Тирозинкиназы Брутона (сокращенно Btk или БКИ ), также известные как Тирозинпротеинкиназная БТК , является тирозин - киназа , который кодируется БКИ гена в организме человека. BTK играет решающую роль в развитии B-клеток .
БТК |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
1AWW , 1AWX , 1B55 , 1BTK , 1BWN , 1K2P , 1QLY , 2GE9 , 2Z0P , 3Gen , 3K54 , 3OCS , 3OCT , 3P08 , 3PIX , 3PIY , 3PIZ , 3PJ1 , 3PJ2 , 3PJ3 , 4NWM , 4OT5 , 4OT6 , 4OTF , 4OTQ , 4OTR , 4RFY, 4RFZ , 4RG0 , 4YHF , 4Z3V , 4ZLY , 4ZLZ , 5BPY , 5BQ0 , 5FBN , 4RX5 , 5FBO |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | BTK , AGMX1, AT, ATK, BPK, IMD1, PSCTK1, XLA, тирозинкиназа Bruton, IGHD3 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 300300 MGI : 88216 HomoloGene : 30953 GeneCards : BTK |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Х-хромосома (человека) [1] |
---|
| Группа | Xq22.1 | Начинать | 101 349 447 п.н. [1] |
---|
Конец | 101 390 796 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Х-хромосома (мышь) [2] |
---|
| Группа | X E3 | X 56,18 см | Начинать | 134 542 336 п.н. [2] |
---|
Конец | 134 583 570 п.н. [2] |
---|
|
Паттерн экспрессии РНК |
---|
| Дополнительные данные эталонного выражения |
|
Генная онтология |
---|
Молекулярная функция | • ион металла связывание • связывание нуклеотида • липида связывания • сигнализации связывания рецептора • идентичное связывание с белками • активность протеинкиназы • трансферазной активности • активности киназы • фосфатидилинозитолы-3,4,5-трифосфат связывания • не-трансмембранные активности протеинкиназы тирозина • АТФ связывание • связывание с белками GO: 0001948 • активность протеинтирозинкиназы
|
---|
Сотовый компонент | • цитоплазма • ядро • мембрана • мембранный плот • внешний компонент цитоплазматической стороны плазматической мембраны • GO: 0016023 цитоплазматический пузырь • цитозоль • плазматическая мембрана • перинуклеарная область цитоплазмы • гранула тучных клеток
|
---|
Биологический процесс | • сигнальный путь трансмембранного рецепторного протеина тирозинкиназы • развитие мезодермы • передача внутриклеточного сигнала GO: 0007243 • аутофосфорилирование пептидил-тирозина • активация B-клеток • позитивная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • транскрипция, ДНК-шаблон • позитивная регуляция дифференцировки B-клеток • Путь передачи сигнала рецептора В-клеток • Путь передачи сигнала рецептора Fc-эпсилон • регулирование пролиферации клеточной популяции • адаптивный иммунный ответ • апоптотический процесс • фосфорилирование пептидил-тирозина • фосфорилирование белка • негативная регуляция продукции цитокинов • MyD88-зависимый путь передачи сигнала толл-подобного рецептора • апоптотический сигнальный путь • кальций-опосредованная передача сигналов • передача сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB • врожденный иммунный ответ • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • созревание клеток • процесс иммунной системы • регуляция продукции цитокинов B-клетками • регуляция B-клеток апоптотический процесс • фосфорилирование • секрет гистамина ции с помощью тучных клеток • реакции органического вещества • положительного регулирования типа III гиперчувствительности • белка автофосфорилированию • клеточного ответа на реактивные формы кислорода • клеточного ответ на молекулу грибного происхождения • положительной регуляции I гиперчувствительности типа • аффинного созревание В - клеток • негативной регуляции Пролиферация В-клеток • Клеточный ответ на интерлейкин-7 • Путь передачи сигналов рецептора Т-клеток • Путь передачи сигнала рецептора, связанного с G-белком
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | |
---|
NM_001287345 NM_000061 NM_001287344 |
| |
---|
RefSeq (белок) | |
---|
NP_000052 NP_001274273 NP_001274274 |
| |
---|
Расположение (UCSC) | Chr X: 101.35 - 101.39 Мб | Chr X: 134,54 - 134,58 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
BTK содержит пять различных доменов взаимодействия с белками. Эти домены включают в себя аминоконцевой домен гомологии плекстрина (PH), богатый пролином домен гомологии TEC (TH), домены SH2 и SH3 гомологии SRC (SH) , а также домен киназы с ферментативной активностью. [5]
BTK играет решающую роль в развитии B-клеток, поскольку он необходим для передачи сигналов от рецептора пре-B-клеток, который формируется после успешной перестройки тяжелой цепи иммуноглобулина . [6] Он также играет роль в активации тучных клеток через высокоаффинный рецептор IgE . [7]
Btk содержит домен PH, который связывает фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфат (PIP3). Связывание PIP3 побуждает Btk фосфорилировать фосфолипазу C , которая, в свою очередь, гидролизует PIP 2 , фосфатидилинозит , до двух вторичных мессенджеров, инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG), которые затем продолжают модулировать активность нижестоящих белков во время B-клеток. сигнализация. [ необходима цитата ]
Мутации в гене BTK вовлечены в первичное иммунодефицитное заболевание, связанное с Х-сцепленной агаммаглобулинемией ( агаммаглобулинемия Брутона); иногда сокращенно XLA и избирательный дефицит IgM. [8] Пациенты с XLA имеют нормальные популяции пре-В-клеток в костном мозге, но эти клетки не могут созреть и попасть в кровоток. Ген Btk расположен на Х-хромосоме (Xq21.3-q22). [9] Идентифицировано не менее 400 мутаций гена BTK.
Ингибиторы БТК
Разрешенные препараты, подавляющие БТК:
- Ибрутиниб (PCI-32765), селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона.
- Акалабрутиниб , одобренный в октябре 2017 г. [10] для лечения рецидива лимфомы из мантийных клеток.
- Занубрутиниб при лимфоме из клеток мантии. [11] Его можно принимать внутрь. [12]
Различные препараты, ингибирующие БТК, проходят клинические испытания: [13]
- Фаза 3:
- Акалабрутиниб при рецидиве хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), общая ремиссия составила 95%.
- Фаза 2:
- Эвобрутиниб при рассеянном склерозе . [14] [15]
- ABBV-105 при системной красной волчанке (СКВ) [16]
- Фенебрутиниб (GDC-0853, RG7845) при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и хронической спонтанной крапивнице. [17]
- Пиртобрутиниб (LOXO-305) при рецидиве B-клеточной лимфомы или B-клеточной лейкемии . [18]
- Фаза 1:
- ONO-4059 для неходжкинской лимфомы и / или ХЛЛ. [19] Переименован в GS-4059 и сейчас проходит испытания в NCT02457598. [20]
- Спебрутиниб (AVL-292, CC-292) [21]
- HM71224 для аутоиммунных заболеваний , разрабатывается Hanmi Pharmaceutical и Lilly с 2015 г. [22]
Тирозинкиназа Брутона была открыта в 1993 году и названа в честь Огдена Брутона , который впервые описал XLA в 1952 году [9].
Было показано, что тирозинкиназа Брутона взаимодействует с:
- ARID3A [23]
- BLNK , [24] [25]
- CAV1 , [26]
- GNAQ , [27]
- GTF2I , [28] [29] [30]
- PLCG2 , [24] [31]
- PRKD1 , [32] и
- SH3BP5 . [33] [34]