Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Четыре препарата из класса прямых ингибиторов Ха продаются во всем мире. Rivaroxaban (Xarelto) был первым одобренный ингибитор FXa стать коммерчески доступным в Европе и Канаде в 2008 году [1] Второй был апиксабана (Eliquis), утвержденный в Европе в 2011 году [2] и в Соединенных Штатах в 2012 году [ 3] Третий эдоксабан (Lixiana, Savaysa) был одобрен в Японии в 2011 году и в Европе и США в 2015 году. [4] Бетриксабан (Bevyxxa) был одобрен в США в 2017 году.

История [ править ]

Гепарин [ править ]

Структура гепарина

Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году, он был впервые выделен из печени собаки, что на греческом языке переводится как гепар . Гепарин воздействует на несколько факторов в каскаде свертывания крови, одним из которых является FXa. Сначала у него было много побочных эффектов, но в течение следующих двадцати лет исследователи работали над гепарином, чтобы сделать его лучше и безопаснее. Он начал клинические испытания в 1935 году, а первый препарат был запущен в 1936 году. Цепи природного гепарина могут варьироваться от 5.000 до 40.000 дальтон. В 1980-х годах был разработан низкомолекулярный гепарин (НМГ), и они содержат только цепи со средней молекулярной массой менее 8.000 Да. [5]

Варфарин [ править ]

Структура варфарина

В 1920-х годах в Канаде и на севере США произошла вспышка загадочной геморрагической болезни крупного рогатого скота. Болезнь была названа болезнью донника, потому что крупный рогатый скот пасся на сене донника. Лишь через десять лет после вспышки местный следователь Карл П. Линк и его ученик Вильгельм Шеффель начали интенсивное расследование, чтобы найти вещество, вызывающее внутреннее кровотечение . Им потребовалось 6 лет, чтобы обнаружить вызывающий агент дикумарол . [5] Они запатентовали право на это вещество, и в 1945 году Линк начал продавать производное кумарина в качестве родентицида . Он и его коллеги работали над несколькими вариантами и в итоге получили вещество, которое они назвали варфарином.в 1948 году. Только в 1954 году он был одобрен для использования в медицине у людей, что сделало варфарин первым пероральным антикоагулянтом . [6]

Потребность в новых и лучших пероральных препаратах [ править ]

Лечение варфарином требует регулярного мониторинга крови и корректировки дозы из-за узкого терапевтического окна . При недостаточном контроле варфарин может вызвать слишком частые геморрагические события и многократное взаимодействие с пищей и другими лекарствами. В настоящее время основной проблемой низкомолекулярного гепарина (НМГ) является способ введения, поскольку он должен вводиться подкожно . [7] Из-за этих недостатков возникла острая необходимость в улучшенных антикоагулянтных препаратах. Для современного общества удобное и быстрое введение лекарств является ключом к соблюдению режима приема лекарств . В 2008 году первый прямой ингибитор Ха был одобрен для клинического применения. [8]Прямые ингибиторы Ха столь же эффективны, как НМГ и варфарин, но они назначаются перорально и не нуждаются в таком строгом контроле. [7] Другими преимуществами ингибиторов Ха являются быстрое начало действия / нейтрализация, небольшое количество лекарственных взаимодействий и предсказуемая фармакокинетика . Быстрое начало / компенсация эффекта значительно снижает потребность в «мостике» с парентеральными антикоагулянтами после операций. [9] Сегодня на рынке представлены четыре ингибитора фактора Ха: ривароксабан , апиксабан , эдоксабан и бетриксабан . [7]

Антистазин и клещевой антикоагулянтный пептид (TAP) [ править ]

Фактор Ха был определен как многообещающая цель для разработки новых антикоагулянтов в начале 1980-х годов. В 1987 году из слюнных желез мексиканской пиявки Haementeria officinalis был выделен первый ингибитор фактора Ха, природный комплексный антистазин . Антистазин - это полипептид и мощный ингибитор Ха. В 1990 году из экстрактов клеща Ornithodoros moubata был выделен другой природный ингибитор Ха - антикоагулянтный пептид клещей (ТАП) . ТАР и антистазин использовались для оценки фактора Ха как мишени для лекарственного средства. [8]

Механизм действия [ править ]

Коагуляция in vivo

Свертывание крови - это сложный процесс, при котором в крови образуются сгустки. Это важная часть гемостаза и работает, останавливая потерю крови из поврежденных кровеносных сосудов. [10] В месте травмы, где есть обнажение крови под эндотелием , тромбоциты собираются и сразу же образуют пробку. Этот процесс называется первичным гемостазом. Одновременно происходит вторичный гемостаз. Он определяется как образование нерастворимого фибрина под действием активированных факторов свертывания, в частности тромбина. [11] Эти факторы активируют друг друга в каскаде свертывания крови, который происходит посредством двух отдельных взаимодействующих путей: внутреннего и внешнего. [12]После активации различных проферментов на последних этапах каскада образуется тромбин, который затем превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию сгустка. [10] Фактор Ха представляет собой активированную сериновую протеазу, которая играет ключевую роль в пути свертывания крови, превращая протромбин в тромбин. Ингибирование фактора Ха приводит к антитромботическим эффектам за счет уменьшения количества тромбина. Предполагается, что прямое воздействие на фактор Ха является эффективным подходом к антикоагуляции. [8]

Развитие [ править ]

Антистазин, первый открытый прямой ингибитор Ха

В 1987 году антистазин был испытан как первый прямой ингибитор Ха. Антистазин - это белок, состоящий из 119 аминокислотных остатков, из которых 20 являются цистеинами, участвующими в 10 дисульфидных связях . [13] Он действует как медленный, прочно связывающийся ингибитор фактора Ха со значением Ki 0,3–0,6 нМ, но он также ингибирует трипсин . [8] Рекомбинантный Antistasin могут быть получены генетически модифицированных дрожжей, с accharomyces CEREVISIAE . [14] Другой природный прямой ингибитор Ха, клещевой антикоагулянтный пептид (ТАП), был открыт в 1990 году. Это одноцепочечный пептид из 60 аминокислот и, как и антистазин, медленный, прочно связывающийся ингибитор с аналогичным значением Ki ( ~ 0,6 нМ).

Эти два белка в основном использовались для подтверждения факта Ха как мишени для лекарственного средства . Исследования на животных показали, что прямое ингибирование Ха является более эффективным подходом к антикоагуляции по сравнению с прямыми ингибиторами тромбина, особенно предлагая более широкое терапевтическое окно и снижая риск обратного тромбоза (увеличение тромбоэмболических событий, возникающих вскоре после отмены антитромботических препаратов) по сравнению с прямыми и непрямыми ингибиторами тромбина . [8]

В течение 1990-х годов было разработано несколько низкомолекулярных веществ, таких как DX-9065a [15] и YM-60828. [16]

YM-60828 (слева) и DX-9065a (справа) были двумя из первых низкомолекулярных прямых ингибиторов Ха, разработанных в 1990-х годах. Тем не менее, оба препарата содержали высокоосновные амидиновые группы, которые считались необходимыми для связывания фактора Ха, но вызывали низкую пероральную биодоступность.

DX-9065a был первым синтетическим соединением, которое ингибировало FXa без ингибирования тромбина. Этого достигли путем вставки карбоксильной группы, которая, по-видимому, была наиболее важной составляющей для избирательного связывания с FXa. [8] Эти ранние разработанные небольшие молекулы все же обладали амидиновыми группами или даже более высокими основными функциями, которые считались необходимыми в качестве имитации остатка аргинина в протромбине , естественном субстрате фактора Ха. Тем не менее, эти основные функции также связаны с очень плохой пероральной биодоступностью (например, 2–3% для DX-9065a).

В 1998 году фармацевтическая компания Bayer Healthcare начала поиск низкомолекулярных прямых ингибиторов фактора Ха с более высокой пероральной биодоступностью. Высокопроизводительный скрининг и дальнейшая оптимизация сначала привели к нескольким веществам из класса изоиндолинонов, демонстрирующим, что гораздо менее основные вещества могут также действовать как сильные ингибиторы Ха до значения IC 50 до 2 нМ. Хотя изоиндолиноны имеют лучшую пероральную биодоступность, чем исходные соединения, этого было недостаточно. Однако позже проект привел к созданию класса н-арилоксазолидинонов, который обеспечивает вещества как с высокой эффективностью ингибирования фактора Ха, так и с высокой биодоступностью. [8]Одно соединение этого класса, ривароксабан (IC 50 = 0,7 нМ, биодоступность: 60%), было выдано регистрационное удостоверение для профилактики венозной тромбоэмболии в Европе и Канаде в сентябре 2008 г. [1] [17]

Химия [ править ]

Фактор Xa: структура и сайты связывания [ править ]

Трехмерная структура фактора Ха

Факторы IIa, Xa, VIIa, IXa и XIa представляют собой протеолитические ферменты, которые играют определенную роль в каскаде свертывания крови. Фактор Ха (FXa) является наиболее многообещающим из-за его положения на пересечении внутреннего и внешнего путей, а также генерирования около 1000 молекул тромбина для каждой молекулы Ха, что приводит к сильному антикоагулянтному эффекту. FXa образуется из FX путем расщепления активационного пептида из 52 аминокислот, поскольку «a» в факторе Xa означает активированный. FXa состоит из каталитического домена из 254 аминокислот и также связан с легкой цепью из 142 аминокислот. Цепь содержит как домен GLA, так и два домена эпидермального фактора роста (EGF-подобные домены). [18]

Активный сайт FXa структурирован так, чтобы катализировать расщепление физиологических субстратов и расщеплять PhePheAsnProArg-ThrPhe и TyrIleAspGlyArg-IleVal в протромбине. FXa имеет четыре так называемых кармана, которые являются мишенями для связывания субстратов с фактором Xa. Эти карманы выстроены в линию из разных аминокислот, и ингибиторы Ха нацелены на эти карманы при связывании с фактором Ха. Двумя наиболее важными карманами с точки зрения аффинности и селективности в отношении ингибиторов Ха являются S1 и S4. [18]

S1: Карман S1 представляет собой гидрофобный карман и содержит остаток аспарагиновой кислоты (Asp-189), который может служить сайтом узнавания для основной группы. FXa имеет остаточное пространство в кармане S1 и выстлан остатками Tyr- 228, Asp- 189 и Ser-195. [18]

S2: Карман S2 - это небольшой и неглубокий карман. Он сливается с карманом S4 и имеет место для небольших аминокислот. Похоже, Tyr-99 блокирует доступ к этому карману, поэтому этот карман не так важен, как S1 и S4. [19]

S3: Карман S3 расположен на краю кармана S1, плоский и подвержен воздействию растворителя. Этот карман не так важен, как S1 и S4.

S4: Карман S4 является гидрофобным по своей природе, а дно кармана образовано остатком Trp-215. Остатки Phe-174 и Tyr-99 FXa присоединяются к Trp-215 с образованием ароматического бокса, который способен связывать алифатические, ароматические и положительно заряженные фрагменты. Из-за связывания с положительно заряженными объектами его можно описать как катионную дыру. [18]

Химическая структура и свойства прямых ингибиторов Ха [ править ]

Химические свойства ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. [20]
РивароксабанАпиксабанЭдоксабан
МВт (г / моль)436460548
Молекулярная формулаC 19 H 18 ClN 3 O 5 SC 25 H 25 N 5 O 4C 24 H 30 ClN 7 O 4 S
ФормаLLL
К я0,4 нМ0,08 нМ0,561 нМ
IC 500,7 нМN / AN / A
Биодоступность при пероральном введении (%)66–100 (в зависимости от дозы)5062
Состав апиксабана, эдоксабана и ривароксабана. Существующие в настоящее время прямые ингибиторы Ха

Связывание ингибиторов Ха с фактором Ха [ править ]

Все ингибиторы Ха связываются так называемым L-образным образом в активном центре фактора Ха. Ключевыми составляющими фактора Ха являются сайты связывания S1 и S4. Сначала было отмечено, что природные соединения, антистазин и ТАП, которые обладают высокополярными и, следовательно, заряженными компонентами, связываются с мишенью с некоторой специфичностью. Вот почему новые лекарства были разработаны с положительно заряженными группами, но они привели к плохой биодоступности. Таким образом, продаваемые в настоящее время ингибиторы Ха содержат ароматическое кольцо с различными фрагментами, присоединенными для различных взаимодействий с сайтами связывания S1 и S4. Это также обеспечивает хорошую биодоступность, а также сохранение прочной силы связывания. Ингибиторы Ха, представленные в настоящее время на рынке, поэтому полагаются на гидрофобные и водородные связи вместо высокополярных взаимодействий. [20]

Связывание антистазина с фактором Ха [ править ]

Антистазин содержит N- и C-концевые домены, которые похожи по своим аминокислотным последовательностям с ~ 40% идентичностью и ~ 56% гомологией . Каждый из них содержит короткую β-листовую структуру и 5 дисульфидных связей . Только N-концевой домен необходим для ингибирования Ха, в то время как С-концевой домен не вносит вклад в ингибирующие свойства из-за различий в трехмерной структуре, даже несмотря на то, что С-концевой домен имеет сильно аналогичный паттерн фактическому активному сайту. . [13]

Взаимодействие антистазина с FXa затрагивает как активный сайт, так и неактивную поверхность FXa. Реактивный сайт антистазина, образованный Arg-34 и Val-35 в N-концевом домене, соответствует сайту связывания FXa, скорее всего, карману S1. В то же время Glu-15, расположенный вне реактивного сайта антистазина, соответствует положительно заряженным остаткам на поверхности FXa. Множественное связывание является термодинамически выгодным и приводит к субнаномолярному ингибированию ( Ki = 0,3–0,6 нМ [8] ). [13]

Связывание DX-9065a с фактором Ха [ править ]

DX-9065a, первый низкомолекулярный прямой ингибитор Ха, представляет собой производное амидиноарила с молекулярной массой 571,07 г / моль. [21] Его положительно заряженная амидинонафталиновая группа образует солевой мостик с остатком Asp- 189 в кармане S1 FXa. Кольцо пирролидина помещается между Tyr-99, Phe-174 и Trp-215 в кармане S4 FXa. [22]

В отличие от более старых лекарств, например гепарина, DX-9065a является селективным в отношении FXa по сравнению с тромбином, хотя FXa и тромбин похожи по своей структуре. Это вызвано различием в аминокислотном остатке в положении 192 гомолога. В то время как FXa имеет остаток глутамина в этом положении, тромбин имеет глутаминовую кислоту, которая вызывает электростатическое отталкивание с карбоксильной группой DX-9065a. Кроме того, солевой мостик между Glu-97 тромбина и амидиновой группой, закрепленной в пирролидиновом кольце DX-9065a, снижает гибкость молекулы DX-9065a, которая теперь не может достаточно вращаться, чтобы избежать электростатического столкновения. Вот почему IC 50 значение для тромбина> 1000 мкм , а IC 50 значение для FXa является 0,16μM. [22]

Связывание ривароксабана с карманами S1 и S4 фактора Ха. Образуются две водородные связи, которые играют важную роль, направляя ривароксабан в субсайты S1 и S4. Благодаря этим водородным связям ривароксабан образует L-образную форму и помещается в карманы. Заместитель хлора в лекарстве взаимодействует с Tyr-228 в кармане S1, что позволяет ривароксабану достичь хорошей биодоступности и эффективности при пероральном приеме.

Связывание ривароксабана с фактором Ха [ править ]

Связывание ривароксабана с FXa опосредуется двумя водородными связями с аминокислотой Gly-219. Эти две водородные связи играют важную роль, направляя лекарство в субсайты S1 и S4 FXa. Первая водородная связь - это сильное взаимодействие, которое исходит от карбонильного кислорода оксазолидинонового ядра ривароксабана. Вторая водородная связь является более слабым взаимодействием и происходит от аминогруппы хлортиофенкарбоксамидного фрагмента.

Эти две водородные связи приводят к тому, что лекарство образует L-образную форму и помещается в карманы S1 и S4. Аминокислотные остатки Phe-174, Tyr-99 и Trp-215 образуют узкий гидрофобный канал, который является карманом связывания S4. Морфолиноновая часть ривароксабана «зажата» между аминокислотами Tyr-99 и Phe-174, а арильное кольцо ривароксабана ориентировано перпендикулярно Trp-215. Карбонильная группа морфолинона не имеет прямого взаимодействия с основной цепью FXa, вместо этого она способствует планаризации морфолинонового кольца и, следовательно, поддерживает размещение ривароксабана между двумя аминокислотами.

Взаимодействие между хлорным заместителем тиофенового фрагмента и ароматическим кольцом Tyr-228, которое расположено в нижней части S1, очень важно из-за того, что оно устраняет необходимость в сильно основных группах для высокого сродства к FXa. Это позволяет ривароксабану, который не является основным, достичь хорошей биодоступности и эффективности при приеме внутрь. [8]

Связывание апиксабана с карманами S1 и S4 фактора Ха. Атом азота пиразола N-2 апиксабана взаимодействует с аминокислотой Gln-192 в кармане S4. Карбонильный кислород взаимодействует с Gly-216 кармана S1, а также взаимодействует с молекулой воды.

Связывание апиксабана с фактором Ха [ править ]

Апиксабан демонстрирует такой же способ связывания, что и ривароксабан, и образует прочный комплекс ингибитор-фермент при соединении с FXa. Пара-метоксигруппа апиксабана соединяется с карманом S1 FXa, но, по-видимому, не взаимодействует с какими-либо остатками в этой области FXa. Пиразола N-2 азота атом апиксабана взаимодействует с Gln-192 и карбонила взаимодействует с кислородом Gly-216. Фениллактамная группа апиксабана расположена между Tyr-99 и Phe-174 и благодаря своей ориентации способна взаимодействовать с Trp-215 кармана S4. Карбонильная кислородная группа лактамного фрагмента взаимодействует с молекулой воды и, по-видимому, не взаимодействует с какими-либо остатками в кармане S4. [23]

SAR ривароксабана, включая конечные части. Во время тестирования SAR R1 был определен как наиболее важная группа для эффективности. Пирролидинон был первой функциональной группой R1, которая значительно увеличила эффективность, но дальнейшие исследования показали даже более высокую эффективность с группой морфолинона вместо этого. Группы R2 и R3 имели присоединенный водород или фтор, и было быстро установлено, что наличие водорода приводит к наивысшей эффективности.

Структура-активность-отношения (SAR) [ править ]

Важной частью разработки соединения, которое является идеальным ингибитором определенной мишени, является понимание аминокислотной последовательности сайта-мишени, с которой соединение должно связываться. Моделирование как протромбина, так и FXa позволяет определить разницу и идентифицировать аминокислоты в каждом сайте связывания. На дне кармана S1 на FXa связывающая аминокислота представляет собой Asp-189, с которой могут связываться амидиновые фрагменты. После рентгеновского исследования сайта связывания FXa было обнаружено, что карман S1 имеет плоскую форму, а это означает, что плоская амидиноарильная группа должна связываться с ним без стерических препятствий. [8]

Современные прямые ингибиторы Ха представляют собой L-образные молекулы, концы которых идеально помещаются в карманы S1 и S4. Длинная сторона L-образной формы должна соответствовать высокоспецифичному туннелю в активном участке мишени. Для этого эта часть молекул разработана так, чтобы иметь мало формальных взаимодействий с FXa в этой области. Поскольку нет никакого специфического связывания, размещение этих агентов между карманами FXa увеличивает общую специфичность лекарств к молекуле FXa. Взаимодействие между карманом S1 FXa и ингибитором может быть как ионным, так и неионным, что важно, поскольку оно позволяет регулировать конструкцию фрагмента для увеличения пероральной биодоступности. Ранее разработанные соединения представляли собой заряженные молекулы, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и поэтому не достигают высоких концентраций в сыворотке.Новые препараты имеют лучшую биодоступность, поскольку они не заряжены и неионно взаимодействуют с карманом S1.[20]

Ривароксабан

Во время разработки ривароксабана с помощью SAR исследователи поняли, что добавление группы 5-хлоротиофен-2-карбоксамида к ядру оксазолидонина может увеличить эффективность в 200 раз, что ранее было слишком слабым для медицинского использования. В дополнение к этому открытию было подтверждено явное предпочтение (S) -конфигурации. Это соединение имело многообещающий фармакокинетический профиль и не содержало высокоосновной амидиновой группы, но это ранее считалось важным для взаимодействия с карманом S1. Эти результаты приводят к обширному SAR ( взаимосвязь структура-активность) исследования. Во время тестирования SAR R1 был определен как наиболее важная группа для эффективности. Пирролидинон был первой функциональной группой R1, которая значительно увеличила эффективность, но дальнейшие исследования показали даже более высокую эффективность с группой морфолинона вместо этого. Группы R2 и R3 имели присоединенный водород или фтор, и было быстро установлено, что наличие водорода приводит к наивысшей эффективности. Затем группы R2 и R3 были заменены различными группами, которые были менее активными, чем водород, так что водород был конечным результатом. Поскольку хлоротиофеновый фрагмент имел недостаточную растворимость в воде, была предпринята попытка замещения его другой группой, но безуспешно. Фрагмент хлоротиофена связывается с Tyr-228 на дне кармана S1, что делает его ключевым фактором связывания с FXa. Ривароксабан обладает как высоким сродством, так и хорошей биодоступностью.[24]

Структура апиксабана до корректировки составляющих для максимальной эффективности

Апиксабан

Промежуточный фрагмент 13F до апиксабана был полностью развит

Во время разработки апиксабана с помощью SAR необходимо было провести тестирование трех групп для достижения максимальной эффективности и биодоступности. Первой тестируемой группой был неактивный сайт, так как он должен быть стабилизирован перед тестированием SAR на п-метоксифенильной группе (связывающий S1 фрагмент). Есть несколько групп, которые увеличивают эффективность соединения, в основном амиды , амины и тетразолы, но также метилсульфонильные и трифторметильные группы. Из этих групп карбоксамид обладает наибольшим связыванием и обладает такой же свертывающей активностью, что и соединения. [25]

В тестах на собаках это соединение с группой карбоксамида под названием 13F показало отличный фармакокинетический профиль, низкий клиренс и адекватный период полувыведения и объем распределения . Из-за успеха поиска стабилизирующей группы исследование SAR для S1-связывающего фрагмента (п-метоксифенил) было прекращено. В группе связывания S4 было доказано, что аналоги N-метилацетила и лактама обладают очень высокой аффинностью связывания с FXa, показали большую свертываемость и селективность по сравнению с другими протеазами. Ориентация оказалась важной, поскольку N-метилацетил, по сравнению с ацетамидом , имел в 300 раз меньшую связывающую способность с FXa из-за неблагоприятной планарности вблизи сайта связывания области S4. [25]

Синтез [ править ]

Ривароксабан [ править ]

Ривароксабан химически относится к группе н-арилоксазолидинонов . Другими препаратами этой группы являются линезолид и тедизолид , оба из которых являются антибиотиками . В 2016 г. был опубликован синтез н-арилоксазолидинонов, исходя из О-силил-защищенного этил (2,3-дигидроксипропил) -карбамата. В реакции в одном реакторе карбамат циклизуется до 2-оксазолидонового кольца в слабощелочных условиях, в то же время оксазолидон азот arylized по меди -catalization. В частности, для ривароксабана 3-морфолинон замещает йод в p-положении бензольного кольца намедь -катализация. После этого силильную защитную группу удаляют, а полученный спирт заменяют аминогруппой, которую затем ацилируют на последней стадии. [26]

Промышленное получение ривароксабана было зарегистрировано как патент от Bayer Healthcare в 2005 году [27] Она начинается с N- (4-аминофенола) -morpholinone , который алкилирует с помощью оксида пропилена производного , который также содержит первичный амин , участвующий в фталимида защиты группа. Затем добавляется эквивалент фосгена для образования 2-оксазолидонового кольца и фталимид удаляется. Теперь свободный амин можно ацилировать, что приводит к ривароксабану.

Однако, согласно патенту, синтез имеет «различные недостатки в управлении реакцией, которые имеют особенно неблагоприятные последствия для получения». Патент также объясняет другой синтез , начиная с хлор тиофен дериват , который был бы более подходящим для промышленного процесса , но указывает, что токсичные растворители или реагенты должны быть удалены из конечного продукта. Следовательно, этот способ не является альтернативой. [27]

Описаны различные другие пути синтеза ривароксабана. [28] [29]

Синтез ривароксабана, запатентованный Bayer Healthcare в 2005 году. [27]
1-й этап: алкилирование первичного ароматического амина
2-й этап: образование 2-оксазолинидонового кольца с использованием фосгенового эквивалента
3-й этап: удаление фталимидной защитной группы
4-й этап: Ацилирование первичного амина

Апиксабан [ править ]

Первый полный синтез апиксабана был опубликован в 2007 году. [30] Ключевой стадией этой реакции является (3 + 2) циклоприсоединение производного пара-метоксифенилхлоргидразона и производного пара-иодофенил-морфолин-дигидропиридина. После следующего устранения из HCl и морфолины , то йод замещен 2-пиперидинона по меди -catalization и этил Есфирь превращают в амид ( аминолиз ). Эта реакция была зарегистрирована как патент в 2009 году [31].

Синтез апиксабана, как опубликовано Pinto, et al. in 2007. [30] Важным ключевым этапом является (3 + 2) циклоприсоединение производного п-метоксифенилхлорогидразона и производного п-иодфенил-морфолин-дигидропиридина в первой реакции.

Клиническое использование [ править ]

Прямые ингибиторы фактора Ха используются в клинической практике, и их использование постоянно увеличивается. Они постепенно заменяют варфарин и низкомолекулярные гепарины ( НМГ ). [8] Показанием к применению ингибиторов Ха является предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ), который может привести к тромбоэмболии легочной артерии . Он также используется для лечения фибрилляции предсердий, чтобы снизить риск инсульта, вызванного сгустком крови. Еще одно показание - профилактическое лечение свертывания крови ( тромбоза ) из-за атеросклероза . Ривароксабан был первым ингибитором FXa на рынке, за ним последовали апиксабан, эдоксабан и бетриксабан .

РивароксабанАпиксабанЭдоксабанБетриксабан
Название брендаXareltoEliquisСавайса, ЛиксианаBevyxxa
Разработчик и продюсерБайерPfizerДайичи СанкёPortola Pharmaceuticals

Фармакокинетика [ править ]

Фармакокинетика ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. [32] [33]
РивароксабанАпиксабанЭдоксабан
МетаболизмCYP3A4 / 5 (основной), CYP2J2 (второстепенный)CYP3A4 (основной), CYP1A2, 2C8, 2C19, 2J2 (все второстепенные)CYP34A (основной)
Связывание с белками (%)92–958755
Период полураспада (часы)5–96–125–11
УстранениеПочечный (66%; 36% в неизмененном виде)Почечные (27%), фекальныеПочечный (35%)
Поглощение (Tmax)2–4 часа3–4 часа1-2 часа
Распределение (L)5021–61107
Почечный клиренс (л / час)2,47,511

Перспективы на будущее [ править ]

Прямые ингибиторы Ха в клинических испытаниях [ править ]

Ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан уже представлены на рынке. По состоянию на октябрь 2016 г. несколько новых прямых ингибиторов Ха вступили в клинические испытания. Это летаксабан от компании Takeda и эрибаксабан от компании Pfizer. [34]

Противоядия [ править ]

Andexxa ( Andexanet alfa ) от Portola Pharmaceuticals - это рекомбинантный белок, который вводится внутривенно . Он действует как противоядие ко всем прямым и непрямым ингибиторам FXa. Andexxa действует как рецептор- ловушка для ингибиторов Ха.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Европейское агентство по лекарственным средствам. 2016. Xarelto» . www.ema.europa.eu . Проверено 3 октября 2016 .
  2. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам. 2016. Eliquis» . www.ema.europa.eu . Проверено 3 октября 2016 .
  3. ^ Bhanwra, Сангит; Ахлувалия, Каза (01.01.2014). «Новый ингибитор фактора Ха: Апиксабан» . Журнал фармакологии и фармакотерапии . 5 (1): 12–4. DOI : 10.4103 / 0976-500x.124409 . PMC 3917159 . PMID 24554904 .  
  4. ^ Чан, Льюи; Пизано, Микеле (03.10.2016). «Эдоксабан (Савайса): ингибитор фактора Ха» . Аптека и терапия . 40 (10): 651–95. ISSN 1052-1372 . PMC 4606855 . PMID 26535021 .   
  5. ^ a b Wardrop, D .; Килинг, Д. (2008). «История открытия гепарина и варфарина» . Британский журнал гематологии . 141 (6): 757–63. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2008.07119.x . PMID 18355382 . 
  6. ^ Фрэнсис, CW. (2008). «Варфарин: историческая перспектива». Гематология . 2008 : 251. DOI : 10,1182 / asheducation-2008.1.251 . PMID 19074091 . 
  7. ^ a b c Массимо, Ф .; Маннуччи, PM (2016). «Прямые пероральные антикоагулянты и венозная тромбоэмболия» . Европейский респираторный обзор . 25 (141): 295–302. DOI : 10.1183 / 16000617.0025-2016 . PMID 27581829 . 
  8. ^ a b c d e f g h i j k Perzborn, E .; Roehrig, S .; Straub, A .; Кубица, Д .; Миссельвиц, Ф. (2011). «Открытие и разработка ривароксабана, перорального прямого ингибитора фактора Ха». Обзоры природы Открытие лекарств . 10 (1): 61–75. DOI : 10.1038 / nrd3185 . PMID 21164526 . 
  9. Перейти ↑ Bauer, KA (2013). «Плюсы и минусы новых пероральных антикоауглантов» . Гематология . 2013 : 464–70. DOI : 10,1182 / asheducation-2013.1.464 . PMID 24319220 . 
  10. ^ a b Фьюри, B; Фьюри, Британская Колумбия (2008). «Механизмы тромбообразования». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (9): 938–49. DOI : 10.1056 / nejmra0801082 . PMID 18753650 . 
  11. ^ Дэви, EW; Fujikawa, K; Кисиэль, W (1991). «Каскад коагуляции: инициирование, поддержание и регулирование». Биохимия . 30 (43): 10363–70. DOI : 10.1021 / bi00107a001 . PMID 1931959 . 
  12. ^ Mackman, N; Тилли, RE; Ключ, NS (2007). «Роль внешнего пути свертывания крови в гемостазе и тромбозе» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 27 (8): 1687–93. DOI : 10,1161 / atvbaha.107.141911 . PMID 17556654 . 
  13. ^ a b c Lapatto, R .; Кренгель, У .; Schreuder, HA; Arkema, A .; де Бур, В .; Kalk, KH; Hol, WG; Grootenhuis, PD; Малдерс, JW (1997-09-01). «Рентгеновская структура антистазина с разрешением 1,9 A и его смоделированный комплекс с фактором свертывания крови Ха» . Журнал EMBO . 16 (17): 5151–61. DOI : 10.1093 / emboj / 16.17.5151 . ISSN 0261-4189 . PMC 1170148 . PMID 9311976 .   
  14. ^ Шульц, Лорен Д .; Маркус, Генри З .; Хофманн, Кэтрин Дж .; Монтгомери, Донна Л .; Данвидди, Кристофер Т .; Kniskern, Peter J .; Фридман, Роберт Б .; Эллис, Рональд У .; Туите, Майкл Ф. (1994-06-01). «Использование молекулярной генетики для улучшения производства рекомбинантных белков дрожжевыми Saccharomyces cerevisiae». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 721 (1): 148–57. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1994.tb47387.x . ISSN 1749-6632 . PMID 8010665 .  
  15. ^ Нагахара, Такаясу; Ёкояма, Юкио; Инамура, Казуэ; Катакура, Син-ичи; Комория, Сатоши; Ямагути, Хитоши; Хара, Цуёси; Ивамото, Масахиро (1 апреля 1994 г.). «Производные двухосновной (амидиноарил) пропановой кислоты как новые ингибиторы фактора свертывания крови Ха». Журнал медицинской химии . 37 (8): 1200–07. DOI : 10.1021 / jm00034a018 . ISSN 0022-2623 . PMID 8164262 . S2CID 19381209 .   
  16. ^ Сато, Кадзуо; Кавасаки, Томихиса; Таниучи, Юта; Хираяма, Фукуши; Кошио, Хироюки; Мацумото, Юдзо (1997-11-27). «YM-60828, новый ингибитор фактора Ха: отделение его антитромботических эффектов от увеличения времени кровотечения». Европейский журнал фармакологии . 339 (2–3): 141–46. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (97) 01389-7 . PMID 9473127 . 
  17. ^ "Резюме Основания Решения (SBD) для PrXARELTO" . Министерство здравоохранения Канады . 2009-02-13. Архивировано из оригинала на 2016-10-09 . Проверено 3 октября 2016 .
  18. ^ а б в г Нар, Герберт (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Направления фармакологических наук . 33 (5): 279–88. DOI : 10.1016 / j.tips.2012.03.004 . PMID 22503439 . 
  19. ^ Brandstetter Блэнд (1996). «Рентгеновская структура фактора Xa свертывания, ингибируемого активным сайтом» . Журнал биологической химии . 271 (47): 29988–92. DOI : 10.1074 / jbc.271.47.29988 . PMID 8939944 . 
  20. ^ a b c Стейнберг, Бенджамин А. (2014). «Структурно-функциональные отношения ингибиторов фактора Ха: значение для практикующего врача». Журнал тромбоза и тромболизиса . 37 (2): 234–41. DOI : 10.1007 / s11239-013-0991-Z . PMID 23996500 . 
  21. ^ Беккер, Ричард С .; Александр, Джон; Дайк, Кристофер К .; Харрингтон, Роберт А. (2004-12-01). «Разработка DX-9065a, нового прямого антагониста фактора Ха, при сердечно-сосудистых заболеваниях». Тромбоз и гемостаз . 92 (6): 1182–93. DOI : 10.1160 / TH04-05-0289 . ISSN 0340-6245 . PMID 15583722 . S2CID 953689 .   
  22. ^ a b Katakura, S .; Hara, T .; Nagahara, T .; Kunitada, S .; Ивамото, М. (1995-05-01). «Молекулярная модель взаимодействия между фактором Ха и DX-9065a, новым ингибитором фактора Ха: вклад ацетимидоилпирролидиновой части ингибитора в эффективность и селективность сериновых протеаз». Европейский журнал медицинской химии . 30 (5): 387–94. DOI : 10.1016 / 0223-5234 (96) 88248-1 .
  23. ^ Пинто, Орват, Кох, Дональд Дж. П. Майкл Дж. Стефани (2007). "Открытие 1- (4-Метоксифенил) -7-оксо-6- (4- (2-оксопиперидин-1-ил) фенил) -4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4- в] пиридин-3-карбоксамид (Апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и перорально биодоступный ингибитор фактора свертывания крови Ха ». Журнал медицинской химии . 50 (22): 5339–56. DOI : 10.1021 / jm070245n . PMID 17914785 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  24. ^ Roehrig, Susanne (2005). "Открытие нового антитромботического агента 5-Хлор-N - ({(5 S) -2-оксо-3- [4- (3-оксоморфолин-4-ил) фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил ». Журнал медицинской химии . 48 (19): 5900-5908. DOI : 10.1021 / jm050101d . PMID 16161994 . 
  25. ^ a b Пинто, DJ; Орват, MJ; Koch, S .; Росси, К.А.; Александр, РС; Смоллвуд, А .; Лам, ПЙ (2007). "Открытие 1- (4-метоксифенил) -7-оксо-6- (4- (2-оксопиперидин-1-ил) фенил) -4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4- c] пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор фактора свертывания крови Ха ». J Med Chem . 50 (22): 5339–56. DOI : 10.1021 / jm070245n . PMID 17914785 . 
  26. ^ Махи, Уильям; Leitch, Jamie A .; Фрост, Кристофер Г. (2016-03-01). «Сборка N-арилоксазолидинонов, катализируемая медью: синтез линезолида, тедизолида и ривароксабана». Европейский журнал органической химии . 2016 (7): 1305–13. DOI : 10.1002 / ejoc.201600033 . ISSN 1099-0690 . 
  27. ^ a b c Патент США US7351823 , Матиас Берве, Кристиан Томас, Иоахим Резе, Дирк Гротйоханн, «Процесс подготовки», опубликовано 2008-04-D01, выпущено 10 января 2005 г. 
  28. ^ Ли, Чао; Лю, Иншуай; Чжан, Юнцзюнь; Чжан, Синсянь (01.07.2011). «Подход к антикоагулянтному агенту ривароксабану через циклоприсоединение изоцианат-оксиран, продвигаемое MgI2-эфиром». Журнал химических исследований . 35 (7): 400–01. DOI : 10.3184 / 174751911X13098778358582 .
  29. ^ Юань, Цзяньюн; Лю, Кай; Ли, Лун; Юань, Юн; Лю, Сюэлей; Ли, Янву (18 сентября 2014 г.). «Новый синтез оксазолидинонового антитромботического агента Ривароксабана» . Молекулы . 19 (9): 14999–15004. DOI : 10,3390 / молекулы190914999 . PMC 6271174 . PMID 25237754 .  
  30. ^ а б Пинто, Дональд JP; Орват, Майкл Дж .; Кох, Стефани; Росси, Карен А .; Александр, Ричард С .; Смоллвуд, Анджела; Wong, Pancras C .; Рендина, Алан Р .; Люетген, Джозеф М. (2007-11-01). "Открытие 1- (4-Метоксифенил) -7-оксо-6- (4- (2-оксопиперидин-1-ил) фенил) -4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4- в] пиридин-3-карбоксамид (Апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и перорально биодоступный ингибитор фактора свертывания крови Ха ». Журнал медицинской химии . 50 (22): 5339–56. DOI : 10.1021 / jm070245n . ISSN 0022-2623 . PMID 17914785 .  
  31. ^ Патент США US 20100130543 A1 , Томас Г. Гант, Manoucherhr М. Shahbaz, "ингибиторы КАРБОКСАМИДА пиразола фактор Xa", опубликованные 2010-05-27, выданный 2009-09-14 
  32. ^ Frost, C .; Песня, Y .; Barret, Y.C .; Wang, J .; Персли, Дж. (2014). «Рандомизированное прямое сравнение фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана и ривароксабана» . Клиническая фармакология . 6 : 179–87. DOI : 10,2147 / CPAA.S61131 . PMC 4235474 . PMID 25419161 .  
  33. ^ Parasrampuriam, DA; Труит, К. (2016). «Фармакокинетика и фармакодинамика Эдоксабана, перорального антикоагулянта, не являющегося антагонистом витамина К, который ингибирует фактор свертывания крови Ха» . Клиническая фармакокинетика . 55 (6): 641–55. DOI : 10.1007 / s40262-015-0342-7 . PMC 4875962 . PMID 26620048 .  
  34. ^ Аренс, я; Karlheinz, P .; Губа, GYH .; Боде, К. (июнь 2012 г.). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарства, находящиеся в стадии клинических исследований». Discovery Meidicine . 13 (73): 445–50. PMID 22742650 .