Направленная ферментная терапия пролекарствами ( DEPT ) использует ферменты, искусственно введенные в организм, для превращения пролекарств , которые не обладают биологической активностью или имеют низкую биологическую активность, в активную форму в нужном месте в организме. [1] [2] [3] Многие химиотерапевтические препараты для лечения рака не обладают опухолеспецифичностью, а дозы, необходимые для достижения терапевтического уровня в опухоли, часто токсичны для других тканей. Стратегии DEPT представляют собой экспериментальный метод снижения системной токсичности лекарственного средства путем достижения высоких уровней активного лекарственного средства только в желаемом месте. В этой статье описаны варианты технологии DEPT.
ADEPT [4] представляет собой стратегию преодоления проблем недостаточной избирательности опухоли . Антитело, предназначенное/разработанное против опухолевого антигена , связывается с ферментом и вводится в кровь, что приводит к избирательному связыванию фермента в опухоли. Когда различие между уровнями ферментов опухоли и нормальной ткани является достаточным, в кровоток вводят пролекарство , которое превращается ферментом в активное цитотоксическое лекарство только внутри опухоли. Селективность достигается за счет опухолевой специфичности антитела и отсрочки введения пролекарства до тех пор, пока не появится большая разница между уровнями ферментов в опухоли и нормальной ткани.
ADEPT продемонстрировал противоопухолевую активность на животных моделях хориокарциномы человека, карциномы толстой кишки и молочной железы .
Первое пилотное клиническое испытание ADEPT было проведено в больнице Чаринг-Кросс в Лондоне с использованием антитела против СЕА F(ab')2, конъюгированного с бактериальным ферментом карбоксипептидазой G2 (CPG2). [5]
Антитело, использованное в первом клиническом испытании ADEPT, было мышиного происхождения, а фермент был бактериальным. Антитела хозяина к обоим компонентам AEC присутствовали в крови всех пациентов без иммуносупрессии к 10-му дню после инфузии AEC. [6] Несколько пациентов получали циклоспорин , поскольку на кроликах было показано, что он может задерживать появление антител хозяина к растворимым белкам. [7]
В последующем небольшом исследовании в Королевской больнице в Лондоне использовались те же агенты, что и в исследовании больницы Чаринг-Кросс, но протокол был изменен, чтобы предоставить дополнительные фармакокинетические данные, и большинство пациентов получили только один курс лечения. [8]