Хемокин (мотив СС) лиганд 18 (CCL18) представляет собой небольшой цитокин, принадлежащий к семейству хемокинов СС . Функции CCL18 хорошо изучены в лабораторных условиях , однако физиологические эффекты молекулы в живых организмах трудно охарактеризовать, поскольку у грызунов нет подобного белка, который можно было бы изучить. Рецептор CCL18 был идентифицирован у людей только недавно, что поможет ученым понять роль молекулы в организме.
CCL18 продуцируется и секретируется в основном врожденной иммунной системой и оказывает влияние в основном на адаптивную иммунную систему . Ранее он был известен как легочный и регулируемый активацией хемокин (PARC), дендритные клетки (DC) -хемокин 1 (DC-CK1), альтернативный CC-хемокин-1, связанный с активацией макрофагов (AMAC-1), и воспалительный белок макрофагов-4. (МИП-4).
Содержание
1 Структура гена и белка
2 Источники
3 Хемотаксические функции
4 рецептора
5 Эффекторных функций
5.1 Иммунная активация
5.2 Иммуносупрессия
6 Участие в болезни
6.1 Рак груди
6.2 Аутоиммунитет и гиперчувствительность
7 ссылки
8 Внешние ссылки
Структура генов и белков [ править ]
Ген CCL18 наиболее похож на CCL3 . [3] CCL18 расположен на хромосоме 17 вместе со многими другими воспалительными белками макрофагов (MIP). Сам ген имеет 3 экзона и 2 интрона ; но, в отличие от других хемокинов , CCL18 включает 2 псевдоэкзона (экзоны, которые не появляются в конечном пептиде) в первом интроне. [4] Считается, что из-за этих псевдоэкзонов CCL18 возник в результате события слияния генов между генами, кодирующими CCL3-подобный белок, и со временем приобрел другую функцию из-за накопления мутаций . [4] [5]CCL18 представляет собой белок длиной 89 аминокислот с сигнальной последовательностью пептида длиной 20 аминокислот (чтобы сигнализировать о его секреции) на N 'конце, который расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на зрелый белок длиной 69 аминокислот . [3]
Структура гена CCL18 [6]
Источники [ править ]
CCL18 производится в основном с помощью антиген-представляющих клеток в врожденной иммунной системы . Эти клетки включают дендритные клетки , моноциты и макрофаги . [7] [8] [9] Ни Т-клетки, ни В-клетки не продуцируют CCL18. [7] Его продукция регулируется в этих клетках с помощью IL-10 , IL-4 и IL-13 , которые являются цитокинами, которые способствуют ответу типа T-хелперов 2 и обычно участвуют в гуморальном иммунитете или в иммуносупрессии.. Присутствие IFN-гамма , цитокина ответа типа Т-хелперов 1, важного для клеточно-опосредованного иммунитета , подавляет продукцию CCL18. [10] Кроме того, CCL18 индуцируется фибробластами , в частности, путем индукции коллагена, продуцируемого фибробластами, который важен для заживления и восстановления тканей. [9] Наконец, CCL18 постоянно и высоко экспрессируется в легких, что позволяет предположить, что CCL18 играет роль в поддержании гомеостаза.
Хемотаксические функции [ править ]
Хемокины классифицируются как особый тип цитокинов, который участвует в перемещении иммунных клеток. CCL18, в частности, выполняет некоторые хемотаксические функции для врожденной иммунной системы, но его функции в основном связаны с привлечением адаптивной иммунной системы. CCL18 участвует в привлечении наивных Т-клеток, [11] Т-регуляторных клеток , [7] [12] Т-хелперов 2, [13] как иммуносупрессивных, так и незрелых дендритных клеток, [7] [10] базофилов, [13] ] и В-клетки (наивные и эффекторные). [6] Т-регуляторные клетки , что CCL18 привлекает не классические Т-регуляторные клетки; эти клетки не экспрессируютFoxP3 как большинство Т-регуляторные клетки, а вместо этого не- антигена специфически проявляют свои иммуносупрессивные функции, секретирующих IL-10. [9] Считается, что эти задействованные клетки поддерживают гомеостаз в здоровых условиях.
Рецептор [ править ]
Классическими рецепторами хемокинов являются рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые имеют 7 трансмембранных областей. Следуя этой тенденции, считалось, что рецептор CCL18 также, вероятно, является GPCR. Однако в течение долгого времени физиологический рецептор не был обнаружен до недавнего времени. На сегодняшний день для CCL18 предложены три рецептора: PITPNM3 , GPR30 и CCR8 . PITPNM3 является рецептором CCL18, но PITPNM3 экспрессируется только на клетках рака молочной железы, а не на T-клетках или B-клетках, а связывание PITPNM3-CCL8 индуцирует Pyk2 и Src.опосредованная передача сигналов, сигнальный путь, связанный с раком, и последующее метастазирование рака груди. [14] [15] GPR30 также связывается с CCL18, но связывание с CCL18 не вызывает хемотаксиса; вместо этого связывание CCL18 с GPR30 блокирует как активацию GPR30 его естественными лигандами, так и снижает способность CXCL12- зависимой активации В-клеток острого лимфоцитарного лейкоза . [16] CCR8 является самым недавно обнаруженным рецептором для CCL18, и эффекты взаимодействий CCR8-CCL18, по-видимому, являются физиологическими, поскольку связывание CCL18 с CCR8 вызывает хемотаксис клеток Th2. [17] Кроме того, связывание CCL18 является конкурентным с ранее описанным лигандом CCR8, CCL1., что также предполагает, что CCL18 физиологически связывается с CCR8. [17] ). Дальнейшее выяснение роли CCR8 в патологиях, опосредованных CCL18 , позволит лучше понять функцию CCL18 при этих заболеваниях.
Эффекторные функции [ править ]
CCL18 имеет множество функций, которые были охарактеризованы in vitro и in vivo . Как ни странно, CCL18, по-видимому, играет роль как в активации иммунной системы, так и в индукции толерантности и гомеостаза в стационарных условиях.
Иммунная активация [ править ]
Продукция CCL18 индуцируется цитокинами типа Т-хелперов 2, а именно IL-4 и IL-13. В сочетании с тем фактом, что CCL18 высоко экспрессируется у пациентов с аллергической астмой [18] и другими заболеваниями гиперчувствительности [6], CCL18, по-видимому, играет важную роль в создании и поддержании ответа типа T-helper 2 (Th2). Кроме того, добавление CCL18 в качестве адъюванта к вакцине против малярии показало эффективность, возможно, за счет привлечения иммунных клеток к месту вакцинации. [19] Наконец, CCL18 экспрессируется дендритными клетками в зародышевом центре воспаленных лимфатических узлов и привлекает наивные B-клетки для презентации антигена . [20] Возможно, аберрантная экспрессия CCL18 участвует в генерации хронического ответа Th2, приводящего к астме или артриту.
Иммуносупрессия [ править ]
Помимо иммуноактивирующих эффектов CCL18 также оказывает сильное иммуносупрессивное действие. CCL18 побуждает незрелые дендритные клетки дифференцироваться в иммуносупрессивные дендритные клетки, способные продуцировать CCL18, которые привлекают Т-клетки, подавляя функцию эффекторных Т-клеток и генерируя Т-регуляторные клетки путем секреции большого количества IL-10. [10] [21] Кроме того, воздействие CCL18 на макрофаги вызывает их созревание в спектре # M2, что способствует иммуносупрессии и заживлению. [9]
Участие в болезни [ править ]
Аберрантная экспрессия CCL18 наблюдается при многих заболеваниях, и считается, что эти паттерны аномальной экспрессии играют ключевую роль в этих заболеваниях. [6] В этой таблице показан список всех заболеваний, в которые вовлечен CCL18.
Рак груди [ править ]
Наиболее изученным заболеванием, в которое вовлечен CCL18, является рак груди, при котором CCL18 индуцирует метастазирование клеток рака груди путем связывания с PITPNM3. [15] Возможно, CCL18 при раке молочной железы действует как иммуносупрессивный цитокин, генерируя Т-регуляторные клетки, генерируя иммуносупрессивные дендритные клетки и макрофаги и привлекая эффекторные Т-клетки к этим дендритным клеткам и макрофагам, чтобы отменить их противораковые функции и позволяя раку избежать иммунной системы.
Аутоиммунитет и гиперчувствительность [ править ]
CCL18 высоко экспрессируется при гиперчувствительности, опосредованной Т-хелпером 2, и аутоиммунных заболеваниях, таких как астма и артрит . [13] CCL18 экспрессируется на гораздо более высоком уровне у пациентов с аллергией по сравнению со здоровыми пациентами и агрессивно реагирует на безвредные антигены. [13] У пациентов с аллергией также было повышенное количество активированных Т-клеток в легких, что позволяет предположить, что рекрутирование этих клеток CCL18 способствует гиперчувствительности. Помимо гиперчувствительности легких, эти закономерности наблюдались и у пациентов с дерматитом . [6]Более того, аналогичная картина наблюдалась и у пациентов с артритом, где CCL18 экспрессировался дендритными клетками у пораженных пациентов с гораздо большей скоростью. [22] Однако, при артрите, возможно, увеличение CCL18 является попыткой подавить самореактивные эффекторные Т-хелперные клетки 1.
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000278167, ENSG00000278006 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000275385, ENSG00000278167, ENSG00000278006 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Хиэшима К., Имаи Т., Баба М., Сёдай К., Исидзука К., Накагава Т., Цурута Дж., Такея М., Сакаки Ю., Такацуки К., Миура Р., Опденаккер Г., Ван Дамм Дж, Йоши О, Номияма Х (август 1997). «Новый человеческий CC-хемокин PARC, который наиболее гомологичен макрофаговоспалительному белку-1 альфа / LD78 альфа и хемотаксичен для Т-лимфоцитов, но не для моноцитов». J. Immunol . 159 (3): 1140–9. PMID 9233607 .
^ a b Politz O, Kodelja V, Guillot P, Orfanos CE, Goerdt S (февраль 2000 г.). «Псевдоэксоны и регуляторные элементы в геномной последовательности бета-хемокина, альтернативного CC-хемокина (AMAC) -1, связанного с активацией макрофагов». Цитокин . 12 (2): 120–6. DOI : 10,1006 / cyto.1999.0538 . PMID 10671296 .
^ Тасаки Y, Фукуда S, Iio М, Миура Р, Т Имаи, Сугано S, Йоши О, Хьюз А.Л., Nomiyama Н (февраль 1999 г.). «Ген PARC хемокина (SCYA18), полученный слиянием двух генов, подобных MIP-1alpha / LD78alpha». Геномика . 55 (3): 353–7. DOI : 10.1006 / geno.1998.5670 . PMID 10049593 .
^ a b c d e Schutyser E, Richmond A, Van Damme J (июль 2005 г.). «Участие CC-хемокинового лиганда 18 (CCL18) в нормальных и патологических процессах» . J. Leukoc. Биол . 78 (1): 14–26. DOI : 10,1189 / jlb.1204712 . PMC 2665283 . PMID 15784687 .
^ a b c d Bellinghausen I, Reuter S, Martin H, Maxeiner J, L Luxembourgger U, Türeci Ö, Grabbe S, Taube C, Saloga J (декабрь 2012 г.). «Повышенная продукция CCL18 толерогенными дендритными клетками связана с ингибированием аллергической реактивности дыхательных путей». J. Allergy Clin. Иммунол . 130 (6): 1384–93. DOI : 10.1016 / j.jaci.2012.08.039 . PMID 23102918 .
^ Ferrara G, Bleck B, Richeldi L, Reibman J, Fabbri LM, Rom WN, Condos R (декабрь 2008 г.). «Mycobacterium tuberculosis индуцирует экспрессию CCL18 в макрофагах человека» . Сканд. J. Immunol . 68 (6): 668–74. DOI : 10.1111 / j.1365-3083.2008.02182.x . PMID 18959625 .
^ a b c d Schraufstatter IU, Zhao M, Khaldoyanidi SK, Discipio RG (апрель 2012 г.). «Хемокин CCL18 вызывает созревание культивируемых моноцитов до макрофагов в спектре M2» . Иммунология . 135 (4): 287–98. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2011.03541.x . PMC 3372745 . PMID 22117697 .
^ a b c Вулкано М., Струиф С., Скапини П., Кассателла М., Бернаскони С., Бонекки Р., Каллери А., Пенна Г., Адорини Л., Луини В., Мантовани А., Ван Дамм Дж., Соццани С. (апрель 2003 г.). «Уникальное регулирование продукции CCL18 созреванием дендритных клеток» . J. Immunol . 170 (7): 3843–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.170.7.3843 . PMID 12646652 .
^ Adema GJ, Hartgers F, Verstraten R, de Vries E, Marland G, Menon S, Foster J, Xu Y, Nooyen P, McClanahan T, Bacon KB, Figdor CG (июнь 1997 г.). «Хемокин СС, полученный из дендритных клеток, который преимущественно привлекает наивные Т-клетки». Природа . 387 (6634): 713–7. DOI : 10.1038 / 42716 . hdl : 2066/27106 . PMID 9192897 . S2CID 4311897 .
^ a b c d де Надай П., Шарбонье А.С., Шенивесс С., Сенешаль С., Фурнье С., Жиле Дж., Ворнг Х., Чанг И., Госсет П., Валларт Б., Тоннель А.Б., Лассаль П., Цикопулос А. (май 2006 г.). «Участие CCL18 в аллергической астме» . J. Immunol . 176 (10): 6286–93. DOI : 10.4049 / jimmunol.176.10.6286 . PMID 16670340 .
^ Ли Х.Й., Цуй XY, Ву В., Ю Ф.Й., Яо Х.Р., Лю Q, Чен Дж.К. (октябрь 2013 г.) «Pyk2 и Src опосредуют передачу сигналов к CCL18-индуцированному метастазу рака груди». J. Cell. Biochem . 115 (3): 596–603. DOI : 10.1002 / jcb.24697 . PMID 24142406 . S2CID 8411960 .
^ a b Chen J, Yao Y, Gong C, Yu F, Su S, Chen J, Liu B, Deng H, Wang F, Lin L, Yao H, Su F, Anderson KS, Liu Q, Ewen ME, Yao X , Песня E (апрель 2011 г.). «CCL18 из связанных с опухолью макрофагов способствует метастазированию рака груди через PITPNM3» . Раковая клетка . 19 (4): 541–55. DOI : 10.1016 / j.ccr.2011.02.006 . PMC 3107500 . PMID 21481794 .
^ Catusse Дж, Wollner S, Leick М, Schröttner Р, Schraufstätter я, Burger М (ноябрь 2010 г.). «Ослабление ответов CXCR4 с помощью CCL18 в B-клетках острого лимфоцитарного лейкоза». J. Cell. Physiol . 225 (3): 792–800. DOI : 10.1002 / jcp.22284 . PMID 20568229 . S2CID 24889239 .
^ a b Islam SA, Ling MF, Leung J, Shreffler WG, Lustre AD (сентябрь 2013 г.). «Идентификация человеческого CCR8 как рецептора CCL18» (PDF) . J. Exp. Med . 210 (10): 1889–98. DOI : 10,1084 / jem.20130240 . PMC 3782048 . PMID 23999500 .
^ Kodelja В, Мюллер С, Politz О, Hakij N, Орфанос CE, Goerdt S (февраль 1998 г.). «Альтернативный CC-хемокин-1, связанный с активацией макрофагов, новый структурный гомолог макрофагального воспалительного белка-1 альфа с Th2-ассоциированным паттерном экспрессии». J. Immunol . 160 (3): 1411–8. PMID 9570561 .
↑ Bruna-Romero O, Schmieg J, Del Val M, Buschle M, Tsuji M (март 2003 г.). «Специфический для дендритных клеток хемокин, полученный из дендритных клеток CC-хемокин 1, усиливает опосредованный защитными клетками иммунитет против малярии мышей» . J. Immunol . 170 (6): 3195–203. DOI : 10.4049 / jimmunol.170.6.3195 . PMID 12626578 .
^ Lindhout E, Vissers JL, Hartgers FC, Huijbens RJ, Scharenborg NM, Figdor CG, Adema GJ (март 2001 г.). «CC-хемокин DC-CK1, специфичный для дендритных клеток, экспрессируется дендритными клетками зародышевого центра и привлекает CD38-отрицательные лимфоциты B мантийной зоны» . J. Immunol . 166 (5): 3284–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.166.5.3284 . PMID 11207283 .
^ Azzaoui I, Яхья С.А., Чан Y, Vorng Н, Моралес О, Вентилятор Y, Delhem Н, Пле С, Тоннель А.Б., Wallaert В, Tsicopoulos А (сентябрь 2011 г.). «CCL18 дифференцирует дендритные клетки в толерогенные клетки, способные запускать регуляторные Т-клетки у здоровых субъектов» . Кровь . 118 (13): 3549–58. DOI : 10.1182 / кровь-2011-02-338780 . PMID 21803856 .
^ Radstake TR, ван дер Вурт R, десять Brummelhuis М, де Ваал Malefijt М Лумана М, Figdor CG, ван ден Берг ВБ, Баррера P, Adema ГДж (март 2005). «Повышенная экспрессия CCL18, CCL19 и CCL17 дендритными клетками от пациентов с ревматоидным артритом и регулирование рецепторами Fc гамма» . Анна. Реум. Dis . 64 (3): 359–67. DOI : 10.1136 / ard.2003.017566 . PMC 1755402 . PMID 15331393 .
Внешние ссылки [ править ]
Расположение генома человека CCL18 и страница сведений о гене CCL18 в браузере генома UCSC .
Анаболические стероиды (например, тестостерон и сложные эфиры , метилтестостерон , метандиенон (метандростенолон) , нандролон и сложные эфиры , многие другие; через эстрогенные метаболиты)
