Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
CTSS
Белок CTSS PDB 1glo.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1GLO , 1MS6 , 1NPZ , 1NQC , 2C0Y , 2F1G , 2FQ9 , 2FRA , 2FRQ , 2FT2 , 2FUD , 2FYE , 2G6D , 2G7Y , 2H7J , 2HH5 , 2HHN , 2HXZ , 2OP3 , 2R9M , 2R9N , 2R9O , 3IEJ , 3KWN , 3MPE , 3МПФ , 3Н3Г, 3N4C , 3OVX , 4P6E , 4P6G

Идентификаторы
ПсевдонимыCTSS , entrez: 1520, катепсин S
Внешние идентификаторыOMIM: 116845 MGI: 107341 HomoloGene: 20867 GeneCards: CTSS
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Группа1q21.3Начинать150 730 188 п.н. [1]
Конец150 765 792 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Chr.Хромосома 3 (мышь) [2]
Группа3 F2.1 | 3 40,74 смНачинать95 526 786 п.н. [2]
Конец95 556 403 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК


Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• фибронектин связывания
• пептидаза активность цистеина типа
• Коллаген связывание
• пептидазы активность
• цистеина типа эндопептидаза активность
• ламинина связывание
• гидролазы активность
• протеогликаны связывание
• эндопептидазная активность серин-типа
Сотовый компонент• внутриклеточная мембранно-ограниченная органелла
• внеклеточная область
• просвет эндолизосом
• просвет лизосомы
• лизосома
• внеклеточный
• просвет третичной гранулы
• просвет гранулы, богатый фиколином-1
• внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
• поздняя эндосома
Биологический процесс• позитивная регуляция активности катионных каналов
• процессинг и презентация антигена
• адаптивный иммунный ответ
• процессинг антигена и презентация экзогенного пептидного антигена через MHC класса II
• процессинг белка
• разборка внеклеточного матрикса
• протеолиз
• сигнальный путь толл-подобных рецепторов
• процессинг и презентация антигена пептидного антигена
• иммунный ответ
• клеточный ответ на стимул тироидного гормона
• катаболический процесс коллагена
• протеолиз, участвующий в катаболическом процессе клеточного белка
• разборка базальной мембраны
• реакция на кислый pH
• дегрануляция нейтрофилов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1520

13040

Ансамбль

ENSG00000163131

ENSMUSG00000038642

UniProt

P25774

O70370

RefSeq (мРНК)

NM_004079
NM_001199739

NM_001267695
NM_021281

RefSeq (белок)

NP_001186668
NP_004070

NP_001254624
NP_067256

Расположение (UCSC)Chr 1: 150.73 - 150.77 МбChr 3: 95,53 - 95,56 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Катепсина S представляет собой белок , который у человека кодируется CTSS гена . [5] Для этого гена существуют варианты транскриптов, использующие альтернативные сигналы полиаденилирования. [5]

Катепсин S является членом семейства пептидаз С1 и представляет собой лизосомальную цистеиновую протеазу, которая может участвовать в расщеплении антигенных белков до пептидов для представления в MHC класса II . Катепсин S может функционировать как эластаза в альвеолярных макрофагах в широком диапазоне pH .

Функция [ править ]

Катепсина S является лизосомальной фермент , который принадлежит к папаиному семейству цистеиновых протеаза . Хотя роль в презентации антигена давно признана, теперь понятно, что катепсин S играет роль в зуде и боли или ноцицепции. Ноцицептивная активность является результатом функционирования катепсина S в качестве сигнальной молекулы через активацию протеазо-активируемых рецепторов 2 и 4 членов семейства рецепторов, связанных с G-белком. [6]

Катепсин S экспрессируется антигенпрезентирующими клетками, включая макрофаги , B-лимфоциты , дендритные клетки и микроглию . Катепсин S экспрессируется некоторыми эпителиальными клетками. Его экспрессия заметно увеличивается в кератиноцитах человека после стимуляции интерфероном-гамма, а его экспрессия повышается в псориатических кератиноцитах из-за стимуляции провоспалительными факторами. Напротив, кортикальные эпителиальные клетки тимуса не экспрессируют катепсин S.

Хотя оптимумы pH многих лизосомальных протеаз являются кислыми, катепсин S является исключением. Этот фермент остается каталитически активным при нейтральном pH и имеет оптимальное значение pH между 6,0 и 7,5. Многие лизосомные протеазы задерживаются внутри лизосом из-за проблемы с их стабильностью. Напротив, катепсин S остается стабильным и играет физиологическую роль вне лизосомы. Иммунные клетки, включая макрофаги и микроглию, секретируют катепсин S в ответ на воспалительные медиаторы, включая липополисахариды, провоспалительные цитокины и нейтрофилы. In vitro катепсин S сохраняет некоторую ферментативную активность в присутствии 3M мочевины. Катепсин S продуцируется как зимоген и активируется при обработке.

Активность катепсина S жестко регулируется его эндогенным ингибитором, цистатином С, который также играет роль в презентации антигена. Цистатин А и В обладают меньшей активностью по сравнению с цистатином С.

Предполагается, что активные сайты расщепления - (- Val-Val-Arg -) - катепсина S имеют, по крайней мере, две аминокислоты, окружающие его с каждой стороны.

В то время как лизосомные протеазы окончательно разрушают белки в лизосомах, катепсин S играет особую физиологическую роль.

Роль в презентации антигена [ править ]

Этот фермент играет решающую роль в презентации антигена . Молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости взаимодействуют с небольшими пептидными фрагментами для презентации на поверхности антигенпрезентирующих иммунных клеток. Катепсин S участвует в деградации инварианта или цепи Ii, что предотвращает загрузку антигена в комплекс. Это разложение происходит в лизосомах. Хронологически действие катепсина S следует за двумя расщеплениями, выполняемыми аспартилпротеазами . Катепсин S расщепляет оставшийся фрагмент Ii (IiP1) и оставляет небольшую часть Ii, известную как CLIP, которая остается непосредственно связанной с комплексом.

Протеолитическая деградация Ii важна, поскольку она облегчает диссоциацию CLIP от MHC II, и затем комплекс может загружать выбранный антиген. После загрузки антигена молекула MHC II перемещается на поверхность клетки. Таким образом, мы можем предположить, что избыточная экспрессия катепсина S может приводить к преждевременной деградации Ii, случайной загрузке MHC II и аутоиммунной атаке. Напротив, ингибирование катепсина S приведет к задержке деградации Ii и загрузки антигена в MHC II, а также к неадекватному присутствию нерасщепленных Li-фрагментов в MHC II на поверхности клетки. Это ухудшит и ослабит иммунный ответ. Например, этот вид MHC II не будет очень эффективным для индукции пролиферации Т-клеток.

В макрофагах, катепсин S может быть заменен на катепсине F .

Роль в деградации ECM [ править ]

Секретируемый катепсин S расщепляет некоторые белки внеклеточного матрикса (ЕСМ). Катепсин S можно считать наиболее сильнодействующей из известных эластаз. Список предлагаемых субстратов катепсина S включает ламинин , фибронектин, эластин, остеокальцин и некоторые коллагены . Он также расщепляет хондроитинсульфат , гепарансульфат и протеогликаны по базальной мембране . Катепсин S играет активную роль в проницаемости кровеносных сосудов и ангиогенезе.из-за его эластолитической и коллагенолитической активности. Например, расщепление ламинина-5 катепсином S приводит к образованию проангиогенных пептидов. Экспрессия катепсина S может быть вызвана провоспалительными факторами, секретируемыми опухолевыми клетками.

При онкогенезе катепсин S способствует росту опухоли.

Роль в регуляции цитокинов [ править ]

Также было показано, что экспрессия и активность катепсина S повышается в коже пациентов с псориазом . Имеет ли он определяющую роль в возникновении патологии псориаза, пока неизвестно, однако в том же исследовании было показано, что он специально расщепляет и активирует связанный с псориазом провоспалительный цитокин IL-36γ [7].

Nociception [ править ]

Катепсин S играет роль в ноцицепции , включая зуд и желудочно-кишечную боль. Механизм, с помощью которого катепсин S вызывает зуд и боль, согласуется со способностью этой цистеиновой протеазы активировать рецепторы 2 и 4, активируемые протеазой [8] [6].

Ингибиторы катепсина S [ править ]

Синтетические ингибиторы катепсина S участвовали в многочисленных доклинических исследованиях иммунных расстройств, включая ревматоидный артрит. В настоящее время по крайней мере один из них участвует в клинических испытаниях на псориаз. LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфон-фенил) является наиболее изученным синтетическим ингибитором катепсина S. IC50 LHVS составляет около 5 нМ. Было показано, что ингибирование катепсина S с помощью LHVS оказывает нейрозащитное действие после черепно-мозговой травмы. [9] Список коммерческих ингибиторов также включает пэцилопептин (ацетил-Leu-Val-CHO) и некоторые другие.

Клиническое значение [ править ]

Было показано, что катепсин S является значительным прогностическим фактором для пациентов с астроцитомами типа IV (мультиформная глиобластома), и его ингибирование показало улучшение времени выживания в среднем в среднем на 5 месяцев. Это связано с тем, что фермент цистеин больше не может действовать вместе с другими протеазами, разрушая внеклеточный матрикс мозга. Таким образом, распространение опухоли остановлено. Ученые только что объявили, что этот фермент предсказывает смерть, поскольку было показано, что он связан как с сердечными заболеваниями, так и с раком. (цитата?)

См. Также [ править ]

  • Катепсин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000163131 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: Версия Ensembl 89: ENSMUSG00000038642 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ а б «Энтрез Ген: CTSS катепсин S» .
  6. ^ a b Редди В.Б., Сан S, Азими Э., Эльмария С.Б., Донг X, Лернер Е.А. (июль 2015 г.). «Новое определение рецепторов, активируемых протеазой: катепсин S вызывает зуд через активацию Mrgprs» . Nature Communications . 6 : 7864. DOI : 10.1038 / ncomms8864 . PMC 4520244 . PMID 26216096 .  
  7. ^ Ainscough JS, Маклауд Т, МакГонагл D, Brakefield R, Барон Ю.М., Alase А, Уиттманн М, М Стейси (март 2017 г.). «Катепсин S является основным активатором связанного с псориазом провоспалительного цитокина IL-36γ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (13): E2748 – E2757. DOI : 10.1073 / pnas.1620954114 . PMC 5380102 . PMID 28289191 .  
  8. ^ Elmariah С.Б., Reddy В.Б., Лернер Е.А. (25 июня 2014). «Катепсин S передает сигналы через PAR2 и генерирует новый агонист рецептора привязанного лиганда» . PLOS ONE . 9 (6): e99702. DOI : 10.1371 / journal.pone.0099702 . PMC 4070910 . PMID 24964046 .  
  9. ↑ Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24 октября 2013 г.). «Ингибирование катепсина S вызывает нейрозащитные эффекты после черепно-мозговой травмы у мышей» . Медиаторы воспаления . 2013 (2013): 187873. дои : 10,1155 / 2013/187873 . PMC 3824312 . PMID 24282339 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ши Г. П., Мангер Дж. С., Меара Дж. П., Рич Д.Х., Чепмен Х.А. (апрель 1992 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия катепсина S альвеолярных макрофагов человека, эластинолитической цистеиновой протеазы». Журнал биологической химии . 267 (11): 7258–62. PMID  1373132 .
  • Ван Дж, Цирка С.Е. (2005). «Вклад внеклеточного протеолиза и микроглии во внутримозговое кровоизлияние». Neurocrit Care . 3 (1): 77–85. DOI : 10.1385 / NCC: 3: 1: 077 . PMID  16159103 .
  • Видерандерс Б., Бремме Д., Киршке Х., фон Фигура К., Шмидт Б., Петерс С. (июль 1992 г.). «Филогенетическая консервация цистеиновых протеиназ. Клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей катепсин S человека». Журнал биологической химии . 267 (19): 13708–13. PMID  1377692 .
  • Ритонья А., Колич А., Доленц И., Огринц Т., Подобник М., Тюрк V (июнь 1991 г.). «Полная аминокислотная последовательность бычьего катепсина S и частичная последовательность бычьего катепсина L» . Письма FEBS . 283 (2): 329–31. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (91) 80620-I . PMID  2044774 .
  • Munger JS, Haass C, Lemere CA, Shi GP, Wong WS, Teplow DB, Selkoe DJ, Chapman HA (октябрь 1995 г.). «Лизосомный процессинг белка-предшественника амилоида в пептиды А бета: особая роль катепсина S» . Биохимический журнал . 311 (1): 299–305. DOI : 10.1042 / bj3110299 . PMC  1136152 . PMID  7575468 .
  • Lemere CA, Munger JS, Shi GP, Natkin L, Haass C, Chapman HA, Selkoe DJ (апрель 1995 г.). «Лизосомальная цистеиновая протеаза, катепсин S, увеличивается в мозге при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна. Иммуноцитохимическое исследование» . Американский журнал патологии . 146 (4): 848–60. PMC  1869262 . PMID  7717452 .
  • Холл A, Хоканссон К., Мейсон Р.В., Грабб А., Абрахамсон М. (март 1995 г.). «Структурная основа для биологической специфичности цистатина С. Идентификация лейцина 9 в N-концевой области связывания как придающего селективность остатка при ингибировании цистеиновых пептидаз млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (10): 5115–21. DOI : 10.1074 / jbc.270.10.5115 . PMID  7890620 .
  • Бальбин М., Холл А, Грабб А., Мейсон Р. В., Лопес-Отин С., Абрахамсон М. (сентябрь 1994 г.). «Структурная и функциональная характеристика двух аллельных вариантов человеческого цистатина D, разделяющих характерный спектр ингибирования против цистеиновых протеиназ млекопитающих». Журнал биологической химии . 269 (37): 23156–62. PMID  8083219 .
  • Ши Г.П., Уэбб А.С., Фостер К.Э., Нолл Дж. Х., Лемер, Калифорния, Мангер Дж. С., Чапман Н. «Катепсин S человека: хромосомная локализация, структура гена и распределение в тканях». Журнал биологической химии . 269 (15): 11530–6. PMID  8157683 .
  • Турок Б., Сток В., Турок В., Йоханссон Г., Каццуло Дж. Дж., Бьорк И. (август 1996 г.). «Высокомолекулярный кининоген связывает две молекулы цистеиновых протеиназ с разными константами скорости». Письма FEBS . 391 (1–2): 109–12. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00611-4 . PMID  8706894 .
  • Баумграсс Р., Уильямсон М.К., Прайс ПА (март 1997 г.). «Идентификация пептидных фрагментов, образованных при переваривании остеокальцина крупного рогатого скота и человека лизосомными протеиназами катепсина B, D, L, H и S» . Журнал исследований костей и минералов . 12 (3): 447–55. DOI : 10,1359 / jbmr.1997.12.3.447 . PMID  9076588 .
  • Вюрл П., Тауберт Х., Мей А., Дансранджавин Т., Вебер Э., Гюнтер Д., Бергер Д., Шмидт Х., Дралле Х., Рат Ф. В. (март 1997 г.). «Иммуногистохимическая и клиническая оценка экспрессии катепсина в саркомах мягких тканей». Virchows Archiv . 430 (3): 221–5. DOI : 10.1007 / BF01324805 . PMID  9099979 .
  • Гелб Б.Д., Ши Г.П., Хеллер М., Веремович С., Мортон С., Десник Р.Дж., Чепмен Х.А. (апрель 1997 г.). «Структура и хромосомная принадлежность гена катепсина К человека». Геномика . 41 (2): 258–62. DOI : 10.1006 / geno.1997.4631 . PMID  9143502 .
  • Бальдассаре Дж. Дж., Хендерсон П. А., Тарвер А., Фишер Дж. Дж. (Май 1997 г.). «Активация тромбина тромбоцитов человека диссоциирует комплекс, содержащий гельсолин и актин, от фосфатидилинозитид-специфической фосфолипазы Cgamma1» . Биохимический журнал . 324 (1): 283–7. DOI : 10.1042 / bj3240283 . PMC  1218428 . PMID  9164868 .
  • Нисслер К., Креуш С., Роммерскирх В., Штрубель В., Вебер Е., Видерандерс Б. (февраль 1998 г.). «Сортировка негликозилированного человеческого прокатепсина S в клетках млекопитающих». Биологическая химия . 379 (2): 219–24. DOI : 10.1515 / bchm.1998.379.2.219 . PMID  9524075 .
  • Клаус В., Яраус А., Тьелле Т., Берг Т., Киршке Х., Фолстих Х., Гриффитс Г. (апрель 1998 г.). «Лизосомный обмен фермента между фагосомами, эндосомами и лизосомами в макрофагах J774. Обогащение катепсина H в ранних эндосомах» . Журнал биологической химии . 273 (16): 9842–51. DOI : 10.1074 / jbc.273.16.9842 . PMID  9545324 .
  • Шик С., Пембертон П.А., Ши Г.П., Камачи Ю., Каталтепе С., Бартуски А.Дж., Горнштейн Е.Р., Бремме Д., Чапман Н.А., Сильверман Г.А. (апрель 1998 г.). "Межклассовое ингибирование катепсинов K, L и S цистеиновых протеиназ антигеном 1 серпиновой плоскоклеточной карциномы: кинетический анализ". Биохимия . 37 (15): 5258–66. DOI : 10.1021 / bi972521d . PMID  9548757 .
  • Фенглер А., Брандт В. (ноябрь 1998 г.). «Трехмерные структуры цистеиновых протеаз катепсинов K и S, полученные с помощью моделирования на основе знаний и характеристик активных центров» . Белковая инженерия . 11 (11): 1007–13. DOI : 10.1093 / белок / 11.11.1007 . PMID  9876921 .
  • Седерстрём М., Салминен Х., Глумофф В., Киршке Х., Аро Х., Вуорио Э. (июль 1999 г.). «Экспрессия катепсина во время развития скелета». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия генов . 1446 (1–2): 35–46. DOI : 10.1016 / S0167-4781 (99) 00068-8 . PMID  10395917 .
  • Цао Х., Хегеле РА (2000). "Полиморфизм -25G / A промотора гена катепсина S человека (CTSS)" . Журнал генетики человека . 45 (2): 94–5. DOI : 10.1007 / s100380050019 . PMID  10721671 .
  • Люк С., Шик С., Цу С., Виссток Дж. К., Ирвинг Дж. А., Бремме Д., Джулиано Л., Ши Г. П., Чапман Н. А., Сильверман Г. А. (июнь 2000 г.). «Простые модификации петли реактивного сайта серпина превращают SCCA2 в ингибитор цистеиновой протеиназы: критическая роль пролина P3 'в облегчении расщепления RSL». Биохимия . 39 (24): 7081–91. DOI : 10.1021 / bi000050g . PMID  10852705 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: C01.034
  • Онлайн-база данных BRENDA для ферментов: 3.4.22.27
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25774 (Катепсин S) в PDBe-KB .