• цитоплазма • апикального дендритная • цитозоль • Гольджи • микрочастица крови • митохондриальная мембрана • мембрана • внеклеточный матрикс • нейрофибриллярный клубок • хромаффинных гранула • сферические липопротеины высокой плотность частицы • внеклеточная область • клеточной поверхность • внутриклеточная мембранная ограниченные органеллы • митохондрия • эндоплазматический ретикулум • внеклеточная экзосома • просвет альфа-гранул тромбоцитов • ядро клетки • цитоплазматическая везикула • внутриклеточная • перинуклеарная область цитоплазмы • внеклеточная
Биологический процесс
• апоптотический процесс • поддержание миелина в центральной нервной системе • негативная регуляция гомоолигомеризации белков • ответ на неправильно свернутый протеин • сборка шаперон-опосредованного белкового комплекса • позитивная регуляция активности тау-протеинкиназы • липидный метаболизм • процесс в иммунной системе • негативная регуляция бета-амилоида образование • положительная регуляция процесса биосинтеза оксида азота • активация комплемента • реакция на вирус • стабилизация белка • дегрануляция тромбоцитов • положительная регуляция гибели нейронов • негативная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути в ответ на повреждение ДНК • позитивная регуляция сборки нейрофибриллярного клубка • активация микроглиальных клеток • импорт белка • внутренний апоптотический сигнальный путь • позитивная регуляция образования бета-амилоида • регуляция нейронального сигнала трансдукция • пролиферация микроглиальных клеток • позитивная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • позитивная регуляция убиквитинирования протеина, участвующего в убиквитин-зависимом катаболическом процессе протеина • клеточный морфогенез • регуляция гибели нейронов • классический путь комплемента • позитивная регуляция продукции фактора некроза опухоли • позитивная регуляция апоптотического процесса • регуляция клиренса бета-амилоида • врожденная иммунная система • позитивная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути • позитивная регуляция протеасомного убиквитина -зависимый белковый катаболический процесс • высвобождение цитохрома с из митохондрий • обратный транспорт холестерина • шаперон-опосредованное сворачивание белка • антимикробный гуморальный ответ • смерть клетки
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
1191
12759
Ансамбль
ENSG00000120885
ENSMUSG00000022037
UniProt
P10909
Q06890
RefSeq (мРНК)
NM_001831
NM_013492
RefSeq (белок)
NP_001822
NP_038520
Расположение (UCSC)
Chr 8: 27,6 - 27,61 Мб
Chr 14: 65.97 - 65.98 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Кластерин ( аполипопротеин J) представляет собой гетеродимерный белок массой 75-80 кДа, связанный с дисульфидной связью, связанный с очищением от клеточного мусора и апоптозом . [5] В организме человека кластерин кодируется CLU гена на хромосоме 8. [6] CLU является молекулярной шапероной отвечает за помощь сворачивания белка из секретируемых белков, и три изоформов были дифференциально вовлечены в про- или антиапоптотических процессах. Благодаря этой функции CLU участвует во многих заболеваниях, связанных с окислительным стрессом., включая нейродегенеративные заболевания , рак , воспалительные заболевания и старение . [7] [8] [9]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
3 Клинические ассоциации
4 взаимодействия
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Структура [ править ]
Ген CLU содержит девять экзонов и экспрессирует три изоформы, альтернативно сплайсированные на первом экзоне. [7] Все кодируемые изоформы белка локализуются в разных субклеточных компартментах : одна изоформа локализуется в ядре ; вторая изоформа локализуется в цитоплазме ; а третий секретируется из клетки. [7] [9] Они также выполняют противоположные функции: ядерный CLU связывает Ku70, высвобождая BAX и индуцируя апоптоз, тогда как цитозольные и секреторные изоформы ингибируют апоптоз. [7] [8]Ядерная изоформа кодирует белок 49 кДа, в то время как секреторная изоформа, которая является основным транскриптом гена, кодирует белок 75-80 кДа после созревания ( гликозилирование , секреция и димеризация ). [7] [8] Зрелый белок представляет собой гетеродимерный дисульфидно-связанный гликопротеин с 449 остатками, состоящий из двух субъединиц α- и β-цепей 40 кДа. [7] [8] [9]
Функция [ править ]
Кластерин был впервые обнаружен в жидкости яичка барана, где он показал признаки кластеризации с клетками сертоли и эритроцитами крысы, отсюда и его название. [10]
CLU является членом небольшого семейства белков теплового шока и, таким образом, молекулярным шапероном . В отличие от большинства других белков-шаперонов, которые помогают внутриклеточным белкам, CLU является шапероном Гольджи, который способствует сворачиванию секретируемых белков АТФ- независимым образом. [9] Ген является высококонсервативным у видов, а белок широко распространен во многих тканях и органах, где он участвует в ряде биологических процессов, включая транспорт липидов , рециркуляцию мембран, клеточную адгезию , запрограммированную гибель клеток и комплемент - опосредованный лизис клеток .[7] [8] [9] Сверхэкспрессия секреторной изоформы CLU защищает клетку от апоптоза, вызванного клеточным стрессом, таким как химиотерапия , лучевая терапия илиистощение андрогенов / эстрогенов . CLU способствует выживанию клетокпомощью ряда средств,том числе ингибирование ВАХ на митохондриальной мембране, активацию фосфатидилинозитол 3-киназы / протеинкиназа В пути, модуляции extracellularular сигнала регулируется киназы (ERK) 1/2 сигнализации и матрица metallopeptidase- 9 экспрессия, стимуляция ангиогенеза, и опосредование пути ядерного фактора каппа B ( NF-κB ). Между тем, его подавление делает возможной активацию p53 , которая затем искажает соотношение проапоптоз: антиапоптоз у присутствующих членов семейства Bcl-2 , что приводит к дисфункции митохондрий и гибели клеток. p53 может также транскрипционно репрессировать секреторный CLU для дальнейшего продвижения проапоптотического каскада. [7]
Клинические ассоциации [ править ]
Два независимых полногеномных ассоциативных исследования обнаружили статистическую связь между SNP в гене кластерина и риском развития болезни Альцгеймера . Дальнейшие исследования показали, что у людей, у которых уже есть болезнь Альцгеймера, больше кластерина в крови, и что уровни кластерина в крови коррелируют с более быстрым когнитивным снижением у людей с болезнью Альцгеймера, но не обнаружили, что уровни кластерина предсказывают начало болезни Альцгеймера. [11] [12] [13] [14] Помимо болезни Альцгеймера, CLU участвует в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона . [8]
CLU может способствовать онкогенезу, облегчая связывание BAX-KLU70 и, следовательно, предотвращая локализацию BAX на внешней митохондриальной мембране, чтобы стимулировать гибель клеток. При светлоклеточном почечно-клеточном раке функция CLU регулирует передачу сигналов ERK 1/2 и экспрессию матриксной металлопептидазы -9, способствуя миграции , инвазии и метастазированию опухолевых клеток . При эпителиальном раке яичников CLU способствует ангиогенезу и химиорезистентности . Другие пути, в которых участвует CLU, чтобы преуменьшить значение апоптоза в опухолевых клетках, включают путь PI3K / AKT / mTOR.и путь NF-κB. В отличие от большинства других видов рака, которые имеют повышенную регуляцию уровня CLU для увеличения выживаемости опухолевых клеток, семинома яичка имеет пониженную регуляцию уровня CLU, что обеспечивает повышенную чувствительность к химиотерапевтическому лечению. Другие виды рака CLU были причастны включают рак молочной железы , рак поджелудочной железы , гепатоцеллюлярной карциномы и меланомы .
Как видно из его ключевой роли в развитии рака, CLU может служить терапевтической мишенью для борьбы с ростом опухоли и химиорезистентностью. Исследования показали, что ингибирование CLU приводит к повышению эффективности химиотерапевтических агентов по уничтожению опухолевых клеток. [7] В частности, кастирсен , антисмысловой олигонуклеотид, который блокирует транскрипт мРНК CLU, усиливает активность ингибитора белка теплового шока 90 ( HSP90 ) за счет подавления реакции теплового шока при кастратрезистентном раке простаты , и в настоящее время проходит III фазу испытаний. . [7] [9]
Активность CLU также участвует в инфекционных заболеваний, таких как гепатит С . CLU вызывается стрессом, вызванным вирусной инфекцией гепатита С , которая нарушает регуляцию глюкозы . Затем белок-шаперон способствует сборке вируса гепатита С, стабилизируя его ядро и единицы NS5A. [9] Экспрессия CLU в почках также играет роль в почечных заболеваниях , таких как нефропатический цистиноз , который является основной причиной синдрома Фанкони . [8] В дополнение к вышеуказанным заболеваниям, CLU был связан с другими состояниями, возникающими в результате окислительного повреждения, включая старение, гломерулонефрит ,атеросклероз и инфаркт миокарда . [8] [9]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что CLU взаимодействует с Ku70 . [7]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000120885 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022037 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jones SE, Jomary C (май 2002). «Кластерин». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (5): 427–31. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (01) 00155-8 . PMID 11906815 .
^ "Entrez Gene: clusterin" .
^ Б с д е е г ч я J к Koltai Т (2014). «Кластерин: ключевой игрок в химиорезистентности рака и его ингибировании» . ОнкоЦели и терапия . 7 : 447–56. DOI : 10.2147 / OTT.S58622 . PMC 3964162 . PMID 24672247 .
^ Б с д е е г ч Sansanwal P, Li L, Sarwal MM (Mar 2015). «Ингибирование внутриклеточного кластерина снижает гибель клеток при нефропатическом цистинозе» . Журнал Американского общества нефрологов . 26 (3): 612–25. DOI : 10,1681 / ASN.2013060577 . PMC 4341467 . PMID 25071085 .
^ a b c d e f g h Лин CC, Tsai P, Sun HY, Hsu MC, Lee JC, Wu IC, Tsao CW, Chang TT, Young KC (ноябрь 2014 г.). «Аполипопротеин J, молекулярный шаперон с повышенным уровнем глюкозы, стабилизирует ядро и NS5A, способствуя производству вирионов вируса инфекционного гепатита С.». Журнал гепатологии . 61 (5): 984–93. DOI : 10.1016 / j.jhep.2014.06.026 . PMID 24996046 .
^ Фриц И.Б., Burdzy К, Setchell В, Блащуке O (июнь 1983). «Жидкость семенников Ram rete содержит белок (кластерин), который влияет на межклеточные взаимодействия in vitro» . Биология размножения . 28 (5): 1173–88. DOI : 10.1095 / biolreprod28.5.1173 . PMID 6871313 .
^Гарольд Д., Абрахам Р., Холлингворт П., Симс Р., Герриш А., Хамшер М.Л., Пахва Дж. С., Москвина В., Доузелл К., Уильямс А., Джонс Н., Томас С., Стреттон А., Морган А. Р., Лавстон С., Пауэлл Дж., Проитси П. , Луптон МК, Брейн С., Рубинштейн Д.К., Гилл М., Лоулор Б., Линч А., Морган К., Браун К.С., Пассмор П.А., Крейг Д., МакГиннесс Б., Тодд С., Холмс К., Манн Д., Смит А.Д., Лав С., Кехо П.Г., Харди Дж., Мид С., Фокс Н., Россор М., Коллиндж Дж., Майер В., Йессен Ф., Шюрманн Б., Хойн Р., ван ден Бюссе Х., Хойзер I, Корнхубер Дж., Вильтфанг Дж., Дихганс М., Фрелих Л., Хампель H, Hüll M, Rujescu D, Goate AM, Kauwe JS, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeckhoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S,Йокель К.Х., Клопп Н., Вичманн Х.Э., Карраскильо М.М., Панкрац В.С., Юнкин С.Г., Холманс ПА, О'Донован М., Оуэн М.Дж., Уильямс Дж. (Октябрь 2009 г.).«Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и PICALM, связанные с болезнью Альцгеймера» . Генетика природы . 41 (10): 1088–93. DOI : 10.1038 / ng.440 . PMC 2845877 . PMID 19734902 . Краткое содержание - журнал TIME (06.09.2009).
^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fiévet N, Barberger-Gateau P , Engelborghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O, de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F. , Nacmias B, Boss P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soininen H, Ritchie K, Blanché H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broeckhoven C, Alpérovitch A, Lathrop M, Amouyel P (октябрь 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и CR1, связанные с болезнью Альцгеймера». Генетика природы . 41 (10): 1094–9. doi :10.1038 / ng.439 . PMID 19734903 . S2CID 24530130 .
^ Schrijvers Е.М., Koudstaal PJ, Хофман A, Breteler MM (апрель 2011). «Кластерин плазмы и риск болезни Альцгеймера» . ДЖАМА . 305 (13): 1322–6. DOI : 10,1001 / jama.2011.381 . PMID 21467285 .
^ «Белок плазмы, кажется, связан с развитием и серьезностью болезни Альцгеймера» . 2010 г.
Дальнейшее чтение [ править ]
Krumbiegel M, Pasutto F, Mardin CY, Weisschuh N, Paoli D, Gramer E, Zenkel M, Weber BH, Kruse FE, Schlötzer-Schrehardt U, Reis A (июнь 2009 г.). «Изучение функциональных генов-кандидатов для генетической ассоциации у немецких пациентов с синдромом псевдоэксфолиации и псевдоэксфолиативной глаукомой» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 50 (6): 2796–801. DOI : 10.1167 / iovs.08-2339 . PMID 19182256 .
Cerhan JR, Novak AJ, Fredericksen ZS, Wang AH, Liebow M, Call TG, Dogan A, Witzig TE, Ansell SM, Habermann TM, Kay NE, Slager SL (июнь 2009 г.). «Риск неходжкинской лимфомы в связи с вариациями зародышевой линии в генах комплемента» . Британский журнал гематологии . 145 (5): 614–23. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2009.07675.x . PMC 2820509 . PMID 19344414 .
Тругак И.П., Гонос Е.С. (ноябрь 2002 г.). «Кластерин / аполипопротеин J при старении и раке человека». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (11): 1430–48. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (02) 00041-9 . PMID 12200037 .
Jenne DE, Tschopp J (апрель 1992 г.). «Кластерин: интригующие обличья широко выраженного гликопротеина». Направления биохимических наук . 17 (4): 154–9. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (92) 90325-4 . PMID 1585460 .
Столь А.Л., Кристофферссон А., Олин А.И., Олссон М.Л., Рудхуфт А.М., Просманс В., Карпман Д. (июль 2009 г.). «Новая мутация в регуляторе комплемента кластерине при рецидивирующем гемолитико-уремическом синдроме». Молекулярная иммунология . 46 (11–12): 2236–43. DOI : 10.1016 / j.molimm.2009.04.012 . PMID 19446882 .
Балантину Э., Тругакос И.П., Хондроджианни Н., Маргаритис Л.Х., Гонос Э.С. (май 2009 г.). «Транскрипционная и посттрансляционная регуляция кластерина двумя основными клеточными протеолитическими путями». Свободная радикальная биология и медицина . 46 (9): 1267–74. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.01.025 . PMID 19353783 .
Вэй Л., Сюэ Т, Ван Дж., Чен Б., Лей И, Хуанг И, Ван Х, Синь Х (август 2009 г.). «Роль кластерина в прогрессировании, химиорезистентности и метастазировании рака яичников человека» . Международный журнал рака . 125 (4): 791–806. DOI : 10.1002 / ijc.24316 . PMID 19391138 . S2CID 23162609 .
Chou TY, Chen WC, Lee AC, Hung SM, Shih NY, Chen MY (май 2009 г.). «Подавление кластерина в клетках аденокарциномы легких человека индуцирует переход от мезенхимы к эпителию посредством модуляции пути ERK / Slug». Сотовая связь . 21 (5): 704–11. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2009.01.008 . PMID 19166932 .
Olsen SH, Ma L, Schnitzer B, Fullen DR (март 2009 г.). «Экспрессия кластерина при кожных CD30-положительных лимфопролиферативных заболеваниях и их гистологических имитаторах» (PDF) . Журнал кожной патологии . 36 (3): 302–7. DOI : 10.1111 / j.1600-0560.2008.01036.x . ЛВП : 2027,42 / 73222 . PMID 19220628 . S2CID 8915250 .
Aigelsreiter A, Janig E, Sostaric J, Pichler M, Unterthor D, Halasz J, Lackner C, Zatloukal K, Denk H (апрель 2009 г.). «Экспрессия кластерина при холестазе, гепатоцеллюлярной карциноме и фиброзе печени». Гистопатология . 54 (5): 561–70. DOI : 10.1111 / j.1365-2559.2009.03258.x . PMID 19413638 . S2CID 21277859 .
Пуччи С., Маццарелли П., Паола М., Сести Ф., Фабиола С., Бутман Д.А., Дэвид Б.А., Спаньоли Л.Г., Луиджи С.Г. (февраль 2009 г.). «Интерлейкин-6 влияет на механизмы ухода от гибели клеток, воздействуя на взаимодействия Bax-Ku70-Clusterin при прогрессировании рака толстой кишки у человека» . Клеточный цикл . 8 (3): 473–81. DOI : 10.4161 / cc.8.3.7652 . PMC 2853871 . PMID 19177010 .
Trougakos IP, Lourda M, Antonelou MH, Kletsas D, Gorgoulis VG, Papassideri IS, Zou Y, Margaritis LH, Boothman DA, Gonos ES (январь 2009 г.). «Внутриклеточный кластерин подавляет митохондриальный апоптоз, подавляя активирующие p53 стрессовые сигналы и стабилизируя цитозольный белковый комплекс Ku70-Bax» . Клинические исследования рака . 15 (1): 48–59. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-1805 . PMC 4483278 . PMID 19118032 .
Боланд Дж. М., Фольпе А. Л., Хорник Дж. Л., Грогг К. Л. (август 2009 г.). «Кластерин экспрессируется в нормальных синовиоцитах и в теносиновиальных гигантоклеточных опухолях локализованного и диффузного типов: диагностические и гистогенетические последствия». Американский журнал хирургической патологии . 33 (8): 1225–9. DOI : 10.1097 / PAS.0b013e3181a6d86f . PMID 19542874 . S2CID 24444024 .
Чандра П., Плаза Дж.А., Цзуо З., Диван А.Х., Кеппен Х., Дувич М., Медейрос Л.Дж., Прието В.Г. (апрель 2009 г.). «Экспрессия кластерина коррелирует со стадией и наличием крупных клеток в грибовидном микозе» . Американский журнал клинической патологии . 131 (4): 511–5. DOI : 10.1309 / AJCPH43ZDVLSOSNB . PMID 19289586 .
Рицци Ф., Каккамо А. Е., Беллони Л., Беттуцци С. (май 2009 г.). «Кластерин - это полиубиквитинированный белок с коротким периодом полураспада, который контролирует судьбу клеток рака простаты». Журнал клеточной физиологии . 219 (2): 314–23. DOI : 10.1002 / jcp.21671 . PMID 19137541 . S2CID 206047289 .
Liao FT, Lee YJ, Ko JL, Tsai CC, Tseng CJ, Sheu GT (май 2009 г.). «Вирус гепатита дельта эпигенетически усиливает экспрессию кластерина посредством ацетилирования гистонов в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека» . Журнал общей вирусологии . 90 (Pt 5): 1124–34. DOI : 10.1099 / vir.0.007211-0 . PMID 19264665 .
Шеннан Б., Зайферт М., Бутман Д.А., Тильген В., Райхрат Дж. (Сентябрь 2006 г.). «Кластерин и репарация ДНК: новая функция при раке для ключевого игрока в апоптозе и контроле клеточного цикла». Журнал молекулярной гистологии . 37 (5–7): 183–8. DOI : 10.1007 / s10735-006-9052-7 . PMID 17048076 . S2CID 20041580 .
Шеннан Б., Зайферт М., Лесков К., Уиллис Дж., Бутман Д., Тильген В., Райхрат Дж. (Январь 2006 г.). «Вызов и перспективы: роли кластерина в патогенезе, прогрессировании и терапии рака» . Смерть и дифференциация клеток . 13 (1): 12–9. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401779 . PMID 16179938 .
Отова Т., Ёсида Е., Сугая Н., Ясуда С., Нисимура Ю., Иноуэ К., Точиги М., Умэкаге Т., Миягава Т., Нисида Н., Токунага К., Тани Х, Сасаки Т., Кайя Х, Окадзаки Ю. (февраль 2009 г.). «Общегеномное ассоциативное исследование панического расстройства у японского населения» . Журнал генетики человека . 54 (2): 122–6. DOI : 10.1038 / jhg.2008.17 . PMID 19165232 .
Tunçdemir M, Ozturk M (декабрь 2008 г.). «Эффекты ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина на кластерин и апоптоз в ткани почек крыс с диабетом стрептозотоцина». Журнал молекулярной гистологии . 39 (6): 605–16. DOI : 10.1007 / s10735-008-9201-2 . PMID 18949565 . S2CID 11598911 .
Внешние ссылки [ править ]
Clusterin в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Аполипопротеины и прикладные исследования
vтеБелок , гликоконъюгат : гликопротеины и гликопептиды
