Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Предшественник альфа-конотоксина
Альфа-конотоксин из Conus pennaceus 1AKG.png
α-Конотоксин PnIB из C. pennaceus , дисульфидные связи показаны желтым цветом. Из базы данных « Ориентации белков в мембранах» Мичиганского университета , PDB : 1AKG .
Идентификаторы
СимволToxin_8
PfamPF07365
ИнтерПроIPR009958
PROSITEPDOC60004
SCOP21mii / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство148
Белок OPM1 кг
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Омега конотоксин
Зиконотид 1DW5.png
Принципиальная схема трехмерной структуры ω-конотоксина MVIIA ( зиконотид ). Дисульфидные связи показаны золотом. Из PDB : 1DW5 .
Идентификаторы
СимволКонотоксин
PfamPF02950
ИнтерПроIPR004214
SCOP22cco / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство112
Белок OPM1фиг
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Конотоксин является одним из группы нейротоксических пептидов , выделенных из яда морской улитки конуса , рода Conus .

Конотоксины, которые представляют собой пептиды, состоящие из 10-30 аминокислотных остатков, обычно имеют одну или несколько дисульфидных связей . Конотоксины обладают множеством механизмов действия, большинство из которых не определены. Однако, похоже, что многие из этих пептидов модулируют активность ионных каналов . [1] В течение последних нескольких десятилетий конотоксины были предметом фармакологического интереса. [2]

ЛД 50 из конотоксина составляет 12 мкг / кг. [3] [ не удалось проверить ]

Гипервариабельность [ править ]

Конотоксины гипервариабельны даже в пределах одного вида. Они не действуют внутри тела, где производятся ( эндогенно ), а действуют на другие организмы. [4] Следовательно, гены конотоксинов подвергаются меньшему отбору против мутаций (таких как дупликация генов и несинонимичные замены ), а мутации дольше остаются в геноме, что дает больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций. [5] Вариабельность компонентов конотоксина снижает вероятность того, что у организмов-жертв разовьется резистентность; таким образом, конусные улитки находятся под постоянным селективным давлением для поддержания полиморфизмав этих генах, потому что неспособность эволюционировать и адаптироваться приведет к исчезновению ( гипотеза Красной Королевы ). [6]

Дисульфидные связи [ править ]

Типы конотоксинов также различаются по количеству и типу дисульфидных связей. [7] Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в межцистеиновых петлях обеспечивают специфичность конотоксинов. [8]

Типы и биологическая активность [ править ]

Количество конотоксинов, активность которых была определена до сих пор, равно пяти, и они называются α (альфа) -, δ (дельта) -, κ (каппа) -, μ (мю) - и ω (омега) - типами. . Каждый из пяти типов конотоксинов атакует разные цели:

  • α-конотоксин подавляет никотиновые рецепторы ацетилхолина в нервах и мышцах . [9]
  • δ-конотоксин подавляет быструю инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов . [10]
  • κ-конотоксин подавляет калиевые каналы . [11]
  • μ-конотоксин подавляет потенциал-зависимые натриевые каналы в мышцах. [12]
  • ω-конотоксин ингибирует потенциал-зависимые кальциевые каналы N-типа . [13] Поскольку потенциалзависимые кальциевые каналы N-типа связаны с болезнью (чувствительностью к боли ) в нервной системе, ω-конотоксин оказывает обезболивающее : действие ω-конотоксина M VII A в 100–1000 раз больше, чем у морфин . [14] Таким образом, синтетическая версия ω-конотоксина M VII A нашла применение в качестве обезболивающего препарата зиконотид (приалт). [15]

Альфа [ править ]

Альфа-конотоксины имеют два типа расположения цистеина [16] и являются конкурентными антагонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Дельта, каппа и омега [ править ]

Семейства конотоксинов омега, дельта и каппа имеют узловую основу узловатина или ингибитора цистина . Узловой каркас представляет собой очень особый узел дисульфид-через-дисульфид, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V), и соединяющими его сегментами основной цепи, где I-VI обозначает шесть остатков цистеина, начиная с N-конца. Расположение цистеина одинаково для семейств омега, дельта и каппа, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, тогда как дельта-конотоксины задерживают инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины являются блокаторами калиевых каналов. [7]

Му [ править ]

Мю-конотоксин
ЯМР структура раствора токсина пииа, ЯМР, 20 структур
Идентификаторы
СимволМю-конотоксин
PfamPF05374
Клан пфамCL0083
ИнтерПроIPR008036
SCOP21gib / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство112
Белок OPM1ag7
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Мю-конотоксины имеют два типа расположения цистеина, но каркас узловатина не наблюдается. [17] Мю-конотоксины нацелены на мышечные потенциал-управляемые натриевые каналы [7] и являются полезными зондами для исследования потенциал-зависимых натриевых каналов возбудимых тканей. [17] [18] Мю-конотоксины нацелены на потенциал-управляемые натриевые каналы, преимущественно в скелетных мышцах , [19] и являются полезными зондами для исследования потенциал-зависимых натриевых каналов возбудимых тканей . [20]

Различные подтипы потенциалзависимых натриевых каналов обнаруживаются в разных тканях у млекопитающих, например, в мышцах и головном мозге, и были проведены исследования для определения чувствительности и специфичности мю-конотоксинов для различных изоформ. [21]

См. Также [ править ]

  • Contryphan , члены «конотоксина O2»
  • Конантокинс , также известный как «конотоксин B»

Ссылки [ править ]

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro :
  • IPR004214
  • IPR008036
  1. ^ Terlau Н, Olivera Б. М. (2004). «Яды конуса: богатый источник новых пептидов, нацеленных на ионные каналы». Physiol. Ред . 84 (1): 41–68. DOI : 10.1152 / Physrev.00020.2003 . PMID  14715910 .
  2. ^ Olivera Б.М., Teichert RW (2007). «Разнообразие нейротоксичных пептидов конуса: модель согласованного фармакологического открытия» . Молекулярные вмешательства . 7 (5): 251–60. DOI : 10,1124 / mi.7.5.7 . PMID 17932414 . 
  3. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 29.08.2017 . Проверено 31 марта 2017 . CS1 maint: archived copy as title (link)
  4. ^ Olivera BM, Watkins M, Bandyopadhyay P, Imperial JS, de la Cotera EP, Aguilar MB, Vera EL, Concepcion GP, ​​Lluisma A (сентябрь 2012 г.). «Адаптивная радиация линий ядовитых морских улиток и ускоренная эволюция генов ядовитых пептидов» . Анна. NY Acad. Sci . 1267 (1): 61–70. Bibcode : 2012NYASA1267 ... 61O . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06603.x . PMC 3488454 . PMID 22954218 .  
  5. Перейти ↑ Wong ES, Belov K (март 2012). «Эволюция яда через дупликацию генов». Джин . 496 (1): 1–7. DOI : 10.1016 / j.gene.2012.01.009 . PMID 22285376 . 
  6. ^ Liow LH, Ван Вален L, Stenseth NC (июль 2011). «Красная королева: от популяций к таксонам и сообществам». Trends Ecol. Evol . 26 (7): 349–58. DOI : 10.1016 / j.tree.2011.03.016 . PMID 21511358 . 
  7. ^ a b c Джонс Р.М., Макинтош Дж. М. (2001). «Конусный яд - от случайных укусов до умышленного введения». Токсикон . 39 (10): 1447–1451. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (01) 00145-3 . PMID 11478951 . 
  8. ^ Sato K, Кини RM, Gopalakrishnakone P, Баладжи RA, Ohtake A, Seow KT, Bay BH (2000). «Лямбда-конотоксины, новое семейство конотоксинов с уникальным дисульфидным рисунком и сворачиванием белка. Выделение и характеристика яда Conus marmoreus» . J. Biol. Chem . 275 (50): 39516–39522. DOI : 10.1074 / jbc.M006354200 . PMID 10988292 . 
  9. ^ Nicke A, S Wonnacott, Льюис RJ (2004). «Альфа-конотоксины как инструменты для выяснения структуры и функции подтипов нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Евро. J. Biochem . 271 (12): 2305–2319. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.2004.04145.x . PMID 15182346 . 
  10. ^ Лейпольд Е, Гензель А, Olivera БМ, Terlau Н, Heinemann SH (2005). «Молекулярное взаимодействие дельта-конотоксинов с потенциалозависимыми натриевыми каналами» . FEBS Lett . 579 (18): 3881–3884. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.05.077 . PMID 15990094 . 
  11. ^ Шон KJ, Stocker M, Terlau H, Stühmer W, Jacobsen R, Walker C, Grilley M, Watkins M, Hillyard DR, Gray WR, Olivera BM (1998). «каппа-конотоксин PVIIA представляет собой пептид, ингибирующий К + канал шейкер» . J. Biol. Chem . 273 (1): 33–38. DOI : 10.1074 / jbc.273.1.33 . PMID 9417043 . 
  12. ^ Li RA, Томаселли GF (2004). «Использование смертоносных мю-конотоксинов в качестве зондов потенциал-управляемых натриевых каналов» . Токсикон . 44 (2): 117–122. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2004.03.028 . PMC 2698010 . PMID 15246758 .  
  13. ^ Нильсен КДж, Шредер Т, Льюис R (2000). «Взаимосвязь структура-активность омега-конотоксинов в потенциалочувствительных кальциевых каналах N-типа» . J. Mol. Признать . 13 (2): 55–70. DOI : 10.1002 / (SICI) 1099-1352 (200003/04) 13: 2 <55 :: AID-JMR488> 3.0.CO; 2-O . PMID 10822250 . Архивировано из оригинала (аннотации) 13.08.2011. 
  14. ^ Бауэрсокс SS, Лютер R (1998). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейронных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Токсикон . 36 (11): 1651–1658. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (98) 00158-5 . PMID 9792182 . 
  15. ^ Prommer E (2006). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Наркотики сегодня . 42 (6): 369–78. DOI : 10,1358 / dot.2006.42.6.973534 . PMID 16845440 . 
  16. ^ Серый WR, БМ Olivera, Zafaralla ГХ, Ramilo СА, Yoshikami D, L Nadasdi, Hammerland Л.Г., Kristipati R, Рамачандрана Дж, Miljanich G (1992). «Новые альфа- и омега-конотоксины из яда Conus striatus». Биохимия . 31 (41): 11864–11873. DOI : 10.1021 / bi00162a027 . PMID 1390774 . 
  17. ^ a b Нильсен KJ, Уотсон M, Адамс DJ, Хаммарстрём AK, Гейдж PW, Хилл JM, Craik DJ, Томас L, Адамс D, Alewood PF, Льюис RJ (июль 2002). «Структура раствора мю-конотоксина PIIIA, предпочтительного ингибитора устойчивых тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов» (PDF) . J. Biol. Chem . 277 (30): 27247–55. DOI : 10.1074 / jbc.M201611200 . PMID 12006587 .  
  18. ^ Zeikus RD, WR - серый, Круз LJ, Olivera Б.М., Керр л, Moczydlowski Е, Yoshikami D (1985). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem . 260 (16): 9280–8. PMID 2410412 . 
  19. ^ Макинтош JM, Джонс RM (октябрь 2001). «Конусный яд - от случайных укусов до умышленного введения». Токсикон . 39 (10): 1447–51. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (01) 00145-3 . PMID 11478951 . 
  20. ^ Круз LJ, серый WR, БМ Olivera, Zeikus РД, Керр л, Yoshikami Д, Е Moczydlowski (август 1985 г.). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem . 260 (16): 9280–8. PMID 2410412 . 
  21. ^ Floresca CZ (2003). «Сравнение мю-конотоксинов с помощью анализов связывания [3H] сакситоксина в натриевых каналах нейронов и скелетных мышц» . Toxicol Appl Pharmacol . 190 (2): 95–101. DOI : 10.1016 / s0041-008x (03) 00153-4 . PMID 12878039 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Конотоксины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Короткое выступление Бальдомеро "Тото" Оливеры. «Конусные пептиды» .
  • Каас Кью, Вестерманн Джей Си, Халаи Р., Ван СК, Крейк Диджей. «КоноСервер» . Институт молекулярной биологии Университета Квинсленда, Австралия . Проверено 2 июня 2009 . База данных последовательностей и структур конопептидов