Синдром Коффина-Лоури - это генетическое заболевание, которое является Х-сцепленным доминантным и вызывает серьезные психические проблемы, иногда связанные с аномалиями роста, сердечными аномалиями, кифосколиозом , а также слуховыми и зрительными аномалиями.
Синдром Коффина – Лоури | |
---|---|
Х-сцепленное доминантное наследование | |
Специальность | Медицинская генетика |
Презентация
Симптомы заболевания более выражены у мужчин, которые обычно диагностируются в раннем детстве. Дети, страдающие CLS, демонстрируют когнитивные нарушения разной степени тяжести. Дополнительные нервно-мышечные особенности включают апноэ во сне, мышечную спастичность, прогрессирующую потерю мышечной силы и тонуса, ведущую к параплегии или частичному параличу. У больных повышен риск инсульта. Некоторые пациенты испытывают приступы падения, вызванные стимулом (SIDA, временные паралитические эпизоды без потери сознания), вызванные непредсказуемыми раздражителями окружающей среды (прикосновение, запахи, звуки и т. Д.). Эпизоды SIDA учащаются по мере прогрессирования заболевания и становятся частыми в подростковом возрасте у мужчин. Дополнительные клинические физические особенности включают маленькие мягкие руки с конусообразными пальцами. Отчетливая структура лица, такая как плоский нос, широко расставленные и наклоненные вниз глаза, выступающий лоб и широкий рот с большими губами, сообщается как совпадающие черты лица у пациентов с этим заболеванием. Некоторые люди страдают потерей слуха. У других наблюдается кифосколиоз (разнонаправленное искривление позвоночника), что может привести к затруднению дыхания и / или легочной гипертензии. Могут возникнуть кардиореспираторные осложнения, поэтому пациентам с CLS рекомендуется проходить регулярное наблюдение на предмет нарушений позвоночника. Физические обследования, компьютерная томография и рентгеновские снимки являются стандартными методами оценки. [ необходима цитата ]
Причины
Синдром вызван мутациями в гене RPS6KA3 . [1] Этот ген расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp22.2). Ген RPS6KA3 производит белок, который участвует в передаче сигналов внутри клеток . Исследователи считают, что этот белок помогает контролировать активность других генов и играет важную роль в мозге. Белок участвует в клеточных сигнальных путях, необходимых для обучения, формирования долговременной памяти и выживания нервных клеток. Белок RSK2, который кодируется геном RPS6KA3, представляет собой киназу, которая фосфорилирует некоторые субстраты, такие как CREB и гистон H3. RSK2 участвует в дистальном конце сигнального пути Ras / MAPK . Мутации в RPS6KA3 нарушают функцию белка, но неясно, как недостаток этого белка вызывает признаки и симптомы синдрома Коффина-Лоури. На данный момент обнаружено более 120 мутаций. [2] У некоторых людей с признаками синдрома Коффина – Лоури не обнаружены мутации в гене RPS6KA3. В этих случаях причина состояния неизвестна. [ необходима цитата ]
Это состояние наследуется по Х-сцепленному доминантному типу. Состояние считается Х-сцепленным, если ген, вызывающий заболевание, расположен на Х-хромосоме (одной из двух половых хромосом). Наследование является доминантным, если одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать состояние. [ необходима цитата ]
У большинства мальчиков с синдромом Коффина – Лоури в семье не было этого заболевания. Эти случаи вызваны новыми мутациями в гене RPS6KA3 (мутации de novo). Новая мутация означает, что ни один из родителей не имеет измененного гена, но пострадавший человек может передать его своим детям. [ необходима цитата ]
Генетика
Синдром Коффина-Лоури - это Х-сцепленное заболевание, возникающее в результате мутаций потери функции в гене RPS6KA3, который кодирует RSK2 (рибосомная S6 киназа 2). В RPS6KA3 были идентифицированы множественные мутации, которые могут вызывать заболевание, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, вставки и делеции. Люди с CLS редко поражают родителей, что позволяет предположить, что большинство инцидентов возникает в результате мутаций de novo в зародышевой линии. Отсутствие модели наследования может быть связано с тем, что пораженные люди вряд ли являются родителями детей. Однако в 20–30% случаев заболевание имеет семейный анамнез. В этих случаях заболевание обычно передается по наследству от материнского родителя. Поскольку RPS6KA3 расположен на X-хромосоме, у мужчин (которые обладают только одной копией X-хромосомы) проявляются более серьезные симптомы, чем у женщин. Пораженные самки обычно обладают одной мутированной копией гена RPS6KA3 и одной копией дикого типа. Случайная инактивация одной копии Х-хромосомы у женщин смягчает влияние мутантного аллеля. Иногда женщины рождаются с двумя мутировавшими аллелями. В этих случаях симптомы такие же серьезные, как и у мужчин с заболеванием. [3]
Клеточная физиология
Мутации в гене RPS6KA3 могут приводить к экспрессии белка RSK2 (рибосомная киназа 2 S6) с пониженной или отсутствующей функцией киназы. RSK2 является нижестоящим компонентом каскада MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который сам по себе является киназой. RSK2 фосфорилирует клеточные белки (включая гистон H3 и CREB), которые регулируют экспрессию эукариотических генов. У людей с синдромом Коффина – Лоури фосфорилирование регуляторов транскрипции снижено из-за ослабленной активности киназной активности RSK2. RSK2 обычно активируется киназой ERK MAP. Мутировавший RSK2 может быть дефицитным для активации ERK, или его киназная активность может быть снижена, несмотря на активацию ERK. Наиболее частая мутация в RPS6KA3 - это ранний стоп-кодон, который не может продуцировать функциональный белок, что указывает на то, что этиология заболевания, скорее всего, возникает из-за эффектов потери функции. Замещающие мутации (которые изменяют одну аминокислоту) также вызывают заболевание. RSK2 высоко экспрессируется в головном мозге, особенно в неокортексе, гиппокампе и клетках Пуркинье, все из которых участвуют в когнитивных функциях и поведении. Есть некоторые экспериментальные доказательства того, что RSK2 регулирует синаптическую передачу и пластичность в типах нейрональных клеток. [3]
Диагностика
Больные часто бывают невысокого роста. Поведенческие симптомы включают агрессию и депрессию, но они могут быть вторичными по отношению к эмоциональным последствиям значительных физических недостатков, связанных с расстройством. [4]
Пациенты Гроба – Лоури могут испытывать затруднения при жевании и глотании, для чего существуют диагностические исследования. Среди них - видеофлюороскопическая оценка глотания (VFSE), шкала жевательной способности Карадумана и шкала проникающей аспирации (PAS), которая используется для оценки случайного вдыхания частиц пищи. [5] Педиатрический инструмент оценки (PEDI-EAT-10) также включает измерение тяжести дисфагии (затруднение глотания). Молекулярно-генетическое тестирование может использоваться для подтверждения генетического диагноза синдрома Коффина – Лоури или для оценки риска беременности в пострадавших семьях. [ необходима цитата ]
Таблица симптомов:
- Обычно симптомы, перечисленные как «редкие», часто встречаются в более тяжелых случаях.
Симптом | Описание | Частота (мужчины) | Частота (женский) | При первом наблюдении | Прогноз | Уход |
---|---|---|---|---|---|---|
Когнитивные нарушения | Умственная отсталость | Самый тяжелый | Интеллект варьируется от тяжелого до относительно нормального. | Переменная | ||
Апноэ во сне | Нарушение сна, при котором дыхание начинается / останавливается, человек часто храпит | Чаще | Менее употребителен | Прогрессивный | Машина CPAP | |
Мышечная спастичность | Жесткие мышцы | Наиболее общий | Менее употребителен | Миорелаксанты | ||
Потеря мышечной силы | Параплегия или частичный паралич | Физиотерапия | ||||
Отложенная речь | Ограниченный словарный запас | Наиболее общий | Наименее распространенный | Логопедия | ||
Сердечно-сосудистые осложнения | Дисфункция митрального клапана, застойная сердечная недостаточность | Самый тяжелый | Общий | Преждевременная смерть | ||
Инсульт | Прерванный приток крови к мозгу | |||||
Судороги | Внезапные, нерегулярные движения тела, которые могут быть резкими | Общий | Общий | От 1 года и старше | В зависимости от степени тяжести может привести к летальному исходу | Лекарства, такие как вальпроат |
Атаки падения, вызванные стимулом (SIDA) | Мгновенная потеря мышечного тонуса в результате внезапных неожиданных тактильных звуковых раздражителей, но без потери сознания | Редко, но наблюдается | Редко, но наблюдается | Подростковый возраст | Прогрессивный | Выписанные бензодиазепины |
Маленькие / мягкие / мясистые руки | Чаще | Менее употребителен | При рождении | |||
Конические пальцы | Чаще | Менее употребителен | При рождении | |||
Приплюснутый нос | Наиболее общий | Наименее распространенный, но изменчивый | Детство | |||
Широко расставленные / наклоненные вниз глаза | Наиболее общий | Наименее распространенный, но изменчивый | При рождении | |||
Выступающий лоб | Выступающий лоб | Наиболее общий | Наименее распространенный, но изменчивый | Раннее младенчество | ||
Широкий рот / большие губы | Самый тяжелый | Наименее распространенный, но изменчивый | 2 года | Прогрессивный | ||
Нейросенсорная глухота | Потеря слуха | Наиболее общий | Наименее распространенный | Нет лечения; можно использовать кохлеарные имплантаты или слуховые аппараты | ||
Кифосколиоз | Аномальное искривление позвоночника в 2-х плоскостях, закругление позвоночника наружу | Самый тяжелый | Наименее распространенный | Прогрессивный | Тяжелая кардиореспираторная недостаточность и в конечном итоге смерть | Физиотерапия |
Невысокий рост | Диапазон роста 115–158см. | Наиболее общий | Наименее распространенный | Ранее детство | ||
Агрессия | Агрессивное поведение | Рисперидон по рецепту | ||||
Депрессия | Чувство печали | Очень редкий | Самый тяжелый | 20 лет | Психиатрическая терапия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | |
Трудность глотания | Затрудненное глотание | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
Трудности при жевании | Трудно пережевывать время | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
Кашель во время еды | Кашель во время еды | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
Продолжительное хрипы | Кашель, сопровождающийся продолжительным свистящим звуком из грудной клетки. | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
Мокрота | Откашливание слюны и слизи | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
Невозможность глотать пищу | Неспособность легко есть пищу | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация |
Визуальные исследования
Рентгенологические и нейровизуализационные исследования могут быть полезны для подтверждения диагноза синдрома Коффина – Лоури. Снижение активности рибосомной киназы S6 в культивируемых фибробластах или трансформированных лимфобластных клетках самца указывает на синдром Коффина – Лоури. Исследования активности ферментов нельзя использовать для диагностики пораженной женщины. [ необходима цитата ]
Молекулярно-генетическое тестирование образца крови или клеток из мазка со щеки доступно для выявления мутаций в гене RSK2. Это тестирование можно использовать для подтверждения, но не для исключения диагноза синдрома Коффина – Лоури, потому что не у всех пораженных людей есть обнаруживаемая мутация. [6]
Уход
Синдром Коффина – Лоури неизлечим. Клинические цели сосредоточены на лечении симптомов. Поскольку вызванные стимулом дроп-атаки (SIDA) могут привести к физическому ущербу для пациентов с расстройством, использование лекарств для предотвращения или уменьшения количества эпизодов SIDA является приоритетом безопасности. Для защиты пациентов от травм также использовались физические меры предосторожности, включая использование шлема или инвалидной коляски. Поскольку внезапное возбуждение или испуг могут вызвать приступ SIDA, важно свести к минимуму воздействие пугающих раздражителей. К прописанным лекарствам относятся бензодиазепины (транквилизаторы, используемые для лечения тревоги), вальпроат (используемый для лечения эпилепсии и биполярного расстройства) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (используемые для лечения большой депрессии). Когда пораженные люди проявляют агрессивное или деструктивное поведение, которое может нанести вред себе или другим, в конечном итоге может быть назначен антипсихотический препарат рисперидон. Рекомендуется регулярно контролировать развитие позвоночника с помощью рентгеновского и физического обследования. Эхокардиограммы рекомендуются каждые 5-10 лет для оценки сердечной функции и развития. Семьям рекомендуется получить генетическое консультирование, чтобы понять и подготовиться к оказанию помощи детям, страдающим синдромом Коффина – Лоури. [4]
Прогноз
У мужчин с синдромом Коффина-Лоури продолжительность жизни может значительно сокращаться. Пациенты могут дожить до двадцати лет, но обычно страдают от ранней смертности из-за сердечных, респираторных и послеоперационных осложнений. Прогрессирование снижения сердечной деятельности с течением времени может потребовать хирургических вмешательств для противодействия дисфункции митрального клапана, врожденным порокам сердца, открытому артериальному протоку и гипертрофии желудочков. Кифосколиоз может со временем ухудшиться и способствовать возникновению этих патологий. [3]
Эпидемиология
Распространенность CLS неизвестна из-за редкости заболевания, но, по оценкам, CLS поражает от 1 из 50 000 до 1 из 100 000 человек. Пренатальное тестирование доступно для проверки CLS у потомства, если у члена семьи был диагностирован CLS. [3]
История
Коффин-Лоури был впервые описан Грэнджем С. Коффином (род. 1923) в 1966 году и независимо Робертом Брайаном Лоури (р. 1932) в 1971 году. [2] [7] [8] Доктор Темтами показал, что эти случаи представляют собой одного синдрома в 1975 г. [ править ]
В 1972 году Питер Г. Прокопис и Б. Тернер опубликовали тематическое исследование семьи из четырех братьев с синдромом Коффина-Лоури, в которой родственницы женского пола, в частности сестры, обладали лишь небольшими уродствами и аномалиями. [9] В 1975 году Самиа Темтами сообщила о восьми пациентах из трех разных семей, у которых наблюдались симптомы синдрома Коффина-Лоури, предполагая, что это расстройство встречается чаще, чем предполагалось, и часто не диагностируется. На основе этих отчетов А.Г. Хантер, Симона Гильгенкранц и И.Д. Янг установили синдром Коффина-Лоури как новый медицинский диагноз и назвали его для двух врачей, чтобы первоначально описать его клинические симптомы. С тех пор дополнительные тематические исследования расширили первоначальный список клинических признаков и симптомов. В 2002 году Хелен Фриссира и Р. Дж. Сименсен определили делецию из 3 пар оснований в гене, кодирующем RSK2, что было первым сообщением о гене, ответственном за Коффина-Лоури. [ необходима цитата ]
Культура
Фонд синдрома Коффина-Лоури [10] действует как центр обмена информацией о синдроме Коффина-Лоури и проводит форум для пострадавших семей. Программа семейного поиска способствует созданию сообщества и совместному использованию ресурсов для недавно поставленных диагнозов. [11]
Фонд синдрома Коффина-Лоури был создан в 1991 году. Миссия фонда - предоставлять информационные ссылки, ресурсы и базы данных семьям и пациентам, страдающим этим заболеванием, и позволять им общаться друг с другом. Семьи и пациенты могут поделиться своим опытом и получить советы на онлайн-сайте фонда, а также найти полезные службы, поддержку по телефону и ежедневные новости о медицинском прогрессе в понимании и лечении людей, страдающих синдромом Коффина-Лоури. Символ основания - яблоко, выбранное из-за того, что оно олицетворяет знание, женскую красоту, бессмертие, возрождение и мир. Фонд обеспечивает сеть поддержки и источник надежды для семей пациентов с синдромом Коффина-Лоури. [ необходима цитата ]
Рекомендации
- ^ Delaunoy JP, Дюбо A, Marques Pereira P, Hanauer A (август 2006). «Идентификация новых мутаций в гене RSK2 (RPS6KA3) у пациентов с синдромом Коффина – Лоури». Clin. Genet . 70 (2): 161–6. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00660.x . PMID 16879200 . S2CID 31521326 .
- ^ a b Syndd / 3425 в Who Named It?
- ^ a b c d Маркес Перейра, П., Шнайдер, А., Паннетье, С. и др. «Синдром Гроба – Лоури». Европейский журнал генетики человека 18, 627–633 (2010). DOI : 10.1038 / ejhg.2009.189
- ^ a b Роджерс Р.С., Абиди ИП. Синдром Гроба – Лоури . 16 июля 2002 г. [Обновлено 1 февраля 2018 г. В: Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А. и др., Редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- ^ Кубра Şahan, A. (2019, 23 декабря). «Программа обучения жеванию и глотанию при синдроме Коффина-Лоури» .
- ^ «Синдром Коффина-Лоури - NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)» . RareDiseases.org . Проверено 2 февраля 2017 года .
- ^ Coffin GS, Siris E, Wegienka LC (1966). «Умственная отсталость с костно-хрящевыми аномалиями». Являюсь. J. Dis. Ребенок. 112 (3): 205–213. DOI : 10,1001 / archpedi.1966.02090120073006 .
- ^ Лоури Б., Миллер-младший, Фрейзер ФК (июнь 1971 г.). «Синдром умственной отсталости нового доминантного гена. Связь с маленьким ростом, сужающимися пальцами, характерными чертами лица и возможной гидроцефалией». Являюсь. J. Dis. Ребёнок . 121 (6): 496–500. DOI : 10,1001 / archpedi.1971.02100170078009 . PMID 5581017 .
- ^ МакКузик, VA, и Kniffin, CL (2019, 11 ноября). СИНДРОМ ГРОБА-ЛОУРИ; CLS. Получено с https://www.omim.org/entry/303600.
- ^ «Дом» . www.clsf.info .
- ^ "Фонд Синдрома Гроба – Лоури" . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Проверено 29 февраля +2016 .
Источники
Эта статья включает текст из общественного достояния из Национальной медицинской библиотеки США и Национального института неврологических расстройств и инсульта .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|
- GeneReviews / запись UW / NIH о синдроме Коффина – Лоури
- http://ghr.nlm.nih.gov/condition/coffin-lowry-syndrome