Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Дигидрофолатредуктаза
PDB 8dfr EBI.jpg
Кристаллическая структура дигидрофолатредуктазы куриной печени. Запись в PDB 8dfr
Идентификаторы
Номер ЕС1.5.1.3
Количество CAS9002-03-3
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Дигидрофолатредуктаза
Идентификаторы
СимволDHFR_1
PfamPF00186
Клан пфамCL0387
ИнтерПроIPR001796
PROSITEPDOC00072
SCOP21dhi / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Дигидрофолатредуктаза R67
Структура высокого разрешения кодируемой плазмидой дигидрофолатредуктазы из E.coli . Запись PDB 2gqv
Идентификаторы
СимволDHFR_2
PfamPF06442
ИнтерПроIPR009159
SCOP21vif / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
DHFR
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1BOZ , 1DHF , 1DLR , 1DLS , 1DRF , 1HFP , 1HFQ , 1HFR , 1KMS , 1KMV , 1MVS , 1MVT , 1OHJ , 1OHK , 1PD8 , 1PD9 , 1PDB , 1S3U , 1S3V , 1S3W , 1U71 , 1U72 , 1YHO , 2C2S , 2C2T , 2DHF , 2W3A, 2W3B , 2W3M , 3EIG , 3F8Y , 3F8Z , 3F91 , 3FS6 , 3GHC , 3GHV , 3GHW , 3GI2 , 3GYF , 3L3R , 3N0H , 3NTZ , 3NU0 , 3NXO , 3NXR , 3NXT , 3NXV , 3NXX , 3NXY , 3NZD , 3OAF , 3S3V , 3С7А ,4DDR , 4G95 , 4KAK , 4KBN , 4KD7 , 4KEB , 4KFJ , 4M6J , 4M6K , 4M6L , 4QHV , 4QJC

Идентификаторы
ПсевдонимыDHFR , DHFRP1, DYR, дигидрофолатредуктаза
Внешние идентификаторыOMIM: 126060 MGI: 94890 HomoloGene: 56470 Генные карты : DHFR
Расположение гена (человек)
Chr.Хромосома 5 (человека) [1]
Группа5q14.1Начинать80 626 226 п.н. [1]
Конец80 654 983 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Chr.Хромосома 13 (мышь) [2]
Группа13 C3 | 13 47,64 смНачинать92 354 726 п.н. [2]
Конец92 389 053 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• связывание метотрексата
• связыванием фолиевой кислоты
• дигидрофолатредуктазы активности
• связывания лекарственного средства
• НАДФНО связывание
• связывания РНК
• оксидоредуктаза активность
• мРНК связывание
• фолат редуктаза
• перевода репрессор активности, связывание нуклеиновой кислоты
• последовательности-специфической мРНК связывание
• НАДФ связывания
Сотовый компонент• цитозоль
• цитоплазма
• митохондрия
• клеточный компонент
Биологический процесс• реакция на метотрексатый
• дигидрофолатредуктазы метаболического процесс
• один-углеродного метаболический процесс
• аксон регенерация
• регуляция транскрипции , участвующей в G1 S переходе митотического клеточного цикла /
• тетрафолата метаболического процесса
• тетрагидрофолат биосинтетических процессы
• положительное регулирование активности синтазы азотно-оксиде
• фолиевая кислотный метаболический процесс
• процесс биосинтеза тетрагидробиоптерина
• окислительно-восстановительный процесс
• регуляция удаления супероксидных радикалов
• негативная регуляция трансляции
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1719

13361

Ансамбль

ENSG00000228716

ENSMUSG00000021707

UniProt

P00374

P00375

RefSeq (мРНК)

NM_000791
NM_001290354
NM_001290357

NM_010049

RefSeq (белок)

NP_000782
NP_001277283
NP_001277286

NP_034179

Расположение (UCSC)Chr 5: 80.63 - 80.65 МбChr 13: 92.35 - 92.39 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Дигидрофолатредуктаза , или DHFR , представляет собой фермент, который восстанавливает дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой кислоты , используя НАДФН в качестве донора электронов , который может быть преобразован в виды кофакторов тетрагидрофолата, используемые в химии переноса 1-углерода. У людей, DHFR фермент кодируется DHFR гена . [5] [6] Он обнаружен в области q11 → q22 хромосомы 5. [7] Виды бактерий обладают различными ферментами DHFR (на основе их паттерна связывания диаминогетероциклических молекул), но у млекопитающихDHFR очень похожи. [8]

Структура [ править ]

Центральный восьмицепочечный бета-складчатый лист составляет основную особенность складывания полипептидной основной цепи DHFR. [9] Семь из этих нитей параллельны, а восьмая - антипараллельно. Четыре альфа-спирали соединяют последовательные бета-нити. [10] Остатки 9-24 называются «Met20» или «петля 1» и, наряду с другими петлями, являются частью основного субдомена, окружающего активный сайт . [11] активный участок расположен в N-концевой половине последовательности, которая включает в себя консервативный Pro - Trp дипептид; триптофанбыло показано, что он участвует в связывании субстрата ферментом. [12]

  • DHFR человека со связанным дигидрофолатом и НАДФН

Функция [ править ]

Дигидрофолатредуктаза превращает дигидрофолат в тетрагидрофолат , протонный челнок, необходимый для синтеза пуринов , тимидиловой кислоты и некоторых аминокислот de novo . В то время как функциональный ген дигидрофолатредуктазы был картирован на хромосоме 5, несколько безинтронных процессированных псевдогенов или генов, подобных дигидрофолатредуктазе, были идентифицированы на отдельных хромосомах. [13]

  • Реакция катализируется DHFR.

  • Путь синтеза тетрагидрофолата.

Обнаруженный во всех организмах, DHFR играет важную роль в регулировании количества тетрагидрофолата в клетке. Тетрагидрофолат и его производные необходимы для синтеза пурина и тимидилата , которые важны для пролиферации и роста клеток. [14] DHFR играет центральную роль в синтезе предшественников нуклеиновых кислот , и было показано, что мутантным клеткам, которые полностью лишены DHFR, для роста необходимы глицин, аминокислота и тимидин. [15] DHFR также был продемонстрирован как фермент, участвующий в восстановлении тетрагидробиоптерина из дигидробиоптерина [16]

Механизм [ править ]

Восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, катализируемое DHFR.

Общий механизм [ править ]

DHFR катализирует перенос гидрида от НАДФН к дигидрофолату с сопутствующим протонированием с образованием тетрагидрофолата . [14] В конце концов, дигидрофолат восстанавливается до тетрагидрофолата, а НАДФН окисляется до НАДФ + . Высокая гибкость Met20 и других петель рядом с активным центром играет роль в стимулировании высвобождения продукта, тетрагидрофолата. В частности, петля Met20 помогает стабилизировать никотинамидное кольцо НАДФН, способствуя передаче гидрида от НАДФН к дигидрофолату. [11]

DHFR (петля Met20) + НАДФН + фолат

Механизм этого фермента ступенчатый и стационарный случайный. В частности, каталитическая реакция начинается с присоединения НАДФН и субстрата к сайту связывания фермента с последующим протонированием и переносом гидрида от кофактора НАДФН к субстрату. Однако два последних шага не выполняются одновременно в одном и том же переходном состоянии. [17] [18] В исследовании с использованием вычислительных и экспериментальных подходов Лю и др. Пришли к выводу, что стадия протонирования предшествует переносу гидрида. [19]

Замкнутая структура показана красным цветом, а закрытая структура изображена зеленым на каталитической схеме. В структуре ДГФ и ТГФ окрашены в красный цвет, НАДФН - в желтый цвет, а остаток Met20 - в синий цвет.

Показано, что ферментативный механизм DHFR зависит от pH, особенно на стадии переноса гидрида, поскольку показано, что изменения pH оказывают заметное влияние на электростатику активного центра и состояние ионизации его остатков. [19] Кислотность целевого азота на субстрате важна для связывания субстрата с сайтом связывания фермента, который, как доказано, является гидрофобным, даже если он имеет прямой контакт с водой. [17] [20] Asp27 - единственный заряженный гидрофильный остаток в сайте связывания, и нейтрализация заряда на Asp27 может изменить pKa фермента. Asp27 играет решающую роль в каталитическом механизме, помогая протонировать субстрат и удерживая субстрат в конформации, благоприятной для переноса гидрида.[21] [17] [20] Показано, что стадия протонирования связана с таутомеризацией енола, хотя это превращение не считается благоприятным для донорства протона. [18] Доказано, что молекула воды участвует в стадии протонирования. [22] [23] [24] Вход молекулы воды в активный центр фермента облегчается петлей Met20. [25]

Конформационные изменения DHFR [ править ]

Каталитический цикл реакции, катализируемой DHFR, включает пять важных промежуточных продуктов: холофермент (E: NADPH), комплекс Михаэлиса (E: NADPH: DHF), комплекс тройных продуктов (E: NADP + : THF), бинарный комплекс тетрагидрофолата (E: THF ) и комплекс THF‚NADPH (E: NADPH: THF). Этап диссоциации продукта (THF) от E: NADPH: THF до E: NADPH является этапом, определяющим скорость во время стационарного оборота. [21]

Конформационные изменения имеют решающее значение для каталитического механизма DHFR. [26] Петля Met20 DHFR способна открывать, закрывать или закрывать активный сайт. [23] [17] Соответственно, три различных конформации, классифицируемых как открытое, закрытое и закрытое состояния, назначаются Met20. Кроме того, была определена дополнительная искаженная конформация Met20 из-за нечетких результатов характеризации. [23] Петля Met20 находится в закрытой конформации в трех промежуточных продуктах лигирования, где никотинамидное кольцо закрыто от активного сайта. Эта конформационная особенность объясняет тот факт, что замещение NADP +НАДФН предшествует диссоциации продукта. Таким образом, следующий раунд реакции может произойти при связывании субстрата. [21]

Сравнение кинетики реакции EcDHFR и R67 DHFR
Различия в структуре связывания субстрата в E. coli и R67 DHFR

R67 DHFR [ править ]

Благодаря своей уникальной структуре и каталитическим свойствам R67 DHFR широко изучается. R67 DHFR представляет собой DHFR, кодируемый R-плазмидой типа II, без генетической и структурной связи с хромосомным DHFR E. coli. Это гомотетрамер, обладающий симметрией 222 с единственной порой активного центра, которая подвергается воздействию растворителя [ноль]. [27] Эта симметрия активного центра приводит к другому способу связывания фермента: он может связываться с двумя дигидрофолатами (DHF ) молекулы с положительной кооперативностью или две молекулы НАДФН с отрицательной кооперативностью, или один субстрат плюс один, но только последняя обладает каталитической активностью. [28] По сравнению с DHFR хромосом E. coli, он имеет более высокий K mв связывании дигидрофолата (ДГФ) и НАДФН. Гораздо более низкая каталитическая кинетика показывает, что перенос гидрида является стадией, определяющей скорость, а не высвобождением продукта (THF). [29]

В структуре R67 DHFR гомотетрамер образует пору активного центра. В каталитическом процессе ДГФ и НАДФН попадают в поры из противоположного положения. Π-π-стэкинг-взаимодействие между никотинамидным кольцом НАДФН и птеридиновым кольцом DHF плотно соединяет два реагента в активном центре. Однако при связывании наблюдалась гибкость пара-аминобензоилглутаматного хвоста DHF, что может способствовать образованию переходного состояния. [30]

Клиническое значение [ править ]

Дефицит дигидрофолатредуктазы был связан с мегалобластной анемией . [13] Лечение проводится с использованием восстановленных форм фолиевой кислоты. Поскольку тетрагидрофолат, продукт этой реакции, является активной формой фолиевой кислоты у людей, ингибирование DHFR может вызвать функциональную недостаточность фолиевой кислоты . DHFR является привлекательной фармацевтической мишенью для ингибирования из-за его ключевой роли в синтезе предшественников ДНК. Триметоприм , антибиотик , ингибирует бактериальный DHFR, тогда как метотрексат , химиотерапевтический агент, ингибирует DHFR млекопитающих. Однако сопротивлениеразвился против некоторых лекарств в результате мутационных изменений в самом DHFR. [31]

Мутации DHFR вызывают редкую аутосомно-рецессивную врожденную ошибку метаболизма фолиевой кислоты, которая приводит к мегалобластной анемии , панцитопении и тяжелой церебральной недостаточности фолиевой кислоты, которую можно исправить добавлением фолиевой кислоты . [32] [33]

Терапевтические приложения [ править ]

Основная статья: ингибитор дигидрофолатредуктазы

Поскольку фолиевая кислота необходима быстро делящимся клеткам для производства тимина , этот эффект можно использовать с терапевтической пользой.

DHFR может использоваться при лечении рака и в качестве потенциальной мишени против бактериальных инфекций. DHFR отвечает за уровни тетрагидрофолата в клетке, а ингибирование DHFR может ограничивать рост и пролиферацию клеток, которые характерны для рака и бактериальных инфекций. Метотрексат , конкурентный ингибитор DHFR, является одним из таких противоопухолевых препаратов, которые ингибируют DHFR. [34] Другие препараты включают триметоприм и пириметамин . Эти три широко используются в качестве противоопухолевых и противомикробных средств. [35]Другие классы соединений, которые нацелены на ДГФР в целом, и бактериальные ДГФР в частности, относятся к таким классам, как диаминоптеридины, диаминотриазины, диаминопирролохиназолины, стильбены, халконы, дезоксибензоины и многие другие. [36]

Триметоприм продемонстрировал активность против множества грамположительных бактериальных патогенов. [37] Однако устойчивость к триметоприму и другим лекарствам, направленным на ДГФР, может возникать из-за множества механизмов, ограничивающих успех их терапевтического применения. [38] [39] [40] Устойчивость может возникать в результате амплификации гена DHFR, мутаций в DHFR, [41] [42] снижения поглощения лекарств, среди прочего. Несмотря на это, триметоприм и сульфаметоксазол в комбинации используются в качестве антибактериального средства в течение десятилетий. [37]

Фолиевая кислота необходима для роста [43], а метаболизм фолиевой кислоты является целью при разработке методов лечения рака. DHFR - одна из таких целей. Было показано, что режим фторурацила , доксорубицина и метотрексата увеличивает выживаемость пациентов с распространенным раком желудка. [44] Дальнейшие исследования ингибиторов DHFR могут привести к новым способам лечения рака.

Бактериям также необходим DHFR для роста и размножения, и, следовательно, селективные ингибиторы бактериального DHFR нашли применение в качестве антибактериальных агентов. [37]

Классы малых молекул, используемых в качестве ингибиторов дигидрофолатредуктазы, включают диаминохиназолин и диаминопирролохиназолин, [45] диаминопиримидин, диаминоптеридин и диаминотриазины. [46]

Возможное лечение сибирской язвы [ править ]

Структурное выравнивание дигидрофолатредуктазы из Bacillus anthracis (BaDHFR), Staphylococcus aureus (SaDHFR), Escherichia coli (EcDHFR) и Streptococcus pneumoniae (SpDHFR).

Дигидрофолатредуктаза из Bacillus anthracis (BaDHFR) - проверенный лекарственный препарат-мишень для лечения инфекционного заболевания, сибирской язвы. BaDHFR менее чувствителен к аналогам триметоприма, чем дигидрофолатредуктаза других видов, таких как Escherichia coli , Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae . Структурное выравнивание дигидрофолатредуктазы всех четырех видов показывает, что только BaDHFR имеет комбинацию фенилаланина и тирозина в положениях 96 и 102, соответственно.

Устойчивость BaDHFR к аналогам триметоприма обусловлена ​​этими двумя остатками (F96 и Y102), которые также обеспечивают улучшенную кинетику и каталитическую эффективность. [47] В текущих исследованиях используются мутанты активного сайта в BaDHFR для руководства оптимизацией новых антифолатных ингибиторов. [47]

Как инструмент исследования [ править ]

DHFR использовался в качестве инструмента для обнаружения белок-белковых взаимодействий в анализе комплементации белок-фрагмент (PCA).

Клетки CHO [ править ]

DHFR, лишенные клеток CHO, являются наиболее часто используемой клеточной линией для продукции рекомбинантных белков. Эти клетки трансфицировали с плазмидой , несущей DHFR ген и ген рекомбинантного белка в одной системе экспрессии , а затем подвергают селективные условия в тимидине-отсутствии среды . Выживают только клетки с экзогенным геном DHFR вместе с интересующим геном.

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что дигидрофолатредуктаза взаимодействует с GroEL [48] и Mdm2 . [49]

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000228716 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021707 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ Chen MJ, Shimada T, Moulton AD, Harrison M, Nienhuis AW (декабрь 1982 г.). «Гены дигидрофолатредуктазы человека без интронов происходят из процессированных молекул РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (23): 7435–9. Bibcode : 1982PNAS ... 79.7435C . DOI : 10.1073 / pnas.79.23.7435 . PMC 347354 . PMID 6961421 .  
  6. ↑ Chen MJ, Shimada T, Moulton AD, Cline A, Humphries RK, Maizel J, Nienhuis AW (март 1984). «Функциональный ген дигидрофолатредуктазы человека» . Журнал биологической химии . 259 (6): 3933–43. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 43186-3 . PMID 6323448 . 
  7. ^ Funanage VL, Myoda TT, Moses PA, Cowell HR (октябрь 1984). «Отнесение гена дигидрофолатредуктазы человека к области q11 ---- q22 хромосомы 5» . Молекулярная и клеточная биология . 4 (10): 2010–6. DOI : 10.1128 / mcb.4.10.2010 . PMC 369017 . PMID 6504041 .  
  8. ^ Smith SL, Patrick P, камень D, Phillips AW, Burchall JJ (ноябрь 1979). «Дигидрофолатредуктаза печени свиньи. Очистка, свойства и аминокислотная последовательность» . Журнал биологической химии . 254 (22): 11475–84. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 86510-9 . PMID 500653 . 
  9. ^ Мэтьюз Д.А., Олден Р.А., Болин Дж. Т., Фриер СТ, Хэмлин Р., Сюонг Н., Краут Дж., По М., Уильямс М., Хугстин К. (июль 1977 г.). «Дигидрофолатредуктаза: рентгеновская структура бинарного комплекса с метотрексатом». Наука . 197 (4302): 452–5. Bibcode : 1977Sci ... 197..452M . DOI : 10.1126 / science.17920 . PMID 17920 . 
  10. ^ Filman DJ, Болин JT, Мэтьюз Д., Kraut J (ноябрь 1982). «Кристаллические структуры дигидрофолатредуктазы Escherichia coli и Lactobacillus casei, уточненные с разрешением 1,7 Å. II. Окружающая среда связанного НАДФН и последствия для катализа» . Журнал биологической химии . 257 (22): 13663–72. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 33498-7 . PMID 6815179 . 
  11. ^ a b Осборн MJ, Schnell J, Benkovic SJ, Dyson HJ , Wright PE (август 2001 г.). «Динамика основной цепи в комплексах дигидрофолатредуктазы: роль гибкости петли в каталитическом механизме». Биохимия . 40 (33): 9846–59. DOI : 10.1021 / bi010621k . PMID 11502178 . 
  12. ^ Болин JT, Filman DJ, Matthews DA, Хэмлин RC, Kraut J (ноябрь 1982). «Кристаллические структуры дигидрофолатредуктазы Escherichia coli и Lactobacillus casei с разрешением 1,7 Å. I. Общие характеристики и связывание метотрексата» . Журнал биологической химии . 257 (22): 13650–62. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 33497-5 . PMID 6815178 . 
  13. ^ a b «Ген Энтреза: дигидрофолатредуктаза DHFR» .
  14. ^ а б Шнелл-младший, Дайсон Х.Дж., Райт ЧП (2004). «Структура, динамика и каталитическая функция дигидрофолатредуктазы». Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул . 33 (1): 119–40. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.33.110502.133613 . PMID 15139807 . S2CID 28611812 .  
  15. ^ Urlaub G, Chasin LA (июль 1980). «Выделение мутантов клеток китайского хомячка, дефицитных по активности дигидрофолатредуктазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (7): 4216–20. Bibcode : 1980PNAS ... 77.4216U . DOI : 10.1073 / pnas.77.7.4216 . PMC 349802 . PMID 6933469 .  
  16. ↑ Crabtree MJ, Tatham AL, Hale AB, Alp NJ, Channon KM (октябрь 2009 г.). «Решающая роль рециклинга тетрагидробиоптерина дигидрофолатредуктазой в регуляции эндотелиального связывания синтазы оксида азота: относительная важность синтеза биоптерина de novo по сравнению с путями спасения» . Журнал биологической химии . 284 (41): 28128–36. DOI : 10.1074 / jbc.M109.041483 . PMC 2788863 . PMID 19666465 .  
  17. ^ a b c d Rod TH, Brooks CL (июль 2003 г.). «Как дигидрофолатредуктаза способствует протонированию дигидрофолата». Журнал Американского химического общества . 125 (29): 8718–9. DOI : 10.1021 / ja035272r . PMID 12862454 . 
  18. ^ a b Ван К., Беннетт BC, Уилсон М.А., Ковалевский А., Ланган П., Хауэлл Е. Е., Дилвис С. (декабрь 2014 г.). «К разрешению каталитического механизма дигидрофолатредуктазы с использованием нейтронной и рентгеновской кристаллографии сверхвысокого разрешения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (51): 18225–30. Bibcode : 2014PNAS..11118225W . DOI : 10.1073 / pnas.1415856111 . PMC 4280638 . PMID 25453083 .  
  19. ^ а б Лю CT, Фрэнсис К., Лейфилд JP, Хуанг X, Хаммес-Шиффер S, Коэн A, Бенкович SJ (декабрь 2014 г.). « Дигидрофолатредуктаза Escherichia coli, катализируемая переносом протонов и гидридов: временной порядок и роли Asp27 и Tyr100» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (51): 18231–6. Bibcode : 2014PNAS..11118231L . DOI : 10.1073 / pnas.1415940111 . PMC 4280594 . PMID 25453098 .  
  20. ^ a b Chekster CM, Vandemeulebroucke A, Blanchard JS (январь 2011 г.). «Кинетический и химический механизм действия дигидрофолатредуктазы Mycobacterium tuberculosis » . Биохимия . 50 (3): 367–75. DOI : 10.1021 / bi1016843 . PMC 3074011 . PMID 21138249 .  
  21. ^ a b c Fierke CA, Johnson KA, Benkovic SJ (июнь 1987 г.). «Построение и оценка кинетической схемы, связанной с дигидрофолатредуктазой из Escherichia coli ». Биохимия . 26 (13): 4085–92. DOI : 10.1021 / bi00387a052 . PMID 3307916 . 
  22. ^ Reyes В.М., Sawaya MR, Brown KA, Kraut J (февраль 1995). «Изоморфные кристаллические структуры дигидрофолатредуктазы Escherichia coli в комплексе с фолатом, 5-деазафолатом и 5,10-дидеазатетрагидрофолатом: механистические последствия». Биохимия . 34 (8): 2710–23. DOI : 10.1021 / bi00008a039 . PMID 7873554 . 
  23. ^ a b c Sawaya MR, Kraut J (январь 1997 г.). «Петли и субдомены движения в механизме дигидрофолатредуктазы Escherichia coli : кристаллографические доказательства». Биохимия . 36 (3): 586–603. DOI : 10.1021 / bi962337c . PMID 9012674 . 
  24. ^ Чен Уо, Kraut J, Blakley RL, Callender R (июнь 1994). «Определение с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния pKa N5 дигидрофолата, связанного с дигидрофолатредуктазой: механистические последствия». Биохимия . 33 (23): 7021–6. DOI : 10.1021 / bi00189a001 . PMID 8003467 . 
  25. ^ Shrimpton P, Allemann РК (июнь 2002). «Роль воды в каталитическом цикле дигидрофолатредуктазы E. coli» . Белковая наука . 11 (6): 1442–51. DOI : 10.1110 / ps.5060102 . PMC 2373639 . PMID 12021443 .  
  26. ↑ Antikainen NM, Smiley RD, Benkovic SJ, Hammes GG (декабрь 2005 г.). "Конформационно-связанный ферментный катализ: исследование одиночной молекулы и переходной кинетики дигидрофолатредуктазы". Биохимия . 44 (51): 16835–43. DOI : 10.1021 / bi051378i . PMID 16363797 . 
  27. ↑ Narayana N, Matthews DA, Howell EE, Nguyen-huu X (ноябрь 1995 г.). «Кодируемая плазмидой дигидрофолатредуктаза из устойчивых к триметоприму бактерий имеет новый D2-симметричный активный сайт». Структурная биология природы . 2 (11): 1018–25. DOI : 10.1038 / nsb1195-1018 . PMID 7583655 . S2CID 11914241 .  
  28. ^ Bradrick TD, Beechem JM, Howell EE (сентябрь 1996). «Необычные стехиометрии связывания и кооперативность наблюдаются во время образования бинарных и тройных комплексов в единственной активной поре дигидрофолатредуктазы R67, симметричного белка D2». Биохимия . 35 (35): 11414–24. DOI : 10.1021 / bi960205d . PMID 8784197 . 
  29. Перейти ↑ Park H, Zhuang P, Nichols R, Howell EE (январь 1997 г.). «Механистические исследования дигидрофолатредуктазы R67. Влияние pH и мутации H62C» . Журнал биологической химии . 272 (4): 2252–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.4.2252 . PMID 8999931 . 
  30. ^ Kamath G, Howell EE, Агарвал PK (октябрь 2010). "Хвост виляет собакой: понимание катализа дигидрофолатредуктазы R67". Биохимия . 49 (42): 9078–88. DOI : 10.1021 / bi1007222 . PMID 20795731 . 
  31. ^ Скотопромышленник AF, Лью AM (ноябрь 1989). «Отбор антифолатных препаратов приводит к дупликации и перестройке хромосомы 7 у Plasmodium chabaudi» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (11): 5182–8. DOI : 10.1128 / mcb.9.11.5182 . PMC 363670 . PMID 2601715 .  
  32. ↑ Banka S, Blom HJ, Walter J, Aziz M, Urquhart J, Clouthier CM и др. (Февраль 2011 г.). «Выявление и характеристика врожденной ошибки метаболизма, вызванной дефицитом дигидрофолатредуктазы» . Американский журнал генетики человека . 88 (2): 216–25. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2011.01.004 . PMC 3035707 . PMID 21310276 .  
  33. ^ Nyhan WL, Hoffmann GF, Barshop BA (30 декабря 2011). Атлас наследственных болезней обмена веществ 3E . CRC Press. С. 141–. ISBN 978-1-4441-4948-7.
  34. ^ Li R, R Sirawaraporn, Chitnumsub Р, Sirawaraporn Вт, деревянный Дж, Athappilly Ж, Тёрли S, Хол РГ (январь 2000 г.). «Трехмерная структура дигидрофолатредуктазы M. tuberculosis открывает возможности для создания новых противотуберкулезных препаратов». Журнал молекулярной биологии . 295 (2): 307–23. DOI : 10.1006 / jmbi.1999.3328 . PMID 10623528 . S2CID 24527344 .  
  35. ^ Benkovic SJ, Fierke CA, Нейлор AM (март 1988). «Понимание функции ферментов из исследований мутантов дигидрофолатредуктазы». Наука . 239 (4844): 1105–10. Bibcode : 1988Sci ... 239.1105B . DOI : 10.1126 / science.3125607 . PMID 3125607 . 
  36. ^ Сринивазан В, Tonddast-Navaei S, Рой А, Чжоу Н, Сколник J (сентябрь 2018). «Химическое пространство ингибиторов дигидрофолатредуктазы Escherichia coli : новые подходы к открытию новых лекарств от старых насекомых» . Обзоры медицинских исследований . 39 (2): 684–705. DOI : 10.1002 / med.21538 . PMC 6370515 . PMID 30192413 .  
  37. ^ a b c Hawser S, Lociuro S, Islam K (март 2006 г.). «Ингибиторы дигидрофолатредуктазы как антибактериальные средства». Биохимическая фармакология . 71 (7): 941–8. DOI : 10.1016 / j.bcp.2005.10.052 . PMID 16359642 . 
  38. ↑ Narayana N, Matthews DA, Howell EE, Nguyen-huu X (ноябрь 1995 г.). «Кодируемая плазмидой дигидрофолатредуктаза из устойчивых к триметоприму бактерий имеет новый D2-симметричный активный сайт». Структурная биология природы . 2 (11): 1018–25. DOI : 10.1038 / nsb1195-1018 . PMID 7583655 . S2CID 11914241 .  
  39. ^ Huennekens FM (июнь 1996). «В поисках дигидрофолатредуктазы» . Белковая наука . 5 (6): 1201–8. DOI : 10.1002 / pro.5560050626 . PMC 2143423 . PMID 8762155 .  
  40. ^ Бэнерджи Д, Майер-Kuckuk Р, Capiaux G, Будак-Alpdogan Т, Горлик R, Bertino JR (июль 2002 г.). «Новые аспекты устойчивости к лекарствам, направленным на дигидрофолатредуктазу и тимидилатсинтазу». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1587 (2–3): 164–73. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (02) 00079-0 . PMID 12084458 . 
  41. ^ Топрак E, Верес A, Мишель JB, Хаит R, Hartl DL, Kishony R (декабрь 2011). «Эволюционные пути к устойчивости к антибиотикам при динамически устойчивом выборе лекарств» . Генетика природы . 44 (1): 101–5. DOI : 10.1038 / ng.1034 . PMC 3534735 . PMID 22179135 .  
  42. Перейти ↑ Rodrigues JV, Bershtein S, Li A, Lozovsky ER, Hartl DL, Shakhnovich EI (март 2016). «Биофизические принципы предсказывают пригодность ландшафтов лекарственной устойчивости» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (11): E1470-8. Bibcode : 2016PNAS..113E1470R . DOI : 10.1073 / pnas.1601441113 . PMC 4801265 . PMID 26929328 .  
  43. ^ Bailey SW, Ayling JE (сентябрь 2009). «Чрезвычайно медленная и непостоянная активность дигидрофолатредуктазы в печени человека и ее значение для высокого потребления фолиевой кислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (36): 15424–9. DOI : 10.1073 / pnas.0902072106 . PMC 2730961 . PMID 19706381 .  
  44. ^ Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, Rocha PR, Rodrigues MA, Рауш M (июль 1993). «Модифицированная терапия 5-фторурацилом, доксорубицином и метотрексатом при распространенном раке желудка» . Рак . 72 (1): 37–41. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (19930701) 72: 1 <37 :: АИД-CNCR2820720109> 3.0.CO; 2-П . PMID 8508427 . 
  45. ^ Сринивазан В, Сколник J (май 2015 г.). «Понимание медленного начала ингибирования сильного связывания дигидрофолатредуктазы Escherichia coli : подробная механистическая характеристика пирроло [3,2-f] хиназолин-1,3-диамина и его производных как новых ингибиторов прочного связывания» . Журнал FEBS . 282 (10): 1922–38. DOI : 10.1111 / febs.13244 . PMC 4445455 . PMID 25703118 .  
  46. ^ Сринивазан В, Tonddast-Navaei S, Сколник J (октябрь 2015). «Исследования связывания лиганда, предварительная взаимосвязь структура-активность и подробная механистическая характеристика производных 1-фенил-6,6-диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамина как ингибиторов дигидрофолатредуктазы Escherichia coli » . Европейский журнал медицинской химии . 103 : 600–14. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2015.08.021 . PMC 4610388 . PMID 26414808 .  
  47. ^ а б Байерлейн Дж. М., Карри Н. Г., Андерсон А. С. (октябрь 2010 г.). «Целевые мутации дигидрофолатредуктазы Bacillus anthracis конденсируют сложные взаимосвязи структура-активность» . Журнал медицинской химии . 53 (20): 7327–36. DOI : 10.1021 / jm100727t . PMC 3618964 . PMID 20882962 .  
  48. Перейти ↑ Mayhew M, da Silva AC, Martin J, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Hartl FU (февраль 1996). «Сворачивание белка в центральной полости шаперонинового комплекса GroEL-GroES». Природа . 379 (6564): 420–6. Bibcode : 1996Natur.379..420M . DOI : 10.1038 / 379420a0 . PMID 8559246 . S2CID 4310511 .  
  49. ^ Maguire M, Нильд PC, Devling T, Дженкинс RE, Парк BK, Поляньский R, Vlatković N, Boyd MT (май 2008). «MDM2 регулирует активность дигидрофолатредуктазы посредством моноубиквитинирования» . Исследования рака . 68 (9): 3232–42. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5271 . PMC 3536468 . PMID 18451149 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Йоска TM, Андерсон AC (октябрь 2006 г.). «Взаимосвязь между структурой и активностью дигидрофолатредуктазы Bacillus cereus и Bacillus anthracis: к выявлению новых сильнодействующих лекарственных средств» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 50 (10): 3435–43. DOI : 10,1128 / AAC.00386-06 . PMC  1610094 . PMID  17005826 .
  • Чан, округ Колумбия, Фу Х, Форш Р.А., Куинер С.Ф., Розовски А. (июнь 2005 г.). «Дизайн, синтез и антифолатная активность новых аналогов пиритрекима и других ингибиторов диаминопиримидин дигидрофолатредуктазы с омега-карбоксиалкокси или омега-карбокси-1-алкинильным замещением в боковой цепи». Журнал медицинской химии . 48 (13): 4420–31. DOI : 10.1021 / jm0581718 . PMID  15974594 .
  • Банерджи Д., Майер-Кукук П., Капио Дж., Будак-Альпдоган Т., Горлик Р., Бертино Дж. Р. (июль 2002 г.). «Новые аспекты устойчивости к лекарствам, направленным на дигидрофолатредуктазу и тимидилатсинтазу». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1587 (2–3): 164–73. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (02) 00079-0 . PMID  12084458 .
  • Стокман Б.Дж., Нирмала Н.Р., Вагнер Г., Делкэмп Т.Дж., ДеЯрман М.Т., Фрайсхайм Дж.Х. (январь 1992 г.). «Последовательность-специфические назначения резонанса 1H и 15N для человеческой дигидрофолатредуктазы в растворе». Биохимия . 31 (1): 218–29. DOI : 10.1021 / bi00116a031 . PMID  1731871 .
  • Beltzer JP, Spiess M (декабрь 1991 г.). «Связывание in vitro рецептора асиалогликопротеина с бета-адаптином везикул, покрытых плазматической мембраной» . Журнал EMBO . 10 (12): 3735–42. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04942.x . PMC  453108 . PMID  1935897 .
  • Дэвис Дж. Ф., Делкамп Т. Дж., Прендергаст Н. Дж., Эшфорд В. А., Фрайсхайм Дж. Х., Краут Дж. (Октябрь 1990 г.). «Кристаллические структуры рекомбинантной дигидрофолатредуктазы человека в комплексе с фолатом и 5-деазафолатом». Биохимия . 29 (40): 9467–79. DOI : 10.1021 / bi00492a021 . PMID  2248959 .
  • Уилл К.Л., Дольник Б.Дж. (декабрь 1989 г.). «5-Фторурацил ингибирует процессинг мРНК предшественника дигидрофолатредуктазы и / или стабильность ядерной мРНК в устойчивых к метотрексату клетках KB» . Журнал биологической химии . 264 (35): 21413–21. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 30096-1 . PMID  2592384 .
  • Мастерс Дж. Н., Аттарди Дж. (Март 1985 г.). «Дискретные транскрипты гена дигидрофолатредуктазы человека, присутствующие на карте полисомальной РНК с их 5'-концами на несколько сотен нуклеотидов выше основного сайта старта мРНК» . Молекулярная и клеточная биология . 5 (3): 493–500. DOI : 10.1128 / mcb.5.3.493 . PMC  366741 . PMID  2859520 .
  • Miszta H, Dabrowski Z, Lanotte M (ноябрь 1988 г.). «In vitro паттерны экспрессии ферментной тетрагидрофолатдегидрогеназы (EC 1.5.1.3) в стромальных клетках костного мозга». Лейкоз . 2 (11): 754–9. PMID  3185016 .
  • Офнер К., Д'Арси А., Винклер Ф.К. (июнь 1988 г.). «Кристаллическая структура дигидрофолатредуктазы человека в комплексе с фолатом» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 174 (2): 377–85. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1988.tb14108.x . PMID  3383852 .
  • Ян Дж. К., Мастерс Дж. Н., Аттарди Дж. (Июнь 1984 г.). «Организация гена дигидрофолатредуктазы человека. Обширная консервация G + C-богатой 5'-некодирующей последовательности и сильное отклонение размера интрона от гомологичных генов млекопитающих». Журнал молекулярной биологии . 176 (2): 169–87. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (84) 90419-4 . PMID  6235374 .
  • Мастерс Дж. Н., Ян Дж. К., Челлини А., Аттарди Дж. (Июнь 1983 г.). «Псевдоген дигидрофолатредуктазы человека и его связь с множеством форм специфической матричной РНК». Журнал молекулярной биологии . 167 (1): 23–36. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (83) 80032-1 . PMID  6306253 .
  • Chen MJ, Shimada T., Moulton AD, Cline A, Humphries RK, Maizel J, Nienhuis AW (март 1984). «Функциональный ген дигидрофолатредуктазы человека» . Журнал биологической химии . 259 (6): 3933–43. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 43186-3 . PMID  6323448 .
  • Funanage VL, Myoda TT, Moses PA, Cowell HR (октябрь 1984 г.). «Отнесение гена дигидрофолатредуктазы человека к области q11 ---- q22 хромосомы 5» . Молекулярная и клеточная биология . 4 (10): 2010–6. DOI : 10.1128 / mcb.4.10.2010 . PMC  369017 . PMID  6504041 .
  • Мастерс Дж. Н., Аттарди Дж. (1983). «Нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая редуктазу дигидрофолиевой кислоты человека». Джин . 21 (1–2): 59–63. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (83) 90147-6 . PMID  6687716 .
  • Моранди К., Мастерс Дж. Н., Моттес М., Аттарди Дж. (Апрель 1982 г.). "Множественные формы информационной РНК дигидрофолатредуктазы человека. Клонирование и экспрессия в Escherichia coli их кодирующей последовательности ДНК". Журнал молекулярной биологии . 156 (3): 583–607. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (82) 90268-6 . PMID  6750132 .
  • Бонифачи Н., Сития Р., Рубартелли А. (сентябрь 1995 г.). «Ядерная транслокация экзогенного слитого белка, содержащего Tat ВИЧ, требует разворачивания». СПИД . 9 (9): 995–1000. DOI : 10.1097 / 00002030-199509000-00003 . PMID  8527095 . S2CID  8417864 .
  • Mayhew M, da Silva AC, Martin J, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Hartl FU (февраль 1996 г.). «Сворачивание белка в центральной полости шаперонинового комплекса GroEL-GroES». Природа . 379 (6564): 420–6. Bibcode : 1996Natur.379..420M . DOI : 10.1038 / 379420a0 . PMID  8559246 . S2CID  4310511 .
  • Гросс М., Робинсон CV, Мэйхью М., Хартл Ф.У., Рэдфорд С.Е. (декабрь 1996 г.). «Существенная защита водородного обмена в GroEL-связанном DHFR поддерживается во время итерационных циклов цикла субстрата» . Белковая наука . 5 (12): 2506–13. DOI : 10.1002 / pro.5560051213 . PMC  2143321 . PMID  8976559 .
  • Schleiff E, Shore GC, Goping IS (март 1997 г.). «Человеческий митохондриальный импортный рецептор, Tom20p. Использование глутатиона для выявления специфических взаимодействий между Tom20-глутатион S-трансферазой и митохондриальными белками-предшественниками». Письма FEBS . 404 (2–3): 314–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 00145-2 . PMID  9119086 . S2CID  29177508 .
  • Коди В., Галицкий Н., Люфт Дж. Р., Пэнгборн В., Росовски А., Блэкли Р. Л. (ноябрь 1997 г.). «Сравнение двух независимых кристаллических структур тройных комплексов дигидрофолатредуктазы человека, восстановленных никотинамидадениндинуклеотидфосфатом и очень прочно связывающимся ингибитором PT523». Биохимия . 36 (45): 13897–903. DOI : 10.1021 / bi971711l . PMID  9374868 .
  • Вангури В.К., Ван С., Годына С., Ранганатан С., Ляу Г. (апрель 2000 г.). «Тромбоспондин-1 связывается с полигистидином с высоким сродством и специфичностью» . Биохимический журнал . 347 (Pt 2): 469–73. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3470469 . PMC  1220979 . PMID  10749676 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Нобелевская лекция по медицине 1988 г.
  • Протеопедия: дигидрофолатредуктаза
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00374 (дигидрофолатредуктаза) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR001796
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR009159