Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
"COX" перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см Cox (значения) .
простагландин-эндопероксидсинтаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.14.99.1
Количество CAS9055-65-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
циклооксигеназа 1
ПРОСТАГЛАНДИН Н2-СИНТАЗНЫЙ-1 КОМПЛЕКС.png
Кристаллографическая структура комплекса простагландин Н2 синтазы-1 с флурбипрофеном . [1]
Идентификаторы
СимволPTGS1
Альт. символыСОХ-1
Ген NCBI5742
HGNC9604
OMIM176805
PDB1CQE
RefSeqNM_080591
UniProtP23219
Прочие данные
Номер ЕС1.14.99.1
LocusChr. 9 q32-q33.3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
циклооксигеназа 2
Циклооксигеназа-2 (простагландин-синтаза-2) в комплексе с селективным ингибитором ЦОГ-2. [2]
Идентификаторы
СимволPTGS2
Альт. символыСОХ-2
Ген NCBI5743
HGNC9605
OMIM600262
PDB6COX
RefSeqNM_000963
UniProtP35354
Прочие данные
Номер ЕС1.14.99.1
LocusChr. 1 каждые 25,2-25,3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Циклооксигеназа ( COX ), официально известная как простагландин-эндопероксидсинтаза ( PTGS ), представляет собой фермент (в частности, семейство изоферментов , EC 1.14.99.1 ), который отвечает за образование простаноидов , включая тромбоксан, и простагландины, такие как простациклин , из арахидоновой кислоты. кислота . Член семейства пероксидаз гема животного типа , он также известен как простагландин G / H-синтаза . Конкретной катализируемой реакцией является превращение арахидоновой кислоты вПростагландин H2 через короткоживущий промежуточный продукт простагландина G2 . [3] [4]

Фармацевтическое ингибирование ЦОГ может облегчить симптомы воспаления и боли . [3] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен , оказывают свое действие путем ингибирования ЦОГ. Те, которые специфичны для изофермента ЦОГ-2 , называются ингибиторами ЦОГ-2 . Активный метаболит ( AM404 ) парацетамола, который, как считается, обеспечивает большую часть или все его анальгетические эффекты, является ингибитором ЦОГ, и считается, что он частично обеспечивает его действие. [5]

В медицине , то символ корня «СОХ» встречается чаще , чем «PTGS». В генетике «PTGS» официально используется для этого семейства генов и белков, потому что корневой символ «COX» уже использовался для семейства цитохром-с-оксидаз . Таким образом, два изофермента человека, PTGS1 и PTGS2 , в медицинской литературе часто называют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 . Названия «простагландин-синтаза (PHS)», «простагландин-синтетаза (PHS)» и «простагландин-эндопероксидсинтетаза (PES)» - старые термины, которые все еще иногда используются для обозначения COX.

Биология [ править ]

Что касается их молекулярной биологии, СОХ-1 и СОХ-2 имеют сходную молекулярную массу, приблизительно 70 и 72 кДа соответственно, и имеют 65% гомологии аминокислотной последовательности и почти идентичные каталитические центры. Оба белка имеют три домена: N-концевой EGF-подобный домен , небольшой 4-спиральный мембранный якорь и сердцевинный каталитический домен гем-пероксидазы. Оба образуют димеры. [6] Якорь мембраны фиксирует белки в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и микросомной мембране. [7]

Фармакология [ править ]

ЦОГ - обычная мишень для противовоспалительных препаратов. Наиболее существенное различие между изоферментами, позволяющее осуществлять избирательное ингибирование, заключается в замене изолейцина в положении 523 в СОХ-1 на валин в СОХ-2 . Остаток Val 523 меньшего размера в СОХ-2 обеспечивает доступ к гидрофобному боковому карману в ферменте (которому стерически препятствует Ile 523 ). Молекулы лекарств, такие как DuP-697 и производные от него коксибы, связываются с этим альтернативным сайтом и считаются селективными ингибиторами ЦОГ-2 . [2]

Классические НПВП [ править ]

Смотрите также: Механизм действия аспирина

Основными ингибиторами ЦОГ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Классические ингибиторы ЦОГ неселективны и подавляют все типы ЦОГ . В результате ингибирование синтеза простагландинов и тромбоксана снижает воспаление, а также оказывает жаропонижающее, антитромботическое и обезболивающее. Наиболее частым побочным эффектом НПВП является раздражение слизистой оболочки желудка, поскольку простагландины обычно играют защитную роль в желудочно-кишечном тракте. Некоторые НПВП также обладают кислотностью, что может вызвать дополнительное повреждение желудочно-кишечного тракта.

Новые НПВП [ править ]

Селективность в отношении ЦОГ-2 является основной характеристикой целекоксиба , эторикоксиба и других препаратов этого класса. Поскольку ЦОГ-2 обычно специфичен для воспаленной ткани, ингибиторы ЦОГ-2 вызывают гораздо меньшее раздражение желудка и снижают риск пептической язвы. Селективность ЦОГ-2, по-видимому, не отменяет других побочных эффектов НПВП, в первую очередь повышенного риска почечной недостаточности , и есть данные, указывающие на увеличение риска сердечного приступа , тромбоза и инсульта за счет увеличения тромбоксан не сбалансирован простациклином (который снижается за счет ингибирования ЦОГ-2). [необходимая ссылка ] Рофекоксиб(торговая маркаVioxx) был отменен в 2004 г. из-за таких опасений. Некоторые другие селективныепротивЦОГ-2 НПВП, такие какцелекоксиби эторикоксиб, все еще присутствуют на рынке.

Естественное ингибирование ЦОГ [ править ]

Кулинарные грибы, такие как майтаке , могут частично ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [8] [9]

Было обнаружено, что различные флавоноиды ингибируют ЦОГ-2. [10]

Рыбий жир является альтернативой арахидоновой кислоте жирными кислотами. Эти кислоты могут превращаться ЦОГ в противовоспалительные простациклины вместо провоспалительных простагландинов . [11]

Было показано, что гиперфорин ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3-18 раз больше, чем аспирин. [12]

Кальцитриол ( витамин D ) значительно подавляет экспрессию гена ЦОГ-2. [13]

Следует проявлять осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за возможного повышенного повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 активируется, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, что считается важным для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии аспирином. [14]

Сердечно-сосудистые побочные эффекты ингибиторов ЦОГ [ править ]

Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск атеротромбоза даже при кратковременном применении. Анализ 138 рандомизированных исследований с участием почти 150 000 участников в 2006 г. [15] показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 связаны с умеренно повышенным риском сосудистых событий, в основном из-за двукратного увеличения риска инфаркта миокарда , а также из-за того, что режимы высоких доз Некоторые традиционные НПВП (например, диклофенак и ибупрофен , но не напроксен ) связаны с аналогичным увеличением риска сосудистых событий.

Рыбий жир (например, жир печени трески ) был предложен в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидного артрита и других состояний, поскольку они обеспечивают меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем другие методы лечения, включая НПВП. [11]

Влияние ЦОГ на иммунную систему [ править ]

Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с помощью целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЕМП при гепатоцеллюлярной карциноме человека [16].

См. Также [ править ]

  • Арахидоновая кислота
  • Циклооксигеназа 1
  • Циклооксигеназа 2
  • НПВП
  • Открытие и разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2
  • Селективный ингибитор ЦОГ-2
  • ЦОГ-3 (не действует у людей)

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1CQE ; Пико Д., Лолл П. Дж., Гаравито Р. М. (январь 1994 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура мембранного белка простагландин Н2 синтазы-1». Природа . 367 (6460): 243–9. DOI : 10.1038 / 367243a0 . PMID  8121489 . S2CID  4340064 .
  2. ^ a b PDB : 6COX ; Курумбаил Р.Г., Стивенс А.М., Гирсе Дж. К., Макдональд Дж. Дж., Стегеман Р. А., Пак Дж. Ю., Гильдехаус Д., Мияширо Дж. М., Пеннинг Т.Д., Зайберт К., Исаксон П.С., Сталлингс В.К. (1996). «Структурная основа селективного ингибирования циклооксигеназы-2 противовоспалительными средствами». Природа . 384 (6610): 644–8. DOI : 10.1038 / 384644a0 . PMID 8967954 . S2CID 4326310 .  
  3. ^ a b Litalien C, Beaulieu P (2011). «Глава 117 - Молекулярные механизмы действия лекарств: от рецепторов к эффекторам». В Fuhrman BP, Zimmerman JJ (ред.). Pediatric Critical Care (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders. стр.  1553 -1568. DOI : 10.1016 / B978-0-323-07307-3.10117-X . ISBN 978-0-323-07307-3. Арахидоновая кислота является компонентом мембранных фосфолипидов, высвобождаемых либо в одностадийном процессе после действия фосфолипазы A2 (PLA2), либо в двухступенчатом процессе после действия фосфолипазы C и DAG липазы. Затем арахидоновая кислота метаболизируется циклооксигеназой (ЦОГ) и 5-липоксигеназой, что приводит к синтезу простагландинов и лейкотриенов соответственно. Эти внутриклеточные мессенджеры играют важную роль в регуляции передачи сигналов, связанных с болью и воспалительными реакциями.
  4. ^ Liu J, Seibold SA, Rieke CJ, Song I, Cukier Р. Смит WL (июнь 2007). «Эндопероксид H-синтазы простагландина: специфичность гидропероксида пероксидазы и активация циклооксигеназы» . Журнал биологической химии . 282 (25): 18233–44. DOI : 10.1074 / jbc.M701235200 . PMID 17462992 . 
  5. ^ Högestätt ED, Йонссон BA, Ermund A, Андерссон Д., Бьорк H, Александр JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Зигмунт PM (сентябрь 2005). «Превращение ацетаминофена в биоактивный N-ацилфеноламин AM404 через конъюгацию арахидоновой кислоты, зависимую от амида амида жирной кислоты, в нервной системе» (PDF) . Журнал биологической химии . 280 (36): 31405–12. DOI : 10.1074 / jbc.M501489200 . PMID 15987694 . S2CID 10837155 .   
  6. ^ Нина М, Bernèche С, Р В (2000). «Закрепление монотопного мембранного белка: связывание простагландин Н2-синтазы-1 с поверхностью фосфолипидного бислоя». Европейский биофизический журнал . 29 (6): 439–54. DOI : 10.1007 / PL00006649 . PMID 11081405 . S2CID 6317524 .  
  7. ^ P23219 , P35354 . UniProt
  8. ↑ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (декабрь 2002 г.). «Соединения, ингибирующие циклооксигеназу, и антиоксиданты из мицелия съедобного гриба Grifola frondosa». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 50 (26): 7581–5. DOI : 10.1021 / jf0257648 . PMID 12475274 . 
  9. Перейти ↑ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (2003). «Соединения, ингибирующие циклооксигеназу, и антиоксиданты из плодового тела съедобного гриба Agrocybe aegerita». Фитомедицина . 10 (5): 386–90. DOI : 10.1078 / 0944-7113-00272 . PMID 12834003 . 
  10. ↑ O'Leary KA, de Pascual-Teresa S, de Pascual-Tereasa S, Needs PW, Bao YP, O'Brien NM, Williamson G (июль 2004 г.). «Влияние флавоноидов и витамина Е на транскрипцию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)». Мутационные исследования . 551 (1–2): 245–54. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2004.01.015 . PMID 15225597 . 
  11. ^ a b Cleland LG, Джеймс MJ, Proudman SM (2006). «Рыбий жир: что нужно знать врачу» . Исследования и терапия артрита . 8 (1): 202. DOI : 10,1186 / ar1876 . PMC 1526555 . PMID 16542466 .  
  12. ^ Альберт D, Zündorf I, Dingermann T, Мюллер WE, Steinhilber D, Werz O (декабрь 2002). «Гиперфорин - двойной ингибитор циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология . 64 (12): 1767–75. DOI : 10.1016 / s0006-2952 (02) 01387-4 . PMID 12445866 . 
  13. ^ Moreno J, Кришнан А.В., Peehl DM, Фельдман D (июль-август 2006). «Механизмы подавления роста, опосредованного витамином D, в клетках рака простаты: подавление пути простагландина» . Противораковые исследования . 26 (4A): 2525–30. PMID 16886660 . 
  14. ^ Уоллес JL (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?» . Физиологические обзоры . 88 (4): 1547–65. DOI : 10.1152 / Physrev.00004.2008 . PMID 18923189 . 
  15. ^ Kearney PM, Бейджент C, Годвин J, H Halls, Emberson JR, Patrono C (июнь 2006). «Увеличивают ли селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты риск атеротромбоза? Метаанализ рандомизированных исследований» . BMJ . 332 (7553): 1302–8. DOI : 10.1136 / bmj.332.7553.1302 . PMC 1473048 . PMID 16740558 .  
  16. ^ Ogunwobi OO, Ван T, Чжан L, Лю C (март 2012). «Циклооксигеназа-2 и Akt опосредуют множественный индуцированный фактором роста эпителиально-мезенхимальный переход в гепатоцеллюлярной карциноме человека» . Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 27 (3): 566–78. DOI : 10.1111 / j.1440-1746.2011.06980.x . PMC 3288221 . PMID 22097969 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Циклооксигеназный белок
  • Циклооксигеназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Страница GONUTS: Циклооксигеназа
  • Циклооксигеназа: протеопедия, жизнь в 3D
  • Обсуждение ферментативного механизма, включая интерактивные 3D-модели.