Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Белок 1 кальциевого канала, активируемый высвобождением кальция (olf186-F)
Идентификаторы
СимволОрай
PfamPF07856
ИнтерПроIPR012446
TCDB1.A.52
OPM суперсемейство234
Белок OPM4грн.
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Каналы, активируемые высвобождением кальция (CRAC), представляют собой специализированные ионные каналы Ca 2+ плазматической мембраны . Когда ионы кальция (Ca 2+ ) истощаются из эндоплазматического ретикулума (основного хранилища Ca 2+ ) клеток млекопитающих , активируется канал CRAC, чтобы медленно восполнить уровень кальция в эндоплазматическом ретикулуме . Са 2+ Выпуск активированных Са 2+ (КРАУМ) канала (КРАУМ-С) Семейный (ТС # 1.A.52) является членом Катион Диффузия посреднику (CDF) подсемейственный. Эти белки обычно имеют от 4 до 6 трансмембранных α-спиральных гаечных ключей (TMS). 4 канала TMS CRAC возникли в результате потери 2TMS от носителей 6TMS CDF, что является примером « обратной» эволюции . [1]

Гомология [ править ]

Есть несколько белков, которые принадлежат к семейству CRAC-C. Список классифицированных в настоящее время членов семейства CRAC-C можно найти в базе данных классификации транспортеров . Эта классификация основана на сходстве последовательностей, которое также совпадает с функциональным и структурным сходством между гомологами.

Структура [ править ]

Почти все гомологи CRAC имеют длину около 250 остатков, но некоторые из них на 100 остатков длиннее (например, Drosophila melanogaster Olf186-F, TC # 1.A.52.1.5 ).

Белок плазматической мембраны «Orai» ( ORAI1 и ORAI2 у человека) образует поры канала CRAC. Белок ORAI1 является структурным компонентом кальциевого канала CRAC . ORAI1 взаимодействует с белком STIM1 . STIM1 - трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума (ER). STIM1 может определять концентрацию Ca 2+ внутри ER. Когда концентрация Ca 2+ внутри ER становится низкой, белки STIM1 агрегируют и взаимодействуют с ORAI1, расположенным на мембране поверхности клетки. [2] Когда концентрация Ca 2+внутри ER приближается к верхней уставке, другой белок, SARAF ( TMEM66 ) связывается с STIM1, чтобы инактивировать кальциевый канал, управляемый хранилищем (SOCE). [3]

Кристаллическая структура Orai из Drosophila melanogaster была определена с разрешением 3,35 ангстрем ( PDB : 4HKR ). [4] Кальциевый канал состоит из гексамерной сборки субъединиц Орай, расположенных вокруг центральной ионной поры. Пора пересекает мембрану и распространяется в цитозоль. Кольцо остатков глутамата на его внеклеточной стороне образует фильтр селективности. Основная область вблизи внутриклеточной стороны может связывать анионы, которые могут стабилизировать закрытое состояние. Архитектура канала заметно отличается от других ионных каналов и дает представление о принципах избирательного проникновения кальция и стробирования. [4]

Функция [ править ]

В электрически невозбудимых клетках (т. Е. В клетках крови) приток Ca 2+ необходим для регулирования хозяина кинетически различных процессов, включая экзоцитоз, ферментный контроль, регуляцию генов, рост и пролиферацию клеток, а также апоптоз. Емкостное проникновение кальция, по-видимому, также является основным средством передачи сигнала . Основнымы Са 2+ начальный путь в этих клетках в магазине управление одного, в котором опорожнении внутриклеточных Са 2+ магазинов активирует Ca 2+ приток (Ca магазин управления 2+ вход, или емкостный Ca 2+ запись). Это часто называют током, управляемым магазином, или SOC. [5]

Обычный механизм, с помощью которого генерируются такие цитоплазматические кальциевые сигналы, включает рецепторы, которые связаны с активацией фосфолипазы C. Фосфолипаза C генерирует инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3), который, в свою очередь, опосредует выброс Ca 2+ из внутриклеточных запасы (компоненты эндоплазматической сети), позволяющие кальцию высвобождаться в цитозоль. В большинстве клеток падение концентрации Са 2+ в просвете органелл, запасающих Са 2+, впоследствии активирует Са 2+ каналы плазматической мембраны .

СТИМ Комплекс [ править ]

STIM1 - это белок-сенсор Ca 2+, специализирующийся на передаче электрических сигналов в эндоплазматическом ретикулуме (ER). [6] Он взаимодействует и опосредует зависимую от хранилища регуляцию каналов Orai1 и TRPC1. TRPC1 + STIM1-зависимый SOC требует функционального Orai1. [7] STIM1 является механистическим «недостающим звеном» между ER и плазматической мембраной. Белки STIM ощущают истощение просвета Ca 2+ из ER и запускают активацию каналов CRAC в поверхностной мембране после истощения запасов Ca 2+ . Процесс включает олигомеризацию, затем перемещение к соединениям, прилегающим к плазматической мембране, в результате чего каналы CRAC организуются в кластеры, а затем открываются, вызывая вход SOC. [8]

Лимфоциты [ править ]

Первичный механизм проникновения внеклеточного Ca 2+ в лимфоциты включает каналы CRAC. STIM1 является важным компонентом механизма притока CRAC в лимфоциты, действуя как датчик низкой концентрации Ca 2+ в ER и активатор Ca 2+ селективного канала ORAI1 в плазматической мембране. Яркони и Камбье (2011) сообщили, что экспрессия STIM1 отличается в мышиных Т- и В-лимфоцитах; зрелые Т-клетки экспрессируют примерно в 4 раза больше STIM1, чем зрелые В-клетки. Через физиологический диапазон экспрессии уровни STIM1 определяют величину ответов притока Ca 2+, которые следуют за BCR-индуцированным истощением внутриклеточных запасов. [9]

SCID [ править ]

Антигенная стимуляция иммунных клеток запускает проникновение Ca 2+ через тетрамерные каналы Ca 2+, активируемые высвобождением Ca 2+ (CRAC), способствуя иммунному ответу на патогены путем активации фактора транскрипции NFAT. Клетки от пациентов с одной формой наследственного синдрома тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) имеют дефекты в отношении поступления Ca 2+ в хранилище и функции канала CRAC. [10] Генетический дефект у этих пациентов, по-видимому, связан с ORAI1 (TM-белок 142A; TMEM142a), который содержит четыре предполагаемых трансмембранных сегмента. [11] Пациенты с SCID гомозиготны по одной миссенс-мутации в ORAI1, а экспрессия ORAI1 дикого типа в Т-клетках SCID восстанавливает запасы Ca 2+. приток и ток CRAC (ICRAC).

SOCE [ править ]

Поступление кальция, управляемое накоплением (SOCE), используется для регулирования базального кальция, пополнения внутриклеточных запасов Ca 2+ и выполнения широкого спектра специализированных действий. STIM и Orai являются важными компонентами, обеспечивающими восстановление каналов Ca 2+, активируемых высвобождением Ca 2+ (CRAC), которые опосредуют SOCE. Palty et al. (2012) сообщили о молекулярной идентификации SARAF как негативного регулятора SOCE. Это резидентный белок мембраны эндоплазматического ретикулума, который связывается с STIM для облегчения медленной Са 2+ -зависимой инактивации SOCE. SARAF играет ключевую роль в формировании цитозольных сигналов Ca 2+ и определении содержания основного внутриклеточного Ca 2+.магазины, роль, которая, вероятно, будет важна в защите клеток от переполнения Ca 2+ . [3]

См. Также [ править ]

  • Помощник по диффузии катионов
  • ORAI1
  • ORAI2
  • STIM1
  • STIM2
  • TRPC1
  • База данных классификации транспортеров

Ссылки [ править ]

  1. ^ Матиас MG, Gomolplitinant KM, Tamang DG, Saier MH (июнь 2010). «Каналы Ca2 +, активируемые высвобождением Ca2 + животных (CRAC), по-видимому, гомологичны и происходят от повсеместно распространенных посредников диффузии катионов» . BMC Research Notes . 3 : 158. DOI : 10,1186 / 1756-0500-3-158 . PMC  2894845 . PMID  20525303 .
  2. ^ Feske S (июль 2010). "Каннелопатии CRAC" . Pflügers Archiv . 460 (2): 417–35. DOI : 10.1007 / s00424-009-0777-5 . PMC 2885504 . PMID 20111871 .  
  3. ^ a b Palty R, Raveh A, Kaminsky I, Meller R, Reuveny E (апрель 2012 г.). «SARAF инактивирует оборудование для поступления кальция в магазин, чтобы предотвратить избыточное пополнение запасов кальция» . Cell . 149 (2): 425–38. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.01.055 . PMID 22464749 . 
  4. ^ a b Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (декабрь 2012 г.). «Кристаллическая структура активированного высвобождением кальция кальциевого канала Орай» . Наука . 338 (6112): 1308–13. Bibcode : 2012Sci ... 338.1308H . DOI : 10.1126 / science.1228757 . PMC 3695727 . PMID 23180775 .  
  5. ^ Parekh AB , Putney JW (апрель 2005). «Запасные кальциевые каналы». Физиологические обзоры . 85 (2): 757–810. DOI : 10.1152 / Physrev.00057.2003 . PMID 15788710 . 
  6. Перейти ↑ Bird GS, Hwang SY, Smyth JT, Fukushima M, Boyles RR, Putney JW (ноябрь 2009 г.). «STIM1 - кальциевый датчик, специализирующийся на цифровой передаче сигналов» . Текущая биология . 19 (20): 1724–9. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.08.022 . PMC 3552312 . PMID 19765994 .  
  7. ^ Cheng KT, Лю X, Ong HL, Ambudkar IS (май 2008). «Функциональные требования для Orai1 в каналах TRPC1-STIM1, управляемых магазином» . Журнал биологической химии . 283 (19): 12935–40. DOI : 10.1074 / jbc.C800008200 . PMC 2442339 . PMID 18326500 .  
  8. ^ Cahalan MD (июнь 2009). «СТИМУЛИРОВАНИЕ входа Ca (2+) в магазине» . Природа клеточной биологии . 11 (6): 669–77. DOI : 10.1038 / ncb0609-669 . PMC 2721799 . PMID 19488056 .  
  9. ^ Яркони Y, Cambier JC (сентябрь 2011). «Дифференциальная экспрессия STIM1 в субпопуляциях Т- и В-клеток предполагает его роль в определении амплитуды сигнала рецептора антигена» . Молекулярная иммунология . 48 (15–16): 1851–8. DOI : 10.1016 / j.molimm.2011.05.006 . PMC 3163766 . PMID 21663969 .  
  10. Перейти ↑ Zhou Y, Ramachandran S, Oh-Hora M, Rao A, Hogan PG (март 2010 г.). «Поровая архитектура накопительного кальциевого канала ORAI1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4896–901. Bibcode : 2010PNAS..107.4896Z . DOI : 10.1073 / pnas.1001169107 . PMC 2841875 . PMID 20194792 .  
  11. Перейти ↑ Hogan PG, Rao A (май 2007 г.). «Рассекающий ICRAC, накопительный кальциевый ток». Направления биохимических наук . 32 (5): 235–45. DOI : 10.1016 / j.tibs.2007.03.009 . PMID 17434311 .