• отрицательного регулирование сигнального пути рецептора с помощью JAK-STAT • отрицательного регулирования клеточной адгезии • дифференцировок клеток • негативной регуляции астроцитов дифференциации • малой ГТФ опосредованного сигнальной трансдукции • дендритов развития • нейрон миграция • боковой колонка двигательного нейрона миграция • развитие нервной системы • Мозжечка структурная организация • развитие вентрального спинного мозга • развитие многоклеточного организма • локализация по Гольджи • негативная регуляция аксоногенеза • развитие мозга • положительная регуляция дифференцировки нейронов • миграция клеток Пуркинье, управляемая радиальной глией • развитие коры головного мозга • клеточно-клеточная адгезия, участвующая в нейронно-глиальных взаимодействиях, участвующих в миграции, управляемой радиальной глией коры головного мозга • радиально ориентированная миграция клеток коры головного мозга • клетки коры головного мозга миграция • реакция на лекарство • поведение взрослых при ходьбе • развитие средней кишки • положительная регуляция активности протеинкиназы • ведение аксонов • развитие гиппокампа
Ген Disabled-1 ( Dab1 ) кодирует ключевой регулятор передачи сигналов Reelin . Рилин - это большой гликопротеин, секретируемый нейронами развивающегося мозга, особенно клетками Кахаля-Ретциуса . DAB1 функционирует ниже Reln в сигнальном пути,
который контролирует положение клеток в развивающемся головном мозге и во время нейрогенеза взрослых . Он присоединяется к внутриклеточной части рецептора липопротеинов очень низкой плотности Reelin ( VLDLR ) и рецептора apoE типа 2 ( ApoER2 ) и становится фосфорилированным по тирозину после связывания Reelin с кортикальными нейронами. У мышей мутацииDab1 и Reelin генерируют идентичные фенотипы . У людей мутации рилина связаны с пороками развития мозга и умственной отсталостью . У мышей мутация Dab1 приводит к фенотипу мыши- скремблера .
Имея геномную длину 1,1 Мбит / с для кодирующей области 5,5 т.п.н., DAB1 представляет собой редкий пример геномной сложности, которая препятствует идентификации мутаций человека.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция гена
2 Варианты генов и связанные фенотипы у людей
3 ссылки
4 Дальнейшее чтение
5 Внешние ссылки
Функция гена [ править ]
Корковые нейроны образуются в специализированных пролиферативных областях глубоко в головном мозге и мигрируют мимо ранее сформированных нейронов, чтобы достичь своего надлежащего слоя. Для нормальной когнитивной функции требуется ламинарная организация нескольких типов нейронов в коре головного мозга . Мутация « reeler » мыши вызывает аномальные паттерны миграции корковых нейронов, а также дополнительные дефекты в развитии мозжечка и позиционировании нейронов в других областях мозга. Рилин (RELN; 600514), продукт гена рилера, представляет собой внеклеточный белок, секретируемый первичными нейронами . Мышь скремблер и йотари'рецессивные мутации проявляют фенотип, идентичный фенотипу Риллера. Ware et al. (1997) определили, что фенотип скремблера возникает из-за мутаций в Dab1, гене мыши, родственном гену Drosophila «отключен» (dab). [4] Disabled-1 (Dab1) является адаптерным белком, который необходим для внутриклеточной трансдукции передачи сигналов рилина, который регулирует миграцию и дифференцировку постмитотических нейронов во время развития мозга у позвоночных. Функция Dab1 зависит от его фосфорилирования тирозина киназами семейства Src, особенно Fyn. [5] Dab кодирует фосфопротеин, который связывает нерецепторные тирозинкиназы.и это было причастно к развитию нейронов у мух. Шелдон и др. (1997) обнаружили, что фенотип йотари также является результатом мутации в гене Dab1. [6] Используя гибридизацию in situ с эмбриональной тканью мозга мыши 13,5 дня , они продемонстрировали, что Dab1 экспрессируется в популяциях нейронов, подвергшихся действию рилина. Авт. Пришли к выводу, что reelin и Dab1 действуют как сигнальные молекулы, которые регулируют положение клеток в развивающемся мозге. Howell et al. (1997) показали, что целенаправленное разрушение гена Dab1 нарушает нейрональные слои в коре головного мозга , гиппокампе и мозжечке , вызывая фенотип, подобный Риллеру. [7]
Для наслоения нейронов в коре головного мозга и мозжечке необходимы RELN и DAB1. В экспериментах по целенаправленному разрушению на мышах Trommsdorff et al. (1999) показали, что также необходимы 2 рецептора клеточной поверхности, рецептор липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR; 192977) и рецептор-2 аполипопротеина E ( ApoER2 ; 602600). [8] Оба рецептора связывают Dab1 на своих цитоплазматических хвостах и экспрессируются в кортикальных слоях и слоях мозжечка, прилегающих к слоям, экспрессирующим Reln. Dab1 экспрессия повышалась в нокаут - мышей отсутствуют как гены VLDLR и ApoER2. Инверсия корковых слоев, отсутствие слоения мозжечка и миграция клеток Пуркиньеу этих животных точно имитировал фенотип мышей, лишенных Reln или Dab1. Эти открытия установили новые сигнальные функции для семейства генов рецепторов LDL и предположили, что VLDLR и APOER2 участвуют в передаче внеклеточного сигнала RELN во внутриклеточные сигнальные процессы, инициированные DAB1.
У мышей reeler нейроны конечного мозга (которые неуместны после миграции) экспрессируют примерно в 10 раз больше DAB1, чем их аналог дикого типа. Ожидается, что такое увеличение экспрессии белка, который фактически функционирует как рецептор, произойдет, когда специфический сигнал для рецептора отсутствует. [9]
Варианты генов и связанные фенотипы у людей [ править ]
В исследовании доктора Скотта Уильямсона из Корнельского университета было показано, что новая версия гена DAB1 универсальна среди людей китайского происхождения, но не встречается среди других глобальных популяций. [10] [11] Поскольку мутация DAB1 связана с организацией клеток в областях мозга, связанных с когнитивными функциями, предполагается, что мутация DAB1 у китайцев может быть параллельным генетическим эволюционным путем для возможной эквивалентной адаптации к другому гену мозга. адаптации, обнаруженные в других популяциях мира (например , вариант гена ASPM ), но не у китайцев. [11] [ ненадежный источник? ]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028519 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ware М, Фокс Дж, Гонсалес Дж, Дэвис Н, Ламберт де Rouvroit С, русско С, Чуа S, Goffinet А, Уолш С (1997). «Аберрантное сращивание гомолога, отключенного от мыши, mdab1, в мыши-скремблере». Нейрон . 19 (2): 239–49. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80936-8 . PMID 9292716 . S2CID 1273677 .
↑ Long H, Bock HH, Lei T, Chai X, Yuan J, Herz J, Frotscher M, Yang Z (февраль 2011 г.). «Идентификация альтернативно сплайсированных изоформ Dab1 и Fyn у свиней» . BMC Neurosci . 12 : 17. DOI : 10,1186 / 1471-2202-12-17 . PMC 3044655 . PMID 21294906 .
^ Шелдон М., Райс Д.С., Д'Арканджело Г. и др. (Октябрь 1997 г.). «Скремблер и йотари разрушают отключенный ген и вызывают у мышей фенотип, напоминающий риллер». Природа . 389 (6652): 730–3. Bibcode : 1997Natur.389..730S . DOI : 10.1038 / 39601 . PMID 9338784 . S2CID 4414738 .
Перейти ↑ Howell B, Hawkes R, Soriano P, Cooper J (1997). «Положение нейронов в развивающемся мозге регулируется мышью-инвалидом-1». Природа . 389 (6652): 733–7. Bibcode : 1997Natur.389..733H . DOI : 10.1038 / 39607 . PMID 9338785 . S2CID 4327765 .
^ Trommsdorff МЫ, Gotthardt М, Hiesberger Т, Шелтон Дж, Стокингер Вт, Nimpf J, R Молоток, Ричардсон Дж, J Герца (1999). «Reeler / Disabled-подобное нарушение миграции нейронов у мышей с нокаутом, лишенных рецептора VLDL и рецептора ApoE 2». Cell . 97 (6): 689–701. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80782-5 . PMID 10380922 . S2CID 13492626 .
^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): REELIN; РЭЛН - 600514
^ Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Пейсер Б.А., Бустаманте CD, Nielsen R (2007). «Локализация недавней адаптивной эволюции в геноме человека» . PLOS Genetics . 3 (6): e90. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030090 . PMC 1885279 . PMID 17542651 .
^ a b Люди распространились по всему миру и эволюционировали локально - The New York Times, 26 июня 2007 г.
Дальнейшее чтение [ править ]
Кам Р., Чен Дж., Блюмке И. и др. (2004). «Компоненты пути катушки отключены-1 и p35 в ганглиоглиомах - анализ мутации и экспрессии». Neuropathol. Прил. Neurobiol . 30 (3): 225–32. DOI : 10,1046 / j.0305-1846.2004.00526.x . PMID 15175076 . S2CID 24883591 .
Ясуи Н., Ноги Т., Китао Т. и др. (2007). «Структура рецептор-связывающего фрагмента рилина и мутационный анализ выявили механизм распознавания, аналогичный эндоцитарным рецепторам» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (24): 9988–93. Bibcode : 2007PNAS..104.9988Y . DOI : 10.1073 / pnas.0700438104 . PMC 1891246 . PMID 17548821 .
Хуанг И, Шах В., Лю Т., Кешвара Л. (2005). «Передача сигналов через Disabled 1 требует связывания фосфоинозитидов». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 331 (4): 1460–8. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2005.04.064 . PMID 15883038 .
Уль Г.Р., Лю К.Р., Дргон Т. и др. (2008). «Молекулярная генетика успешного прекращения курения: результаты исследования конвергентных полногеномных ассоциаций» . Arch. Генеральная психиатрия . 65 (6): 683–93. DOI : 10,1001 / archpsyc.65.6.683 . PMC 2430596 . PMID 18519826 .
Фэн Л., Аллен Н. С., Симо С., Купер Дж. А. (2007). «Cullin 5 регулирует уровни белка Dab1 и положение нейронов во время кортикального развития» . Genes Dev . 21 (21): 2717–30. DOI : 10,1101 / gad.1604207 . PMC 2045127 . PMID 17974915 .
Calderwood DA, Fujioka Y, de Pereda JM, et al. (2003). «Взаимодействия цитоплазматического домена интегрина бета с фосфотирозин-связывающими доменами: структурный прототип разнообразия в передаче сигналов интегрина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (5): 2272–7. Bibcode : 2003PNAS..100.2272C . DOI : 10.1073 / pnas.262791999 . PMC 151330 . PMID 12606711 .
МакЭвой С., Чжу Ю., Перес Д.С. и др. (2008). «Disabled-1 - это большой распространенный ген хрупкого сайта, инактивированный при множественных раковых заболеваниях». Гены Хромосомы Рак . 47 (2): 165–74. DOI : 10.1002 / gcc.20519 . PMID 18008369 . S2CID 24674687 .
Дегучи К., Иноуэ К., Авила В.Е. и др. (2003). «Экспрессия Reelin и disabled-1 в развивающихся и зрелых нейронах коры головного мозга человека» . J. Neuropathol. Exp. Neurol . 62 (6): 676–84. DOI : 10.1093 / jnen / 62.6.676 . PMID 12834112 .
Hoe HS, Minami SS, Makarova A, et al. (2008). «Модуляция Fyn эффектов Dab1 на белок-предшественник амилоида и процессинг рецептора 2 ApoE» . J. Biol. Chem . 283 (10): 6288–99. DOI : 10.1074 / jbc.M704140200 . PMID 18089558 .
Hoe HS, Tran TS, Matsuoka Y, et al. (2006). «DAB1 и Reelin эффекты на белок-предшественник амилоида и ApoE рецептор 2 доставки и процессинга» . J. Biol. Chem . 281 (46): 35176–85. DOI : 10.1074 / jbc.M602162200 . PMID 16951405 .
Баллиф Б.А., Арно Л., Артур В.Т. и др. (2004). «Активация пути Dab1 / CrkL / C3G / Rap1 в нейронах, стимулированных рилином». Curr. Биол . 14 (7): 606–10. DOI : 10.1016 / j.cub.2004.03.038 . PMID 15062102 . S2CID 52887334 .
Бефферт У., Дурудас А., Вибер Э. Дж. И др. (2006). «Функциональное расчленение передачи сигналов Reelin путем сайт-направленного нарушения связывания адаптера Disabled-1 с рецептором 2 аполипопротеина E: различные роли в развитии и синаптической пластичности» . J. Neurosci . 26 (7): 2041–52. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4566-05.2006 . PMC 6674917 . PMID 16481437 .
Ян XV, Банерджи Й., Фернандес Дж. А. и др. (2009). «Лигирование активированного протеина C ApoER2 (LRP8) вызывает Dab1-зависимую передачу сигналов в клетках U937» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 106 (1): 274–9. Bibcode : 2009PNAS..106..274Y . DOI : 10.1073 / pnas.0807594106 . PMC 2629184 . PMID 19116273 .
Моримура Т., Хаттори М., Огава М., Микошиба К. (2005). «Disabled1 регулирует внутриклеточный трафик рецепторов рилина» . J. Biol. Chem . 280 (17): 16901–8. DOI : 10.1074 / jbc.M409048200 . PMID 15718228 .
Ли Э.Дж., Ким Х.Дж., Лим Э.Д. и др. (2004). «Амакриновые клетки AII в сетчатке млекопитающих проявляют иммунореактивность отключен-1». J. Comp. Neurol . 470 (4): 372–81. DOI : 10.1002 / cne.20010 . PMID 14961563 . S2CID 12353565 .
Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека» . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. DOI : 10,1038 / нг1285 . PMID 14702039 .
Ассади А.Х., Чжан Дж., Бефферт У. и др. (2003). «Взаимодействие передачи сигналов reelin и Lis1 в развитии мозга». Nat. Genet . 35 (3): 270–6. DOI : 10.1038 / ng1257 . PMID 14578885 . S2CID 26963397 .
Хонда Т, Накадзима К (2006). «Mouse Disabled1 (DAB1) представляет собой ядерно-цитоплазматический челночный белок» . J. Biol. Chem . 281 (50): 38951–65. DOI : 10.1074 / jbc.M609061200 . PMID 17062576 .
Бар I, Ламбер де Рувруа С, Гоффине AM (2000). «Эволюция коркового развития. Гипотеза, основанная на роли пути передачи сигналов Reelin». Trends Neurosci . 23 (12): 633–8. DOI : 10.1016 / S0166-2236 (00) 01675-1 . PMID 11137154 . S2CID 13568642 .
Park TJ, Hamanaka H, Ohshima T. и др. (2003). «Ингибирование убиквитинлигазы Siah-1A отключенным-1». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 302 (4): 671–8. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00247-X . PMID 12646221 .
Внешние ссылки [ править ]
Путь передачи сигналов Reelin - DAB1 играет важную роль в пути Reelin; Нарушения этого пути связаны с шизофренией , аутизмом , лиссэнцефалией и другими заболеваниями головного мозга .
DAB1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
