Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать с облигациями чистых возобновляемых источников энергии .

CREB (вверху) - это фактор транскрипции, способный связывать ДНК (внизу) и регулировать экспрессию генов .

CREB-TF (CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ ) [1] представляет собой фактор клеточной транскрипции . Он связывается с определенными ДНК последовательностей , называемых элементами ответа цАМФ (КРР), тем самым увеличивая или уменьшая транскрипцию из генов . [2] CREB был впервые описан в 1987 году как цАМФ- чувствительный фактор транскрипции, регулирующий ген соматостатина . [3]

Гены, транскрипция которых регулируется CREB, включают: c-fos , BDNF , тирозингидроксилазу , многочисленные нейропептиды (такие как соматостатин , энкефалин , VGF , кортикотропин-рилизинг-гормон ) [2] и гены, участвующие в циркадных часах млекопитающих ( PER1 , PER2 ). [4]

CREB тесно связан по структуре и функциям с белками CREM ( модулятор элемента ответа цАМФ ) и ATF-1 ( активирующий фактор транскрипции-1 ). Белки CREB экспрессируются у многих животных, включая человека.

CREB играет хорошо задокументированную роль в пластичности нейронов и формировании долговременной памяти в головном мозге и, как было показано, является неотъемлемой частью формирования пространственной памяти . [5] Подавление CREB вовлечено в патологию болезни Альцгеймера, и увеличение экспрессии CREB рассматривается как возможная терапевтическая мишень для болезни Альцгеймера. [6] CREB также играет роль в фотоэнтузиазме у млекопитающих.

Подтипы [ править ]

Следующие гены кодируют CREB или CREB-подобные белки:

  • CREB1 ( CREB1 )
  • CREB2 переименован в ATF4 ( ATF4 )
  • CREB3 ( CREB3 )
  • CREB5 ( CREB5 )
  • CREB3L1 ( CREB3L1 )
  • CREB3L2 ( CREB3L2 )
  • CREB3L3 ( CREB3L3 )
  • CREB3L4 ( CREB3L4 )

Структура [ править ]

Общая структура белка CREB.

Белки CREB активируются фосфорилированием различных киназ, включая PKA и Ca 2+ / кальмодулин-зависимые протеинкиназы по остатку серина 133. [7] При активации белок CREB рекрутирует другие коактиваторы транскрипции для связывания с 5 'расположенной выше области промотора CRE. Гидрофобные аминокислоты лейцина расположены вдоль внутреннего края альфа-спирали. Эти остатки лейцина прочно связываются с остатками лейцина другого белка CREB, образуя димер. Эта цепь остатков лейцина образует мотив лейциновой молнии . Белок также содержит ион магния, который облегчает связывание с ДНК.

Элемент ответа cAMP [ править ]

Элемент ответа цАМФ (CRE) является элементом ответа для CREB, который содержит высококонсервативную нуклеотидную последовательность 5'-TGACGTCA-3 '. Сайты CRE обычно находятся выше генов в промоторных или энхансерных областях. [8] В геноме человека насчитывается около 750 000 палиндромных и полусайтовых CRE. Однако большинство этих сайтов остаются несвязанными из-за метилирования цитозина , которое физически препятствует связыванию белков. [9]

Механизм действия [ править ]

Типичная (хотя и несколько упрощенная) последовательность событий выглядит следующим образом: сигнал поступает на поверхность клетки, активирует соответствующий рецептор, что приводит к выработке второго мессенджера, такого как цАМФ или Ca 2+ , который, в свою очередь, активирует белок. киназа . Эта протеинкиназа перемещается в ядро клетки , где активирует белок CREB. Затем активированный белок CREB связывается с областью CRE, а затем связывается с CBP (CREB-связывающий белок), который коактивирует его, позволяя включать или выключать определенные гены. Связывание CREB с ДНК осуществляется через его основной домен лейциновой молнии ( домен bZIP ), как показано на изображении.

Функция в мозге [ править ]

CREB выполняет множество функций во многих различных органах, и некоторые из его функций были изучены применительно к мозгу. [10] Считается, что белки CREB в нейронах участвуют в формировании долговременной памяти; [11] это было показано у морской улитки Aplysia , плодовой мушки Drosophila melanogaster , у крыс и мышей (см. CREB в Молекулярном и клеточном познании ). [1] CREB необходим на поздней стадии длительной потенциации . CREB также играет важную роль в развитии наркомании и, тем более, психологической зависимости .[12] [13] [14] Существуют активаторные и репрессорные формы CREB. Мухи, генетически модифицированные для сверхэкспрессии неактивной формы CREB, теряют способность сохранять долговременную память. CREB также важен для выживания нейронов, как показано на генно-инженерных мышах, у которых CREB и CREM были удалены в головном мозге. Если CREB теряется во всем развивающемся эмбрионе мыши, мыши умирают сразу после рождения, что еще раз подчеркивает критическую роль CREB в обеспечении выживания нейронов.

Связь с заболеванием [ править ]

Нарушение функции CREB в головном мозге может способствовать развитию и прогрессированию болезни Хантингтона .

Аномалии белка, который взаимодействует с доменом KID CREB, CREB-связывающим белком (CBP), связаны с синдромом Рубинштейна-Тайби .

Есть некоторые свидетельства того, что недостаточное функционирование CREB связано с большим депрессивным расстройством . [15] Крысы с депрессией и избыточной экспрессией CREB в зубчатой ​​извилине вели себя так же, как крысы, получавшие антидепрессанты. [16] Посмертные исследования также показали, что кора пациентов с нелеченым большим депрессивным расстройством содержит пониженные концентрации CREB по сравнению как со здоровыми людьми из контрольной группы, так и с пациентами, получавшими антидепрессанты. [16] Функция CREB может регулироваться сигнальным путем, возникающим в результате связывания серотонина и норадреналина.к постсинаптическим рецепторам, связанным с G-белком. Дисфункция этих нейромедиаторов также связана с большим депрессивным расстройством. [15]

Считается, что CREB участвует в развитии некоторых видов рака.

Участие в циркадных ритмах [ править ]

Удержание циркадных часов млекопитающих устанавливается посредством световой индукции PER . Свет возбуждает меланопсин-содержащие светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки, которые передают сигнал супрахиазматическому ядру (SCN) через ретиногипоталамический тракт (RHT). Возбуждение RHT сигнализирует о высвобождении глутамата, который принимается рецепторами NMDA на SCN, что приводит к притоку кальция в SCN. Кальций индуцирует активность Ca 2+ / кальмодулин-зависимых протеинкиназ , что приводит к активации PKA , PKC и CK2 . [17]Эти киназы затем фосфорилируют CREB циркадным образом, что дополнительно регулирует экспрессию нижележащих генов. [18] Фосфорилированный CREB распознает элемент ответа цАМФ и служит фактором транскрипции для Per1 и Per2 , двух генов, которые регулируют циркадные часы млекопитающих. Эта индукция белка PER может вовлекать циркадные часы в циклы свет / темнота, подавляя его собственную транскрипцию через петлю обратной связи транскрипции-трансляции, которая может опережать или задерживать циркадные часы. Однако реакция индукции белков PER1 и PER2 значима только в течение субъективной ночи. [4]

Открытие участия CREB в циркадных ритмах [ править ]

Майкл Гринберг впервые продемонстрировал роль CREB в циркадных часах млекопитающих в 1993 году с помощью серии экспериментов, в которых коррелировали фазовые световые импульсы с фосфорилированием CREB. In vitro свет в течение субъективной ночи увеличивал фосфорилирование CREB, а не уровни белка CREB. In vivo индуцирующие фазовый сдвиг световые импульсы в течение субъективной ночи коррелируют с фосфорилированием CREB в SCN. [19] Эксперименты Гюнтера Шутца в 2002 году продемонстрировали, что мутантные мыши, лишенные сайта фосфорилирования Ser142, не могут индуцировать регуляторный ген часов mPer1 в ответ на световой импульс. Кроме того, у этих мутантных мышей были трудности с переходом на светлый-темный цикл. [20]

См. Также [ править ]

  • CREB в познании

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Бурчуладзе; и другие. (1994). «Недостаточная долговременная память у мышей с целевой мутацией цАМФ-зависимого белка, связывающего элемент». Cell . 79 (1): 59–68. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90400-6 . PMID  7923378 . S2CID  17250247 .
  2. ^ a b Purves, Дейл; Джордж Дж. Августин; Дэвид Фицпатрик; Уильям С. Холл; Энтони-Самуэль Ламантия; Джеймс О. Макнамара и Леонард Э. Уайт (2008). Неврология (4-е изд.). Sinauer Associates. С. 170–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
  3. ^ Монмини, MR; Билезикджян, LM (1987). «Связывание ядерного белка с элементом ответа на циклический АМФ гена соматостатина». Природа . 328 (6126): 175–178. Bibcode : 1987Natur.328..175M . DOI : 10.1038 / 328175a0 . PMID 2885756 . S2CID 4345292 .  
  4. ^ a b Дибнер, Чарна; Шиблер, Ули; Альбрехт, Урс (2010). «Циркадная система хронометража млекопитающих: организация и координация центральных и периферийных часов» (PDF) . Ежегодный обзор физиологии . 72 (1): 517–549. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-021909-135821 . PMID 20148687 .  
  5. ^ Сильва; и другие. (1998). «CREB и память» (PDF) . Ежегодный обзор нейробиологии . 21 : 127–148. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.21.1.127 . PMID 9530494 . Архивировано из оригинального (PDF) 28 августа 2008 года . Проверено 22 января 2010 года .  
  6. ^ Подавление экспрессии CREB в мозге Альцгеймера и в нейронах гиппокампа крыс, обработанных антителами
  7. ^ Шайвиц, Адам Дж .; Гринберг, Майкл Э. (1999). «CREB: индуцированный стимулом фактор транскрипции, активируемый разнообразным массивом внеклеточных сигналов». Ежегодный обзор биохимии . 68 (1): 821–861. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.821 . PMID 10872467 . 
  8. ^ Карлезон, Вашингтон; Думан, РС; Нестлер, EJ (август 2005 г.). «Многоликая CREB». Тенденции в неврологии . 28 (8): 436–445. DOI : 10.1016 / j.tins.2005.06.005 . PMID 15982754 . S2CID 6480593 .  
  9. ^ Altarejos, Джудит Y .; Монмини, Марк (март 2011). «Коактиваторы CREB и CRTC: датчики гормональных и метаболических сигналов» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 12 (3): 141–151. DOI : 10.1038 / nrm3072 . ISSN 1471-0072 . PMC 4324555 . PMID 21346730 .   
  10. ^ Carlezon WA, Думан RS, Нестлер EJ (август 2005). «Многоликая CREB». Тенденции в неврологии . 28 (8): 436–45. DOI : 10.1016 / j.tins.2005.06.005 . PMID 15982754 . S2CID 6480593 .  
  11. ↑ Кандел, Эрик Р. (14 мая 2012 г.). «Молекулярная биология памяти: цАМФ, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 и CPEB» . Молекулярный мозг . 5 : 14. DOI : 10,1186 / 1756-6606-5-14 . ISSN 1756-6606 . PMC 3514210 . PMID 22583753 .   
  12. ^ Назарян А, ВС WL, Zhou L, Kemen LM, Jenab S, хиноны-Jenab V (апрель 2009). «Половые различия в базальных и кокаин-индуцированных изменениях белков PKA и CREB в прилежащем ядре». Психофармакология . 203 (3): 641–50. DOI : 10.1007 / s00213-008-1411-5 . PMID 19052730 . S2CID 24064950 .  
  13. ^ Ван Y, Ghezzi A, Инь JC, Аткинсон NS (июнь 2009). «CREB-регуляция экспрессии гена BK-канала лежит в основе быстрой устойчивости к лекарствам» . Гены, мозг и поведение . 8 (4): 369–76. DOI : 10.1111 / j.1601-183X.2009.00479.x . PMC 2796570 . PMID 19243452 .  
  14. ^ DiRocco DP, Scheiner ZS, Sindreu CB, Chan GC, Storm DR (февраль 2009). «Роль аденилилциклазы, стимулируемой кальмодулином, в сенсибилизации кокаина» . Журнал неврологии . 29 (8): 2393–403. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4356-08.2009 . PMC 2678191 . PMID 19244515 .  
  15. ^ a b Belmaker, RH; Агам, Галила (2008). "Сильное депрессивное расстройство". Медицинский журнал Новой Англии . 358 (1): 55–68. DOI : 10.1056 / nejmra073096 . PMID 18172175 . 
  16. ^ a b Бленди, JA (2006). «Роль CREB в лечении депрессии и антидепрессантами». Биол Психиатрия . 59 (12): 1144–50. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2005.11.003 . PMID 16457782 . S2CID 20918484 .  
  17. ^ Айер, Раджашекар; Ван, Тунфэй; Жилетт, Марта (19 сентября 2014 г.). «Циркадный стробирование нейрональной функциональности: основа итеративной метапластичности» . Границы системной нейробиологии . 8 : 164. DOI : 10,3389 / fnsys.2014.00164 . PMC 4168688 . PMID 25285070 .  
  18. ^ Обриетан, Карл; Импи, Сорен; Смит, Дэйв; Афон, Хайме; Сторм, Деррик Р. (11 апреля 2002 г.). «Циркадная регуляция экспрессии генов, опосредованной элементом ответа цАМФ в супрахиазматических ядрах» . Нейрон . 274 (25): 17748–17756. DOI : 10.1074 / jbc.274.25.17748 . PMID 10364217 . 
  19. ^ Джинти, DD; Корнхаузер, JM; Томпсон, Массачусетс; Bading, H .; Mayo, KE; Такахаши, JS; Гринберг, Мэн (9 апреля 1993 г.). «Регулирование фосфорилирования CREB в супрахиазматическом ядре с помощью света и циркадных часов». Наука . 260 (5105): 238–241. Bibcode : 1993Sci ... 260..238G . DOI : 10.1126 / science.8097062 . ISSN 0036-8075 . PMID 8097062 .  
  20. ^ Гау, Даниэль; Лембергер, Томас; фон Галл, Шарлотта; Крец, Оливер; Ле Мин, Нгует; Гасс, Питер; Шмид, Вольфганг; Шиблер, Ули; Корф, Хорст В. (11 апреля 2002 г.). «Фосфорилирование CREB Ser142 регулирует индуцированные светом фазовые сдвиги циркадных часов». Нейрон . 34 (2): 245–253. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (02) 00656-6 . PMID 11970866 . S2CID 14507897 .  
Библиография
  1. Лорен Слейтер (2005). Открытие коробки Скиннера: великие психологические эксперименты двадцатого века . Нью-Йорк: WW Norton & Company. ISBN 978-0-393-32655-0.
  2. Барко А., Бейли С., Кандел Е. (2006). «Общие молекулярные механизмы в явной и неявной памяти» . J. Neurochem . 97 (6): 1520–33. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03870.x . PMID  16805766 .
  3. Конкрайт М., Монтмини М. (2005). "CREB: неустановленный сообщник рака". Trends Cell Biol . 15 (9): 457–9. DOI : 10.1016 / j.tcb.2005.07.007 . PMID  16084096 .
  4. Mantamadiotis T, Lemberger T, Bleckmann S, Kern H, Kretz O, Martin Villalba A, Tronche F, Kellendonk C, Gau D, Kapfhammer J, Otto C, Schmid W., Schütz G (2002). «Нарушение функции CREB в головном мозге приводит к нейродегенерации». Nat. Genet . 31 (1): 47–54. DOI : 10.1038 / ng882 . PMID  11967539 . S2CID  22014116 .
  5. Майр Б., Монтмини М. (2001). «Регуляция транскрипции зависимым от фосфорилирования фактором CREB». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (8): 599–609. DOI : 10.1038 / 35085068 . PMID  11483993 . S2CID  1056720 .
  6. Инь Дж, Дель Веккьо М, Чжоу Х, Талли Т. (1995). «CREB как модулятор памяти: индуцированная экспрессия изоформы активатора dCREB2 усиливает долговременную память у дрозофилы». Cell . 81 (1): 107–15. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90375-5 . PMID  7720066 . S2CID  15863948 .
  7. Инь Дж., Уоллах Дж., Дель Веккио М., Уайлдер Э., Чжоу Х., Куинн В., Талли Т. (1994). «Индукция доминантно-отрицательного трансгена CREB специфически блокирует долговременную память у дрозофилы». Cell . 79 (1): 49–58. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 . PMID  7923376 . S2CID  33623585 .

Внешние ссылки [ править ]

  • http://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/IPR001630
  • Йоханнесен, М., Педерсен Делганди, М., Моэнс, У. (2004 г.) - Что включает CREB? - сотовый сигнал .; 10: 1211-1227. https://web.archive.org/web/20070928090058/http://www.sigtrans.org/publications/what-turns-creb-on/
  • https://web.archive.org/web/20060902183214/http://focus.hms.harvard.edu//2001/Oct26_2001/neuroscience.html
  • CREB + Protein в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • Белок А, связывающий элемент ответа Cyclic-AMP дрозофилы - Интерактивная муха
  • Элемент B, связывающий элемент ответа Cyclic-AMP дрозофилы в точке 17A - Интерактивная муха