Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бромодомен
1e6i bromodomain.png
Ленточная диаграмма бромодомена GCN5 из Saccharomyces cerevisiae , окрашенная от синего ( N-конец ) до красного ( C-конец ). [1]
Идентификаторы
Условное обозначениеБромодомен
PfamPF00439
ИнтерПроIPR001487
УМНЫЙSM00297
PROSITEPDOC00550
SCOP21b91 / SCOPe / SUPFAM
CDDcd04369
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
PDB1e6i , 1eqf , 1f68 , 1jm4 , 1jsp , 1n72 , 1wug , 1wum , 1zs5 , 2d82

Бромодомен представляет собой приблизительно 110 аминокислоту домена белка , который распознает ацетилированные лизина остатков, такие как те , на N - терминальных хвостах гистонов . Бромодомены, как «читатели» ацетилирования лизина, ответственны за преобразование сигнала, переносимого остатками ацетилированного лизина, и за его преобразование в различные нормальные или аномальные фенотипы. [2] Их сродство выше в регионах, где несколько сайтов ацетилирования находятся рядом. Это распознавание часто является предпосылкой для ассоциации белок-гистон и ремоделирования хроматина . Сам домен принимает складку из всех альфа-белков , пучок из четырехальфа-спирали, каждая из которых разделена участками петли переменной длины, которые образуют гидрофобный карман, распознающий ацетиллизин. [1] [3]

Открытие [ править ]

Бромодомен был идентифицирован как новый структурный мотив Джоном В. Тамкуном и его коллегами, изучающими ген дрозофилы Brahma / brm , и показал сходство последовательностей с генами, участвующими в активации транскрипции. [4] Название «бромодомен» происходит от связи этого домена с Брахмой и не имеет отношения к химическому элементу брому .

Бромодомен-содержащие белки [ править ]

Белки, содержащие бромодомены, могут иметь широкий спектр функций, от активности гистонацетилтрансферазы и ремоделирования хроматина до транскрипционного посредничества и совместной активации. Из 43 известных в 2015 году 11 имели два бромодомена, а один белок - 6 бромодоменов. [2] Получение, биохимический анализ и определение структуры белков, содержащих бромодомен, были описаны подробно. [5]

Семейство бромо- и экстратерминальных доменов (BET) [ править ]

Хорошо известным примером семейства бромодоменов является семейство BET (бромодомен и экстратерминальный домен). Члены этого семейства включают BRD2 , BRD3 , BRD4 и BRDT .

Другое [ править ]

Однако белки, такие как ASH1L, также содержат бромодомен. Дисфункция белков BRD была связана с такими заболеваниями, как плоскоклеточный рак человека и другие формы рака. [6] Гистоновые ацетилтрансферазы , включая EP300 и PCAF , помимо ацетилтрансферазных доменов имеют бромодомены. [7] [8] [9]

Не считаются частью семейства BET (но содержащим бромодомен) BRD7 и BRD9 .

Роль в заболевании человека [ править ]

Роль бромодоменов в трансляции дерегулированного клеточного ацетилома в патологические фенотипы была недавно открыта разработкой низкомолекулярных ингибиторов бромодомена. Это революционное открытие выдвинуло на первый план бромодомен-содержащие белки как ключевые игроки в биологии рака, а также воспаление и ремиелинизацию при рассеянном склерозе . [2]

Члены семейства BET являются мишенями как для рака человека [10] [11], так и для рассеянного склероза. [12] Ингибиторы БЭТ продемонстрировали терапевтический эффект на нескольких доклинических моделях рака и в настоящее время проходят клинические испытания в США. [13] Их применение при рассеянном склерозе все еще находится на доклинической стадии.

Также были разработаны низкомолекулярные ингибиторы бромодоменных белков BRD7 и BRD9, не относящихся к BET . [14] [15]

См. Также [ править ]

  • Хромодомен
  • Ингибитор БЭТ
  • BRD2
  • BRD3
  • BRD4
  • BRD7
  • BRD9
  • BRDT

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b PDB : 1e6i ; Оуэн Д. Д., Орнаги П., Ян Дж. К., Лоу Н., Эванс П. Р., Балларио П., Нойхаус Д., Филетичи П., Трэверс А. А. (ноябрь 2000 г.). «Структурная основа распознавания ацетилированного гистона H4 бромодоменом гистонацетилтрансферазы gcn5p» . EMBO J . 19 (22): 6141–9. DOI : 10.1093 / emboj / 19.22.6141 . PMC  305837 . PMID  11080160 .
  2. ^ a b c Нтранос, Ахилл; Касачча, Патриция (2016). «Бромодомены: перевод слов ацетилирования лизина в повреждение и восстановление миелина» . Письма неврологии . 625 : 4–10. DOI : 10.1016 / j.neulet.2015.10.015 . PMC 4841751 . PMID 26472704 .  
  3. ↑ Zeng L, Zhou MM (февраль 2002 г.). «Бромодомен: домен связывания ацетил-лизина» . FEBS Lett . 513 (1): 124–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 03309-9 . PMID 11911891 . S2CID 29706103 .  
  4. ^ Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Киссинджер M, Pattatucci AM, Кауфман TC, Kennison JA (февраль 1992). «brahma: регулятор гомеотических генов дрозофилы, структурно родственный дрожжевому активатору транскрипции SNF2 / SWI2». Cell . 68 (3): 561–72. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90191-E . PMID 1346755 . S2CID 27726226 .  
  5. ^ Рен, C; Цзэн, Л; Чжоу, ММ (2016). «Получение, биохимический анализ и определение структуры бромодомена, домена связывания ацетил-лизина». Методы в энзимологии . 573 : 321–43. DOI : 10.1016 / bs.mie.2016.01.018 . ISBN 9780128053652. PMID  27372760 .
  6. ^ Filippakopoulos, Panagis (2012). «Распознавание гистонов и крупномасштабный структурный анализ семейства бромодоменов человека» . Cell . 149 (1): 214–231. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.02.013 . PMC 3326523 . PMID 22464331 .  
  7. ^ Dhalluin, C; Карлсон, Дж. Э .; Цзэн, Л; Он, С; Аггарвал, AK; Чжоу, ММ; Чжоу, Мин-Мин (1999). «Структура и лиганд бромодомена гистонацетилтрансферазы». Природа . 399 (6735): 491–6. DOI : 10.1038 / 20974 . PMID 10365964 . S2CID 1210925 .  
  8. ^ Сантильян, DA; Тайслер, СМ; Райан, А.С.; Попович, Р; Стюарт, Т; Чжоу, ММ; Алкан, S; Железник-Ле, Нью-Джерси (2006). «Специфичность домена бромодомена и гистонацетилтрансферазы контролирует фенотип лейкемии смешанного происхождения» . Исследования рака . 66 (20): 10032–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2597 . PMID 17047066 . 
  9. ^ Хэй, DA; Федоров, О; Мартин, S; Синглтон, округ Колумбия; Таллант, С; Уэллс, С; Picaud, S; Philpott, M; Монтейро, ОП; Роджерс, КМ; Конвей, SJ; Руни, ТП; Tumber, A; Япп, С; Filippakopoulos, P; Bunnage, ME; Мюллер, С; Кнапп, S; Шофилд, CJ ; Бреннан, ЧП (2014). «Открытие и оптимизация низкомолекулярных лигандов для бромодоменов CBP / p300» . Журнал Американского химического общества . 136 (26): 9308–19. DOI : 10.1021 / ja412434f . PMC 4183655 . PMID 24946055 .  
  10. ^ Юнг, Мари; Джелато, Кэти А; Фернандес-Монтальван, Амори; Сигель, Стефан; Хендлер, Бернард (16.06.2015). «Нацеливание на бромодомены BET для лечения рака». Эпигеномика . 7 (3): 487–501. DOI : 10.2217 / epi.14.91 . PMID 26077433 . 
  11. ^ Да Коста, D .; Agathanggelou, A .; Perry, T .; Weston, V .; Petermann, E .; Златанов, А .; Oldreive, C .; Wei, W .; Стюарт, Г. (19 июля 2013 г.). «Ингибирование BET как единый или комбинированный терапевтический подход при первичном педиатрическом B-предшественнике острого лимфобластного лейкоза» . Журнал рака крови . 3 (7): e126. DOI : 10.1038 / bcj.2013.24 . PMC 3730202 . PMID 23872705 .  
  12. ^ Gacias, март; Жирона-Наварро, Гильермо; Плотников, Александр Н .; Чжан, Гуантао; Цзэн, Лэй; Каур, Джасбир; Мой, Грегори; Русинова, Елена; Родригес, Йоэль (2014). «Селективная химическая модуляция транскрипции генов способствует прогрессированию клонов олигодендроцитов» . Химия и биология . 21 (7): 841–854. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2014.05.009 . ISSN 1074-5521 . PMC 4104156 . PMID 24954007 .   
  13. ^ Ши, Junwei (2014). «Механизмы терапевтического действия ингибирования BET бромодомена» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.05.016 . PMC 4236231 . PMID 24905006 .  
  14. ^ Кларк, PG; Виейра, LC; Таллант, С; Федоров, О; Синглтон, округ Колумбия; Роджерс, КМ; Монтейро, ОП; Беннетт, Дж. М.; Баронио, Р. Мюллер, С; Дэниелс, DL; Méndez, J; Кнапп, S; Бреннан, ЧП; Диксон, диджей (2015). «LP99: открытие и синтез первого селективного ингибитора бромодомена BRD7 / 9» . Angewandte Chemie International Edition . 54 (21): 6217–21. DOI : 10.1002 / anie.201501394 . PMC 4449114 . PMID 25864491 .  
  15. ^ Theodoulou, NH; Bamborough, P; Баннистер, AJ; Бехер, I; Бит, RA; Che, KH; Чанг, CW; Диттманн, А; Drewes, G; Дрюри, DH; Гордон, L; Grandi, P; Леверидж, М; Линдон, М; Мишон, AM; Молнар, Дж; Робсон, Южная Каролина; Томкинсон, Северная Каролина; Кузаридес, Т; Prinjha, РК; Хамфрис, PG (2015). «Открытие I-BRD9, селективного клеточно-активного химического зонда для ингибирования бромодомена, содержащего белок 9» . Журнал медицинской химии . 59 (4): 1425–39. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103 . PMID 25856009 .