Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Cdk4 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Циклин-зависимой киназы 4 , также известный как белок деления клеток киназы 4 представляет собой фермент , который у человека кодируется CDK4 ген . CDK4 является членом семейства циклин-зависимых киназ .

Функция [ править ]

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства протеинкиназ Ser / Thr . Этот белок очень похож на генные продукты cdc28 S. cerevisiae и cdc2 S. pombe . Это каталитическая субъединица комплекса протеинкиназ, которая важна для прогрессирования фазы G1 клеточного цикла . Активность этой киназы ограничена фазой G1-S, которая контролируется регуляторными субъединицами циклинов D-типа и ингибитором CDK p16 INK4a . Было показано, что эта киназа ответственна за фосфорилирование продукта гена ретинобластомы ( Rb ). [5]Ser / Thr-киназный компонент комплексов циклин D-CDK4 (DC), который фосфорилирует и ингибирует членов семейства белков ретинобластомы (RB), включая RB1, и регулирует клеточный цикл во время перехода G1 / S. Фосфорилирование RB1 позволяет диссоциации фактора транскрипции E2F от комплексов RB / E2F и последующей транскрипции генов-мишеней E2F, которые ответственны за прохождение фазы G1. Гипофосфорилирует RB1 в ранней фазе G1. Комплексы циклин D-CDK4 являются основными интеграторами различных митогенных и антимитогенных сигналов. Также фосфорилирует SMAD3зависимым от клеточного цикла образом и подавляет его транскрипционную активность. Компонент тройного комплекса циклин D / CDK4 / CDKN1B, необходимый для ядерной транслокации и активности комплекса циклин D-CDK4. [6]

Клиническое значение [ править ]

Было обнаружено, что мутации в этом гене, а также в связанных с ним белках, включая циклины D-типа, p16 (INK4a), CDKN2A и Rb, связаны с онкогенезом различных видов рака. Одна специфическая точечная мутация CDK4 (R24C) была впервые идентифицирована у пациентов с меланомой. Эта мутация была также представлена ​​на животных моделях, и ее роль как онкогена, вызывающего рак, была тщательно изучена. В настоящее время дерегулированный CDK4 считается потенциальной терапевтической мишенью при некоторых типах рака, и различные ингибиторы CDK4 проходят клинические испытания для лечения рака. [7] [8]

Сообщалось о множественных сайтах полиаденилирования этого гена. [5]

Он регулируется циклин D .

Ингибиторы [ править ]

Рибоциклиб - это одобренные FDA США ингибиторы CDK4 и CDK6 для лечения распространенного рака молочной железы с положительным / отрицательным HER2- рецептором эстрогена . [9]

См. Также ингибитор CDK для получения информации об ингибиторах различных CDK.

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что циклин-зависимая киназа 4 взаимодействует с:

  • CDC37 , [10] [11] [12] [13]
  • CDKN1B , [14] [15]
  • CDKN2B , [16] [17]
  • CDKN2C , [10] [18]
  • CEBPA , [19]
  • CCND1 , [14] [15] [20] [21] [22] [23]
  • CCND3 , [14] [16] [24] [25]
  • ДБНЛ , [10]
  • MyoD , [26] [27]
  • P16 , [10] [20] [21] [23] [28] [29]
  • PCNA , [21] [30] и
  • СЕРТАД1 . [20] [29]
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе . (CDK4 в (розовом) ядре)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000135446 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006728 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Entrez: циклин-зависимая киназа 4 CDK4» .
  6. ^ «CDK4 - циклин-зависимая киназа 4 - Homo sapiens (человек) - ген и белок CDK4» .
  7. ^ Шеппард, KE; МакАртур, Джорджия (01.10.2013). «Регулятор клеточного цикла CDK4: новая терапевтическая цель при меланоме» . Клинические исследования рака . 19 (19): 5320–5328. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0259 . ISSN 1078-0432 . PMID 24089445 .  
  8. ^ Собхани; Д'Анджело; Питтаколо; Ровьелло; Микколи; Корона; Бернокки; Generali; Отто (2019-04-06). «Обновления о стратегии ингибирования CDK4 / 6 и комбинациях при раке молочной железы» . Ячейки . 8 (4): 321. DOI : 10,3390 / cells8040321 . ISSN 2073-4409 . PMC 6523967 . PMID 30959874 .   
  9. ^ «Одобренные препараты> Рибоциклиб (Кискали)» . Проверено 12 сентября 2017 года .
  10. ^ Б с г Юинга RM, Чу P, Elisma F, H, Li Тейлора P, S, Climie McBroom-Cerajewski L, Robinson, MD O'Connor L, M, Li Taylor R, Dharsee M, Y, Ho A Heilbut , Мур Л., Чжан С., Орнатски О., Бухман Ю. В., Этье М., Шенг И., Василеску Дж., Абу-Фарха М., Ламберт Дж. П., Дьювель Х. С., Стюарт II, Кюль Б., Хог К, Колвилл К., Гладвиш К., Маскат Б. , Кинах Р., Адамс С.Л., Моран М.Ф., Морин Г.Б., Топалоглоу Т., Фигейз Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Мол. Syst. Биол . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .  
  11. Перейти ↑ Dai K, Kobayashi R, Beach D (1996). «Физическое взаимодействие CDC37 млекопитающих с CDK4» . J. Biol. Chem . 271 (36): 22030–4. DOI : 10.1074 / jbc.271.36.22030 . PMID 8703009 . 
  12. ^ Lamphere л, Fiore Р, Х Сю, Бризуела л, Keezer S, Sardet С, Draetta Г.Ф., Gyuris J (1997). «Взаимодействие между Cdc37 и Cdk4 в клетках человека» . Онкоген . 14 (16): 1999–2004. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201036 . PMID 9150368 . 
  13. ^ Степанова L, Ленг X, Паркер SB, Харпер JW (1996). «P50Cdc37 млекопитающих представляет собой нацеленную на протеинкиназу субъединицу Hsp90, которая связывает и стабилизирует Cdk4» . Genes Dev . 10 (12): 1491–502. DOI : 10,1101 / gad.10.12.1491 . PMID 8666233 . 
  14. ^ a b c Лин Дж, Джинно С, Окаяма Х (2001). «Комплекс Cdk6-циклин D3 ускользает от ингибирования белками-ингибиторами и однозначно контролирует способность клетки к пролиферации» . Онкоген . 20 (16): 2000–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204375 . PMID 11360184 . 
  15. ^ a b Кариу С., Донован Дж. К., Фланаган В. М., Милич А., Бхаттачарья Н., Слингерленд Дж. М. (2000). «Подавление p21WAF1 / CIP1 или p27Kip1 отменяет опосредованную антиэстрогенами остановку клеточного цикла в клетках рака груди человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 97 (16): 9042–6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.9042C . DOI : 10.1073 / pnas.160016897 . PMC 16818 . PMID 10908655 .  
  16. ^ а б Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А, Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссоу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Дж., Ли С., Альбала Дж. С., Лим Дж., Фраугтон С., Лламозас Э, Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж., Зогби Х.Й., Смоляр А., Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). «К карте протеомного масштаба сети белок-белкового взаимодействия человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10,1038 / природа04209 . PMID 16189514 . S2CID  4427026 .
  17. ^ Ghavidel A, G Кэгни, Emili A (2005). «Скелет белкового интерактома человека». Cell . 122 (6): 830–2. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.09.006 . PMID 16179252 . S2CID 7410135 .  
  18. ^ Гуань KL Дженкинс CW, Li Y, Nichols MA, Wu X, О'Киф CL, Матера AG, Сюн Y (1994). «Подавление роста с помощью p18, ингибитора CDK6, связанного с p16INK4 / MTS1 и p14INK4B / MTS2, коррелирует с функцией pRb дикого типа» . Genes Dev . 8 (24): 2939–52. DOI : 10,1101 / gad.8.24.2939 . PMID 8001816 . 
  19. ^ Ван Н, Р Иакова, Уайльд М, Welm А, Т Гуд, Роеслер WJ, Тимченко Н.А. (2001). «C / EBPalpha останавливает пролиферацию клеток за счет прямого ингибирования Cdk2 и Cdk4». Мол. Cell . 8 (4): 817–28. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00366-5 . PMID 11684017 . 
  20. ^ a b c Сугимото М., Накамура Т., Отани Н., Хэмпсон Л., Хэмпсон И. Н., Симамото А., Фуруичи Ю., Окумура К., Нива С., Тая Ю., Хара Е. (1999). «Регулирование активности CDK4 с помощью нового CDK4-связывающего белка, p34 (SEI-1)» . Genes Dev . 13 (22): 3027–33. DOI : 10,1101 / gad.13.22.3027 . PMC 317153 . PMID 10580009 .  
  21. ^ a b c Нэсмит К., Хант Т. (1993). «Клеточный цикл. Плотины и шлюзы» . Природа . 366 (6456): 634–5. DOI : 10.1038 / 366634a0 . PMID 8259207 . S2CID 4270052 .  
  22. ^ Taules М, Риус Е, D Талая, Лопес-Херона А, Bachs О, Agell N (1998). «Кальмодулин необходим для активности циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4) и накопления в ядре циклина D1-Cdk4 во время G1» . J. Biol. Chem . 273 (50): 33279–86. DOI : 10.1074 / jbc.273.50.33279 . PMID 9837900 . 
  23. ^ a b Коулман К.Г., Уотлет Б.С., Моррисси Д., Малхерон Дж., Седман С.А., Бринкли П., Прайс С., Вебстер К.Р. (1997). «Идентификация последовательностей CDK4, участвующих в связывании циклина D1 и p16» . J. Biol. Chem . 272 (30): 18869–74. DOI : 10.1074 / jbc.272.30.18869 . PMID 9228064 . 
  24. ^ Арсеньевич Т, Дегреф C, Дюмон Дж. Э., Роджер П. П., Пирсон I (2004). «Новый партнер циклинов D-типа: протеин-киназа A-якорный белок AKAP95» . Биохим. Дж . 378 (Pt 2): 673–9. DOI : 10.1042 / BJ20031765 . PMC 1223988 . PMID 14641107 .  
  25. Перейти ↑ Zhang Q, Wang X, Wolgemuth DJ (1999). «Регулируемая в процессе развития экспрессия циклина D3 и его потенциальных in vivo взаимодействующих белков во время гаметогенеза у мышей» . Эндокринология . 140 (6): 2790–800. DOI : 10.1210 / endo.140.6.6756 . PMID 10342870 . 
  26. ^ Чжан JM, Чжао Х, Вэй Q, Патерсон Б. М. (1999). «Прямое ингибирование активности киназы G (1) cdk с помощью MyoD способствует прерыванию клеточного цикла миобластов и терминальной дифференцировке» . EMBO J . 18 (24): 6983–93. DOI : 10.1093 / emboj / 18.24.6983 . PMC 1171761 . PMID 10601020 .  
  27. ^ Чжан JM, Вэй Q, Чжао Х, Патерсон Б. М. (1999). «Сцепление клеточного цикла и миогенеза через циклин D1-зависимое взаимодействие MyoD с cdk4» . EMBO J . 18 (4): 926–33. DOI : 10.1093 / emboj / 18.4.926 . PMC 1171185 . PMID 10022835 .  
  28. ^ Fåhraeus R, Paramio JM, Мяч KL, пролежавшие S, Lane DP (1996). «Ингибирование фосфорилирования pRb и прогрессирования клеточного цикла пептидом из 20 остатков, полученным из p16CDKN2 / INK4A» (PDF) . Curr. Биол . 6 (1): 84–91. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00425-6 . PMID 8805225 . S2CID 23024663 .   
  29. ^ а б Ли Дж, Мелвин WS, Цай MD, Muscarella P (2004). «Ядерный белок p34SEI-1 регулирует киназную активность циклин-зависимой киназы 4 в зависимости от концентрации». Биохимия . 43 (14): 4394–9. CiteSeerX 10.1.1.386.140 . DOI : 10.1021 / bi035601s . PMID 15065884 .  
  30. Xiong Y, Zhang H, Beach D (1993). «Субъединичная перестройка циклин-зависимых киназ связана с клеточной трансформацией» . Genes Dev . 7 (8): 1572–83. DOI : 10,1101 / gad.7.8.1572 . PMID 8101826 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хэнкс СК (1987). «Исследование гомологии: идентификация клонов кДНК, кодирующих членов семейства протеин-серинкиназ» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 84 (2): 388–92. Bibcode : 1987PNAS ... 84..388H . DOI : 10.1073 / pnas.84.2.388 . PMC  304212 . PMID  2948189 .
  • Зал М; Бейтс С; Петерс Г (1995). «Доказательства различных способов действия ингибиторов циклин-зависимых киназ: p15 и p16 связываются с киназами, p21 и p27 связываются с циклинами». Онкоген . 11 (8): 1581–8. PMID  7478582 .
  • Тассан Дж. П., Жакен М., Леопольд П. и др. (1995). «Идентификация человеческой циклин-зависимой киназы 8, предполагаемого партнера протеинкиназы для циклина C» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (19): 8871–5. Bibcode : 1995PNAS ... 92.8871T . DOI : 10.1073 / pnas.92.19.8871 . PMC  41069 . PMID  7568034 .
  • Митчелл Э.Л., Уайт Г.Р., Сантибанез-Кореф М.Ф. и др. (1995). «Картирование локусов генов в области Q13-Q15 хромосомы 12». Chromosome Res . 3 (4): 261–2. DOI : 10.1007 / BF00713052 . PMID  7606365 . S2CID  6029915 .
  • Вельфель Т., Хауэр М., Шнайдер Дж. И др. (1995). «Нечувствительный к p16INK4a мутант CDK4, нацеленный на цитолитические Т-лимфоциты в меланоме человека». Наука . 269 (5228): 1281–4. Bibcode : 1995Sci ... 269.1281W . DOI : 10.1126 / science.7652577 . PMID  7652577 . S2CID  37848897 .
  • Хираи Х., Руссель М.Ф., Като Дж.Й. и др. (1995). «Новые белки INK4, p19 и p18, являются специфическими ингибиторами циклин D-зависимых киназ CDK4 и CDK6» . Мол. Клетка. Биол . 15 (5): 2672–81. DOI : 10,1128 / MCB.15.5.2672 . PMC  230497 . PMID  7739547 .
  • Чан Ф.К., Чжан Дж., Ченг Л. и др. (1995). «Идентификация человеческого и мышиного p19, нового ингибитора CDK4 и CDK6, гомологичного p16ink4» . Мол. Клетка. Биол . 15 (5): 2682–8. DOI : 10,1128 / MCB.15.5.2682 . PMC  230498 . PMID  7739548 .
  • Гуан К.Л., Дженкинс К.В., Ли И и др. (1995). «Подавление роста с помощью p18, ингибитора CDK6, связанного с p16INK4 / MTS1 и p14INK4B / MTS2, коррелирует с функцией pRb дикого типа» . Genes Dev . 8 (24): 2939–52. DOI : 10,1101 / gad.8.24.2939 . PMID  8001816 .
  • Kato JY; Мацуока М; Strom DK; Шерр CJ (1994). «Регулирование циклин D-зависимой киназы 4 (cdk4) с помощью cdk4-активирующей киназы» . Мол. Клетка. Биол . 14 (4): 2713–21. DOI : 10,1128 / MCB.14.4.2713 . PMC  358637 . PMID  8139570 .
  • Хатиб З.А., Мацусиме Х., Валентин М. и др. (1993). «Коамплификация гена CDK4 с MDM2 и GLI в саркомах человека». Cancer Res . 53 (22): 5535–41. PMID  8221695 .
  • Серрано М; Hannon GJ; Пляж D (1994). «Новый регуляторный мотив в контроле клеточного цикла, вызывающий специфическое ингибирование циклина D / CDK4». Природа . 366 (6456): 704–7. Bibcode : 1993Natur.366..704S . DOI : 10.1038 / 366704a0 . PMID  8259215 . S2CID  4368128 .
  • Деметрик DJ; Zhang H; Пляж DH (1994). «Хромосомное картирование генов киназ клеточного цикла человека CDK2, CDK4 и CDK5». Cytogenet. Cell Genet . 66 (1): 72–4. DOI : 10.1159 / 000133669 . PMID  8275715 .
  • Като Дж., Мацусимэ Х., Хиберт С.В. и др. (1993). «Прямое связывание циклина D с продуктом гена ретинобластомы (pRb) и фосфорилирование pRb циклин D-зависимой киназой CDK4» . Genes Dev . 7 (3): 331–42. DOI : 10,1101 / gad.7.3.331 . PMID  8449399 .
  • Zuo L, Weger J, Yang Q, et al. (1996). «Мутации зародышевой линии в связывающем домене p16INK4a CDK4 при семейной меланоме». Nat. Genet . 12 (1): 97–9. DOI : 10.1038 / ng0196-97 . PMID  8528263 . S2CID  29727436 .
  • Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Д.Ю. и др. (1996). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Анальный. Биохим . 236 (1): 107–13. DOI : 10.1006 / abio.1996.0138 . PMID  8619474 .
  • Knudsen ES; Ван Джи (1996). «Дифференциальная регуляция функции белка ретинобластомы с помощью специфических сайтов фосфорилирования Cdk» . J. Biol. Chem . 271 (14): 8313–20. DOI : 10.1074 / jbc.271.14.8313 . PMID  8626527 .
  • Poon RY; Цзян В; Toyoshima H; Хантер Т. (1996). «Циклинзависимые киназы инактивируются комбинацией фосфорилирования p21 и Thr-14 / Tyr-15 после УФ-индуцированного повреждения ДНК» . J. Biol. Chem . 271 (22): 13283–91. DOI : 10.1074 / jbc.271.22.13283 . PMID  8662825 .
  • Степанова Л; Ленг Х; Parker SB; Харпер Дж. В. (1996). «P50Cdc37 млекопитающих представляет собой нацеленную на протеинкиназу субъединицу Hsp90, которая связывает и стабилизирует Cdk4» . Genes Dev . 10 (12): 1491–502. DOI : 10,1101 / gad.10.12.1491 . PMID  8666233 .
  • Дай К; Кобаяши Р; Пляж D (1996). «Физическое взаимодействие CDC37 млекопитающих с CDK4» . J. Biol. Chem . 271 (36): 22030–4. DOI : 10.1074 / jbc.271.36.22030 . PMID  8703009 .
  • Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL и др. (1996). «Ингибирование фосфорилирования pRb и прогрессирования клеточного цикла пептидом из 20 остатков, полученным из p16CDKN2 / INK4A» (PDF) . Curr. Биол . 6 (1): 84–91. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00425-6 . PMID  8805225 . S2CID  23024663 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Cyclin-Dependent + Kinase + 4 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Расположение человеческого гена CDK4 в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о человеческом гене CDK4 в браузере генома UCSC .