Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гепарин
Heparin.svg
Гепарин-3D-vdW.png
Клинические данные
Произношение/ Ч ɛ р ər ɪ п / HEP -ər в
AHFS / Drugs.comМонография

Категория беременности
Пути
администрирования		IV , SQ
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеустойчивый
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада1,5 часа
ЭкскрецияМоча [2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.029.698
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 19 N O 20 S 3
Молярная масса12000–15000 г / моль
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C26H41NO34S4 / c1-4 (28) 27-7-9 (30) 8 (29) 6 (2-52-63 (43,44) 45) 53-24 (7) 56-15-10 ( 31) 11 (32) 25 (58-19 (15) 21 (36) 37) 55-13-5 (3-62 (40,41) 42) 14 (60-64 (46,47) 48) 26 ( 59-22 (13) 38) 57-16-12 (33) 17 (61-65 (49,50) 51) 23 (39) 54-18 (16) 20 (34) 35 / h5-19,22- 26,29-33,38-39H, 2-3H2,1H3, (H, 27,28) (H, 34,35) (H, 36,37) (H, 40,41,42) (H, 43 , 44,45) (H, 46,47,48) (H, 49,50,51) / t5-, 6 +, 7 +, 8 +, 9 +, 10 +, 11 +, 12-, 13- , 14 +, 15-, 16-, 17 +, 18 +, 19-, 22-, 23?, 24 +, 25 +, 26- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Гепарин , также известный как нефракционированный гепарин ( НФГ ), представляет собой лекарство и природный гликозаминогликан . [3] [4] В качестве лекарства он используется как антикоагулянт ( разжижитель крови). [3] В частности, он также используется при лечении сердечных приступов и нестабильной стенокардии . [3] Его вводят путем инъекции в вену или под кожу . [3] Другие области применения включают внутри пробирки и аппараты для диализа почек . [4] [5]

Общие побочные эффекты включают кровотечение, боль в месте инъекции и низкий уровень тромбоцитов . [3] Серьезные побочные эффекты включают тромбоцитопению, вызванную гепарином . [3] Людям с нарушенной функцией почек требуется более тщательный уход . [3] Гепарин относительно безопасен для использования во время беременности и кормления грудью . [6] Гепарин вырабатывается базофилами и тучными клетками у всех млекопитающих . [7]

Об открытии гепарина было объявлено в 1916 году. [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] фракционировала версию гепарина, известную как низкомолекулярный гепарин , также доступно. [10]

Медицинское использование [ править ]

Флакон с гепарином натрия для инъекций

Гепарин действует как антикоагулянт, предотвращая образование сгустков и расширение существующих сгустков в крови. Хотя сам гепарин не разрушает уже образовавшиеся сгустки (в отличие от тканевого активатора плазминогена ), он позволяет естественным механизмам лизиса сгустков в организме нормально работать, разрушая образовавшиеся сгустки. Гепарин обычно используется для антикоагуляции при следующих состояниях:

  • Острый коронарный синдром , например, ИМбпST.
  • Мерцательная аритмия
  • Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии
  • Сердечно-легочное шунтирование при кардиохирургии
  • Схема ЭКМО для экстракорпорального жизнеобеспечения
  • Гемофильтрация
  • Постоянные центральные или периферические венозные катетеры

Гепарин и его низкомолекулярные производные (например, эноксапарин , далтепарин , тинзапарин ) эффективны для предотвращения тромбозов глубоких вен и легочной эмболии у людей из группы риска [11] [12], но нет доказательств того, что какой-либо из них более эффективен, чем другие в предотвращении смертности. [13]

Побочные эффекты [ править ]

Серьезным побочным эффектом гепарина является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT), вызванная иммунологической реакцией, которая делает тромбоциты мишенью иммунологического ответа, что приводит к деградации тромбоцитов, что вызывает тромбоцитопению. Это состояние обычно исчезает при прекращении приема, и в целом его можно избежать с помощью синтетических гепаринов. Кроме того, доброкачественная форма тромбоцитопении связана с ранним применением гепарина, которая проходит без прекращения приема гепарина.

Известны два негеморрагических побочных эффекта лечения гепарином. Во-первых, это повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке крови, о котором сообщалось у 80% пациентов, получающих гепарин. Эта аномалия не связана с нарушением функции печени и исчезает после отмены препарата. Другое осложнение - гиперкалиемия , которая возникает у 5-10% пациентов, получающих гепарин, и является результатом гепарин-индуцированной супрессии альдостерона. Гиперкалиемия может появиться в течение нескольких дней после начала терапии гепарином. Реже побочные эффекты - алопеция и остеопороз могут возникать при длительном применении.

Как и в случае со многими лекарствами, передозировка гепарина может быть фатальной. В сентябре 2006 года гепарин получил всемирную огласку, когда трое недоношенных младенцев умерли после того, как им по ошибке сделали передозировку гепарина в больнице Индианаполиса. [14]

Противопоказания [ править ]

Гепарин противопоказан людям с риском кровотечения (особенно людям с неконтролируемым артериальным давлением, заболеванием печени и инсультом), тяжелым заболеванием печени или тяжелой гипертензией. [15]

Противоядие от гепарина [ править ]

Сульфат протамина был назначен для противодействия антикоагулянтному эффекту гепарина (1 мг на 100 единиц гепарина, введенных в течение последних четырех часов). [16] Его можно использовать при передозировке гепарина или для отмены эффекта гепарина, когда он больше не нужен. [17]

Физиологическая функция [ править ]

Нормальная роль гепарина в организме неясна. Гепарин обычно хранится в секреторных гранулах тучных клеток и высвобождается только в сосудистую сеть в местах повреждения тканей. Было высказано предположение, что главной целью гепарина является защита таких участков от проникновения бактерий и других чужеродных материалов, а не антикоагуляции. [18] Кроме того, это наблюдается у многих очень разных видов, в том числе у некоторых беспозвоночных, у которых нет аналогичной системы свертывания крови. Это высокосульфатированный гликозаминогликан. У него самая высокая плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул . [19]

Эволюционное сохранение [ править ]

В дополнение к тканям крупного рогатого скота и свиней, из которых обычно извлекается гепарин фармацевтического качества, он также был извлечен из:

  1. Турция [20]
  2. Кит [21]
  3. Верблюд-одногорбый [22]
  4. Мышь [23]
  5. Люди [24]
  6. Омар [25]
  7. Пресноводные мидии [26]
  8. Моллюск [27]
  9. Креветки [28]
  10. Мангровый краб [29]
  11. Песочный доллар [29]
  12. Атлантический лосось [30] [31]
  13. Рыба-зебра [32]

Биологическая активность гепарина у видов 6–11 неясна и дополнительно подтверждает идею о том, что основная физиологическая роль гепарина - не антикоагуляция. Эти виды не обладают какой-либо системой свертывания крови, аналогичной той, которая присутствует у видов, перечисленных 1–5. Приведенный выше список также демонстрирует высокую эволюционную консервативность гепарина , при этом молекулы схожей структуры продуцируются широким кругом организмов, принадлежащих ко многим различным типам . [ необходима цитата ]

Фармакология [ править ]

В природе гепарин представляет собой полимер с цепью разного размера. Нефракционированный гепарин (НФГ) в качестве фармацевтического препарата - это гепарин, который не был фракционирован для выделения фракции молекул с низкой молекулярной массой . Напротив, низкомолекулярный гепарин (НМГ) подвергся фракционированию с целью сделать его фармакодинамику более предсказуемой. Часто можно использовать либо НФГ, либо НМГ; в некоторых ситуациях предпочтительнее одно или другое. [33]

Механизм действия [ править ]

Гепарин связывается с ингибитором фермента антитромбином III (AT), вызывая конформационное изменение, которое приводит к его активации за счет увеличения гибкости его петли реактивного сайта. [34] Активированный AT затем инактивирует тромбин , фактор Ха и другие протеазы. Скорость инактивации этих протеаз под действием АТ может увеличиваться до 1000 раз из-за связывания гепарина. [35] Гепарин связывается с АТ через определенную последовательность сульфирования пентасахарида, содержащуюся в полимере гепарина:

GlcNAc / NS (6S) -GlcA-GlcNS (3S, 6S) -IdoA (2S) -GlcNS (6S)

Конформационное изменение АТ при связывании гепарина опосредует его ингибирование фактора Ха. Однако для ингибирования тромбина тромбин должен также связываться с полимером гепарина в месте, проксимальном к пентасахариду. Высокая плотность отрицательного заряда гепарина способствует его очень сильному электростатическому взаимодействию с тромбином . [19] Образование тройного комплекса между АТ, тромбином и гепарином приводит к инактивации тромбина. По этой причине активность гепарина в отношении тромбина зависит от размера, при этом для эффективного образования тройного комплекса требуется не менее 18 сахаридных единиц. [36] Напротив, для активности антифактора Ха через АТ требуется только сайт связывания пентасахарида.

Эта разница в размерах привела к разработке низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и фондапаринукса в качестве антикоагулянтов. Фондапаринукс нацелен на активность против фактора Ха, а не на ингибирование активности тромбина, с целью облегчения более тонкой регуляции свертывания и улучшения терапевтического индекса. Это синтетический пентасахарид, химическая структура которого почти идентична пентасахаридной последовательности, связывающей АТ, которую можно найти в полимерном гепарине и гепарансульфате .

При приеме НМГ и фондапаринукса снижается риск остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени также не требуется и не отражает антикоагулянтный эффект, поскольку АЧТВ нечувствителен к изменениям фактора Ха.

Данапароид , смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата, может использоваться в качестве антикоагулянта у пациентов, у которых развился ГИТ. Поскольку данапароид не содержит гепарина или фрагментов гепарина, перекрестная реактивность данапароида с антителами, индуцированными гепарином, составляет менее 10%. [37]

Эффект гепарина измеряется в лаборатории по частичному тромбопластиновому времени ( АЧТВ ), одной из мер времени, необходимого для свертывания плазмы крови. Не следует путать частичное тромбопластиновое время с протромбиновым временем или ПВ, который измеряет время свертывания крови по другому пути каскада свертывания .

Администрация [ править ]

Флакон с гепарином для подкожных инъекций

Гепарин вводится парентерально, поскольку он не всасывается из кишечника из-за высокого отрицательного заряда и большого размера. Его можно вводить внутривенно или подкожно (под кожу); внутримышечных инъекций (в мышцы) следует избегать из-за возможности образования гематом . Из-за короткого биологического периода полувыведения, составляющего около одного часа, гепарин следует вводить часто или в виде непрерывной инфузии . Нефракционированный гепарин имеет период полураспада от одного до двух часов после инфузии [38], тогда как НМГ имеет период полураспада от четырех до пяти часов. [39]Использование LMWH позволило вводить дозу один раз в день, что не требует постоянной инфузии препарата. Если требуется длительная антикоагулянтная терапия, гепарин часто используется только для начала антикоагулянтной терапии до тех пор, пока не подействует пероральный антикоагулянт, например варфарин .

Американский колледж пульмонологов публикует клинические рекомендации по гепарину дозирования. [40]

Естественная деградация или очистка [ править ]

Нефракционированный гепарин имеет период полураспада от одного до двух часов после инфузии [38], тогда как период полураспада низкомолекулярного гепарина примерно в четыре раза больше. У более низких доз гепарина период полувыведения намного короче, чем у больших. Связывание гепарина с клетками макрофагов интернализуется и деполимеризуется макрофагами. Он также быстро связывается с эндотелиальными клетками , что предотвращает связывание с антитромбином, что приводит к антикоагулянтному действию. Для более высоких доз гепарина связывание эндотелиальных клеток будет насыщенным, так что выведение гепарина из кровотока почками будет более медленным процессом. [41]

Химия [ править ]

Структура гепарина [ править ]

Шариковая модель гепарина

Нативный гепарин представляет собой полимер с молекулярной массой от 3 до 30 кДа , хотя средняя молекулярная масса большинства коммерческих препаратов гепарина находится в диапазоне от 12 до 15 кДа. [42] Гепарин является членом гликозаминогликаны семейства углеводов (которая включает в себя тесно связаны молекулы сульфата гепарина ) и состоит из сульфатированных переменно повторяющегося дисахарида единицу. [43] Основные дисахаридные единицы, присутствующие в гепарине, показаны ниже. Наиболее распространенная дисахаридная единица состоит из 2-O-сульфатированной идуроновой кислоты.и 6-O-сульфатированный, N-сульфатированный глюкозамин, IdoA (2S) -GlcNS (6S). Например, это составляет 85% гепаринов из легких говядины и около 75% из слизистой оболочки кишечника свиней. [44]

Ниже не показаны редкие дисахариды, содержащие 3-O-сульфатированный глюкозамин (GlcNS (3S, 6S)) или свободную аминогруппу (GlcNH 3 + ). В физиологических условиях сложноэфирные и амидосульфатные группы депротонируются и притягивают положительно заряженные противоионы с образованием соли гепарина. Гепарин обычно вводят в этой форме в качестве антикоагулянта.

  • GlcA-GlcNAc
  • GlcA-GlcNS
  • IdoA-GlcNS
  • IdoA (2S) -GlcNS
  • IdoA-GlcNS (6S)
  • IdoA (2S) -GlcNS (6S)

GlcA = β- D - глюкуроновая кислота , IdoA = α- L - идуроновая кислота , IdoA (2S) = 2- O- сульфо-α- L -идуроновая кислота, GlcNAc = 2-дезокси-2-ацетамидо-α- D - глюкопиранозил, GlcNS = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D- глюкопиранозил, GlcNS (6S) = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D- глюкопиранозил-6- O- сульфат

Одна единица гепарина (« единица Хауэлла ») представляет собой количество, приблизительно эквивалентное 0,002 мг чистого гепарина, что является количеством, необходимым для поддержания 1 мл жидкости кошачьей крови в течение 24 часов при 0 ° C. [45]

Трехмерная структура [ править ]

Трехмерная структура гепарина сложна, потому что идуроновая кислота может присутствовать в любой из двух низкоэнергетических конформаций, когда она расположена внутри олигосахарида. На конформационное равновесие влияет состояние сульфатирования соседних сахаров глюкозамина. [46] Тем не менее, структура раствора додекасахарида гепарина, состоящего только из шести повторяющихся единиц GlcNS (6S) -IdoA (2S), была определена с использованием комбинации ЯМР-спектроскопии и методов молекулярного моделирования. [47] Были построены две модели: одна, в которой все IdoA (2S) находились в конформации 2 S 0 ( A и B ниже), и одна, в которой они находятся в конформации 1Конформация C 4 ( C и D ниже). Однако нет данных, свидетельствующих о том, что изменения между этими конформациями происходят согласованным образом. Эти модели соответствуют коду банка данных белков 1HPN. [48]

Две разные структуры гепарина

На изображении выше:

  • A = 1HPN (все остатки IdoA (2S) в конформации 2 S 0 ) Jmol viewer
  • B = модель заполнения пространства радиуса Ван-дер-Ваальса A
  • C = 1HPN (все остатки IdoA (2S) в конформации 1 C 4 ) Jmol viewer
  • D = модель заполнения пространства радиуса Ван-дер-Ваальса C

В этих моделях гепарин принимает спиральную конформацию, вращение которой размещает кластеры сульфатных групп с равными интервалами примерно 17  ангстрем (1,7  нм ) по обе стороны от оси спирали.

Методы деполимеризации [ править ]

Методы химической или ферментативной деполимеризации или их комбинация лежат в основе подавляющего большинства анализов структуры и функций гепарина и гепарансульфата (HS).

Ферментативный [ править ]

Ферменты, традиционно используемые для переваривания гепарина или HS, естественным образом вырабатываются почвенной бактерией Pedobacter heparinus (ранее называвшейся Flavobacterium heparinum ). [49] Эта бактерия способна использовать гепарин или HS в качестве единственного источника углерода и азота. Для этого он производит ряд ферментов, таких как лиазы , глюкуронидазы , сульфоэстеразы и сульфамидазы . [50] Лиазы в основном использовались в исследованиях гепарина / HS. Бактерия продуцирует три лиазы: гепариназы I ( EC 4.2.2.7 ), II (номер EC не присвоен) и III ( EC 4.2.2.8).), и каждый из них имеет различные субстратные особенности, как подробно описано ниже. [51] [52]

Фермент гепариназаСпецифичность субстрата
Гепариназа IGlcNS (± 6S) -IdoA (2S)
Гепариназа IIGlcNS / Ac (± 6S) -IdoA (± 2S)
GlcNS / Ac (± 6S) -GlcA
Гепариназа IIIGlcNS / Ac (± 6S) -GlcA / IdoA (с ​​предпочтением GlcA)
UA (2S) -GlcNS (6S)

Лиазы расщепляют гепарин / HS по механизму бета-элиминации . Это действие создает ненасыщенную двойную связь между C4 и C5 остатка уроната. [53] [54] Ненасыщенный уронат C4-C5 называется ΔUA или UA. Это чувствительный УФ- хромофор (максимальное поглощение при 232 нм), позволяющий отслеживать скорость ферментативного переваривания, а также предоставляющий удобный метод обнаружения фрагментов, образующихся при ферментативном расщеплении.

Химическая [ править ]

Азотистая кислота может использоваться для химической деполимеризации гепарина / HS. Азотистая кислота может использоваться при pH 1,5 или при более высоком pH 4. В обоих условиях азотистая кислота вызывает дезаминирующее расщепление цепи. [55]

IdoA (2S) -aMan: ангидроманноза может быть восстановлена ​​до ангидроманнита.

Как при «высоком» (4), так и при «низком» (1,5) pH происходит дезаминирующее расщепление между GlcNS-GlcA и GlcNS-IdoA, хотя и с меньшей скоростью при более высоком pH. Реакция дезаминирования и, следовательно, расщепление цепи не зависит от O-сульфатирования, осуществляемого любой моносахаридной единицей.

При низком pH дезаминирующее расщепление приводит к высвобождению неорганического SO 4 и превращению GlcNS в ангидроманнозу (aMan). Обработка азотистой кислотой с низким pH является отличным методом отличить N-сульфатированные полисахариды, такие как гепарин и HS, от несульфатированных полисахаридов, таких как хондроитинсульфат и дерматансульфат , хондроитинсульфат и дерматансульфат, не подверженных расщеплению азотистой кислотой.

Обнаружение в биологических жидкостях [ править ]

Современные клинические лабораторные анализы гепарина основаны на косвенном измерении действия препарата, а не на прямом измерении его химического присутствия. К ним относятся активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность антифактора Ха. Обычно выбираемый образец представляет собой свежую негемолизированную плазму крови, подвергнутую антикоагуляции цитратом, фторидом или оксалатом. [56] [57]

История [ править ]

Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году, хотя в клинические испытания он не входил до 1935 года. [58] Первоначально он был выделен из клеток печени собаки , отсюда и его название ( hepar или ήπαρ по-гречески означает «печень» ; гепар + -в ).

Маклин был студентом второго курса медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и работал под руководством Хауэлла над исследованием прокоагулянтных препаратов, когда он выделил жирорастворимый фосфатидный антикоагулянт в ткани печени собаки. [59] В 1918 году Хауэлл ввел термин «гепарин» для этого типа жирорастворимого антикоагулянта. В начале 1920-х годов Хауэлл выделил водорастворимый полисахаридный антикоагулянт, который он также назвал «гепарином», хотя он отличался от ранее открытых фосфатидных препаратов. [60] [61] Работа Маклина как хирурга, вероятно, сместила фокус группы Хауэлла на поиск антикоагулянтов, что в конечном итоге привело к открытию полисахаридов.

В 1930-х годах несколько исследователей изучали гепарин. Эрик Йорпес из Каролинского института опубликовал свое исследование структуры гепарина в 1935 году [62], что позволило шведской компании Vitrum AB в 1936 году выпустить первый препарат гепарина для внутривенного введения . Между 1933 и 1936 годами Connaught Medical Research Laboratories, затем часть Университета Торонто, усовершенствовала методику производства безопасного, нетоксичного гепарина, который можно было вводить пациентам в физиологическом растворе. Первые испытания гепарина на людях начались в мае 1935 года, и к 1937 году стало ясно, что гепарин Коннахта безопасен, легко доступен и эффективен в качестве антикоагулянта крови. До 1933 года гепарин был доступен в небольших количествах, был чрезвычайно дорогим и токсичным и, как следствие, не имел медицинской ценности. [63]

Другие функции [ править ]

  • Пробирки, вакутейнеры и капиллярные пробирки, в которых в качестве антикоагулянта используется литиевая соль гепарина (литиевый гепарин), обычно помечаются зелеными наклейками и зелеными крышками. Гепарин имеет преимущество перед ЭДТА в том, что он не влияет на уровни большинства ионов . Однако уровни ионизированного кальция могут быть снижены, если концентрация гепарина в образце крови слишком высока. [64] Однако гепарин может мешать проведению некоторых иммуноанализов . Поскольку обычно используется гепарин лития, уровень лития у человека не может быть определен с помощью этих пробирок; для этой цели используются вакутейнеры с голубым (и темно-зеленым) верхом, содержащие гепарин натрия .
  • Оксигенаторы крови с гепариновым покрытием доступны для использования в аппаратах искусственного кровообращения . Среди прочего, считается, что эти специализированные оксигенаторы улучшают общую биосовместимость и гомеостаз хозяина, обеспечивая характеристики, аналогичные характеристикам нативного эндотелия.
  • Сайты связывания ДНК на РНК-полимеразе могут быть заняты гепарином, предотвращая связывание полимеразы с промоторной ДНК. Это свойство используется в ряде молекулярно-биологических анализов.
  • Обычные диагностические процедуры требуют ПЦР- амплификации ДНК пациента, которая легко извлекается из лейкоцитов, обработанных гепарином. Это создает потенциальную проблему, так как гепарин может быть экстрагирован вместе с ДНК, и было обнаружено, что он мешает реакции ПЦР даже при таких низких уровнях, как 0,002 Ед в 50 мкл реакционной смеси. [65]
  • Гепарин использовался в качестве хроматографической смолы, действуя как аффинный лиганд и как ионообменник . [66] [67] [68] Его полианионная структура может имитировать нуклеиновые кислоты, такие как ДНК и РНК, что делает его полезным для очистки белков, связывающих нуклеиновые кислоты, включая ДНК и РНК-полимеразы и факторы транскрипции . [69] специфическое сродство Гепарина для VSV-G , [70] оболочка вируса гликопротеин часто используется для псевдотипа ретровирусных и лентивирусы векторовдля генной терапии позволяет использовать его для последующей очистки вирусных векторов. [71] [72]

Общество и культура [ править ]

Загрязнение отзывается [ править ]

Учитывая животный источник фармацевтического гепарина, количество потенциальных примесей относительно велико по сравнению с полностью синтетическим терапевтическим агентом. Диапазон возможных биологических загрязнителей включает вирусы, бактериальные эндотоксины, возбудители трансмиссивной губчатой ​​энцефалопатии (TSE), липиды, белки и ДНК. Во время получения гепарина фармацевтического качества из тканей животных могут быть внесены примеси, такие как растворители, тяжелые металлы и посторонние катионы. Однако методы, используемые для сведения к минимуму возникновения и выявления и / или устранения этих загрязнителей, хорошо известны и перечислены в руководствах и фармакопеях. Основной проблемой при анализе примесей гепарина является обнаружение и идентификация структурно родственных примесей.Наиболее распространенной примесью в гепарине является дерматансульфат (DS), также известный как хондроитинсульфат B. Строительный блок DS представляет собой дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, связанных через 1,4 связи с образованием полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.Строительным блоком DS является дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, соединенных 1,4-связями с образованием полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.Строительным блоком DS является дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, соединенных 1,4-связями с образованием полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует на уровне 1–7% в API гепарина, но не имеет доказанной биологической активности, которая влияет на антикоагулянтный эффект гепарина.[73]

В декабре 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало партию гепарина из-за роста бактерий ( Serratia marcescens ) в нескольких неоткрытых шприцах с этим продуктом. S. marcescens может привести к опасным для жизни травмам и / или смерти. [74]

Отзыв в 2008 году из-за фальсификации наркотиков из Китая [ править ]

Основная статья: китайская фальсификация гепарина 2008 г.

В марте 2008 г. FDA объявило об отзыве гепарина из-за загрязнения исходного сырья гепарина, импортируемого из Китая. [75] [76] По данным FDA, фальсифицированный гепарин убил почти 80 человек в Соединенных Штатах. [77] Добавка была идентифицирована как «сверхсульфатированное» производное хондроитинсульфата , популярной добавки, полученной из моллюсков, часто применяемой при артрите , которая была предназначена для замены фактического гепарина в тестах на эффективность. [78]

Согласно New York Times: «Проблемы с гепарином, о которых сообщалось агентству, включают затрудненное дыхание, тошноту, рвоту, чрезмерное потоотделение и быстрое падение артериального давления, что в некоторых случаях приводило к опасному для жизни шоку».

Использование в убийствах [ править ]

В 2006 году Петр Зеленка , медсестра из Чешской Республики , намеренно ввел большие дозы пациентам, убив 7 и пытаясь убить еще 10 человек. [79]

Проблемы с передозировкой [ править ]

В 2007 году медсестра из медицинского центра Cedars-Sinai по ошибке дала 12-дневным близнецам актера Денниса Куэйда дозу гепарина, которая в 1000 раз превышала рекомендуемую дозу для младенцев. [80] Предположительно, передозировка возникла из-за схожести маркировки и дизайна версии продукта для взрослых и детей. Семейство Куэйд впоследствии подал в суд на производителя, Baxter Healthcare Corp. , [81] [82] и поселилась с госпиталем за $ 750000. [83] Перед аварией с Куэйдом шестеро новорожденных в методистской больнице в Индианаполисе, штат Индиана, получили передозировку. Трое младенцев погибли после ошибки. [84]

В июле 2008 года другая пара близнецов, родившихся в Южном госпитале Кристуса Спона, в Корпус-Кристи, штат Техас , умерла в результате случайной передозировки препарата. Передозировка произошла из-за ошибки смешивания в больничной аптеке и не имела отношения к упаковке или маркировке продукта. [85] По состоянию на июль 2008 года , точная причина смерти близнецов расследуется. [86] [87]

В марте 2010 года двухлетнему пациенту с трансплантатом из Техаса была введена смертельная доза гепарина в Медицинском центре Университета Небраски. Точные обстоятельства ее смерти все еще расследуются. [88]

Производство [ править ]

Гепарин фармацевтического качества получают из тканей слизистой оболочки убитых мясных животных, таких как кишечник свиней (свиней) или легкие крупного рогатого скота. [89] В 2003 и 2008 годах были достигнуты успехи в синтезе гепарина. [90] В 2011 году сообщалось о химико-ферментативном процессе синтеза низкомолекулярных гепаринов из простых дисахаридов. [91]

Исследование [ править ]

Как подробно показано в таблице ниже, в дополнение к их нынешнему использованию в качестве антикоагулянтов велик потенциал развития гепариноподобных структур в качестве лекарств для лечения широкого спектра заболеваний . [92] [93]

Болезненные состояния, чувствительные к гепаринуЭффект гепарина в экспериментальных моделяхКлинический статус
Синдром приобретенного иммунодефицитаСнижает способность вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов адсорбироваться на культивируемых клетках Т4. [94]-
Респираторный дистресс-синдром у взрослыхСнижает активацию и накопление клеток в дыхательных путях, нейтрализует медиаторы и продукты цитотоксических клеток и улучшает функцию легких в моделях на животныхКонтролируемые клинические испытания
Аллергический энцефаломиелитЭффективен в моделях на животных-
Аллергический ринитЭффекты как при респираторном дистресс-синдроме у взрослых, хотя конкретная назальная модель не тестировалась.Контролируемое клиническое испытание
АртритПодавляет накопление клеток, разрушение коллагена и ангиогенезАнекдотический отчет
АстмаЧто касается респираторного дистресс-синдрома у взрослых, то в экспериментальных моделях также было показано, что он улучшает функцию легких.Контролируемые клинические испытания
РакПодавляет рост опухоли , метастазирование и ангиогенез и увеличивает время выживания в моделях на животных.Несколько анекдотических отчетов
Реакции гиперчувствительности замедленного типаЭффективен в моделях на животных-
Воспалительное заболевание кишечникаПодавляет транспорт воспалительных клеток в целом, конкретная модель не тестироваласьКонтролируемые клинические испытания
Интерстициальный циститЭффективен в экспериментальной модели интерстициального цистита на людях.Родственная молекула теперь используется клинически
Отторжение трансплантатаУвеличивает выживаемость аллотрансплантата в моделях на животных-
- указывает на отсутствие информации

В результате воздействия гепарина на такой широкий спектр болезненных состояний действительно разрабатывается ряд лекарств, молекулярные структуры которых идентичны или аналогичны структурам, обнаруженным в частях полимерной цепи гепарина. [92]

Молекула лекарстваЭффект нового препарата по сравнению с гепариномБиологическая деятельность
Гепарин тетрасахаридНеантикоагулянт, неиммуногенный, перорально активныйПротивоаллергический
Полисульфат пентозанаРастительное происхождение, низкая антикоагулянтная активность, противовоспалительное действие, активное пероральное действиеПротивовоспалительное, антиадгезивное, антиметастатическое
Сульфат фосфоманнопентанозыМощное ингибитор из гепараназной активностиАнтиметастатическое, антиангиогенное, противовоспалительное
Селективно химически O-десульфатированный гепаринОтсутствие антикоагулянтной активностиПротивовоспалительное, противоаллергическое, антиадгезивное

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гепарин натрия для инъекций. Архивировано 5 сентября 2013 г. в Wayback Machine.
  2. ^ гепарин. В: Lexi-Drugs Online [база данных в Интернете]. Хадсон (Огайо): Lexi-Comp, Inc .; 2007 [цитировано 10.02.2012]. Доступно по адресу: http://online.lexi.com Архивировано 15 февраля 2012 г. на Wayback Machine . для просмотра требуется подписка.
  3. ^ a b c d e f g «Гепарин натрия» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 27 января 2016 года . Проверено 1 января 2016 года .
  4. ^ a b «Гепарин (слизистая оболочка) для инъекций BP - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . www.medicines.org.uk . Сентябрь 2016. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 15 декабря 2016 .
  5. ^ McClatchey, Кеннет Д. (2002). Клиническая лабораторная медицина . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 662. ISBN. 9780683307511. Архивировано 10 сентября 2017 года.
  6. ^ «Предупреждения о беременности и грудном вскармливании с гепарином» . наркотики.com . Архивировано 27 января 2016 года . Проверено 15 января +2016 .
  7. ^ Гайтон, AC; Холл, Дж. Э. (2006). Учебник медицинской физиологии . Elsevier Saunders. п. 464. ISBN 978-0-7216-0240-0.
  8. ^ Ли, Джи Джек; Кори, EJ (2013). Открытие наркотиков: практики, процессы и перспективы . Джон Вили и сыновья. п. 189. ISBN. 9781118354469. Архивировано 10 сентября 2017 года.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первом 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Rietschel, Роберт Л .; Фаулер, Джозеф Ф .; Фишер, Александр А. (2008). Контактный дерматит Фишера . PMPH-США. п. 142. ISBN. 9781550093780. Архивировано 10 сентября 2017 года.
  11. ^ Аньелли G; Piovella F; Buoncristiani P; и другие. (1998). «Эноксапарин плюс компрессионные чулки по сравнению с компрессионными чулками отдельно в профилактике венозной тромбоэмболии после плановой нейрохирургии». N Engl J Med . 339 (2): 80–85. DOI : 10.1056 / NEJM199807093390204 . PMID 9654538 . 
  12. ^ Бергквист D; Agnelli G; Коэн АТ; и другие. (2002). «Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии эноксапарином после операции по поводу рака». N Engl J Med . 346 (13): 975–980. DOI : 10.1056 / NEJMoa012385 . PMID 11919306 . 
  13. ^ Handoll HH, Фаррар МДж, McBirnie Дж, Tytherleigh-сильный G, Милн А.А., Гиллеспи WJ (2002). «Гепарин, низкомолекулярный гепарин и физические методы предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после операции по поводу переломов шейки бедра» . Кокрановская база данных Syst Rev (4): CD000305. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000305 . PMC 7043307 . PMID 12519540 .  
  14. ^ Kusmer, Кен (20 сентября 2006). «3-й недоношенный младенец Индии умирает от передозировки» . Fox News. Ассошиэйтед Пресс. Архивировано из оригинала на 2007-10-18 . Проверено 8 января 2007 .
  15. ^ Австралийский справочник по лекарственным средствам 2019 (онлайн). Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам Pty Ltd; 2019 Январь. Доступно по адресу: https://amhonline.amh.net.au/
  16. ^ Внутренняя медицина , Джей Х. Штейн, стр. 635
  17. ^ "Сульфат протамина" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 6 ноября 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  18. ^ Надер, HB; Chavante, SF; Дос-Сантос, EA; Oliveira, FW; Де-Пайва, JF; Жеронимо, SMB; Медейрос, Г. Ф.; Де-Абреу, LRD; и другие. (1999). «Гепарансульфаты и гепарины: аналогичные соединения, выполняющие одинаковые функции у позвоночных и беспозвоночных?» . Braz. J. Med. Биол. Res . 32 (5): 529–538. DOI : 10.1590 / S0100-879X1999000500005 . PMID 10412563 . 
  19. ^ a b Cox, M .; Нельсон Д. (2004). Ленингер, Принципы биохимии . Фримен. п. 254 . ISBN 978-0-7167-4339-2.
  20. ^ Варда М .; Mao W .; и другие. (2003). «Кишечник индейки как коммерческий источник гепарина? Сравнительные структурные исследования гликозаминогликанов кишечника птиц и млекопитающих». Комп. Биохим. Physiol. B Biochem. Мол. Биол . 134 (1): 189–197. DOI : 10.1016 / S1096-4959 (02) 00250-6 . PMID 12524047 . 
  21. ^ Ototani N, Кикучи М, Yosizawa Z (1981). «Сравнительные исследования структур высокоактивных и относительно неактивных форм китового гепарина». J. Biochem . 90 (1): 241–6. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a133456 . PMID 7287679 . 
  22. ^ Варда М; Gouda EM .; и другие. (2003). «Выделение и характеристика сырого гепарина из кишечника верблюда: оценка нового источника фармацевтического гепарина». Комп. Биохим. Physiol. C Toxicol. Pharmacol . 136 (4): 357–365. DOI : 10.1016 / j.cca.2003.10.009 . PMID 15012907 . 
  23. ^ Bland CE; Гинзбург H .; и другие. (1982). «Мышиный гепарин протеогликан. Синтез монослоями тучных клеток-фибробластов во время лимфоцит-зависимой пролиферации тучных клеток». J. Biol. Chem . 257 (15): 8661–8666. PMID 6807978 . 
  24. ^ Linhardt RJ; Ampofo SA .; и другие. (1992). «Выделение и характеристика человеческого гепарина». Биохимия . 31 (49): 12441–12445. DOI : 10.1021 / bi00164a020 . PMID 1463730 . 
  25. ^ Hovingh P, Компоновщик (1982). «Необычный гепарансульфат, выделенный из омаров (Homarus americanus)». J. Biol. Chem . 257 (16): 9840–9844. PMID 6213614 . 
  26. ^ Hovingh Р, компоновщик А (1993). «Гликозаминогликаны в Anodonta californiensis , пресноводной мидии» . Биол. Бык . 185 (2): 263–276. DOI : 10.2307 / 1542006 . JSTOR 1542006 . PMID 27768418 . Архивировано из оригинала на 2007-09-27 . Проверено 22 марта 2007 .  
  27. ^ Пейлер G; Danielsson A .; и другие. (1987). «Структура и антитромбин-связывающие свойства гепарина, выделенного из моллюсков Anomalocardia brasiliana и Tivela mactroides». J. Biol. Chem . 262 (24): 11413–11421. PMID 3624220 . 
  28. ^ Дитрих CP; Paiva JF .; и другие. (1999). «Структурные особенности и антикоагулянтная активность нового природного низкомолекулярного гепарина из креветок Penaeus brasiliensis». Биохим. Биофиз. Acta . 1428 (2–3): 273–283. DOI : 10.1016 / S0304-4165 (99) 00087-2 . PMID 10434045 . 
  29. ^ а б Медейрос Г.Ф .; Мендес; А .; и другие. (2000). «Распространение сульфатированных гликозаминогликанов в животном мире: широкое распространение гепарин-подобных соединений у беспозвоночных». Биохим. Биофиз. Acta . 1475 (3): 287–294. DOI : 10.1016 / S0304-4165 (00) 00079-9 . PMID 10913828 . 
  30. ^ Flengsrud, Рагнар; Ларсен, Метте Ли; Ødegaard, Оле Расмус (2010). «Очистка, характеристика и исследования гепарина лосося in vivo». Исследование тромбоза . 126 (6): e409 – e417. DOI : 10.1016 / j.thromres.2010.07.004 . ISSN 0049-3848 . PMID 20937523 .  
  31. ^ Flengsrud R (2016). «Дисахаридный анализ хондроитина и гепарина из выращиваемого атлантического лосося». Glycoconjugate Journal . 33 (2): 121–123. DOI : 10.1007 / s10719-016-9652-8 . ЛВП : 11250/2388232 . PMID 26993287 . S2CID 671954 .  
  32. ^ Чжан, Дымящийся; Чжан, Чжэньцин; Чертополох, Роберт; Маккин, Линдси; Хосояма, Саори; Тойда, Тошихико; Линхардт, Роберт Дж .; Пейдж-Маккоу, Патрик (2008). «Структурная характеристика гликозаминогликанов рыбок данио в разном возрасте» . Glycoconjugate Journal . 26 (2): 211–218. DOI : 10.1007 / s10719-008-9177-х . ISSN 0282-0080 . PMC 2643322 . PMID 18777207 .   
  33. ^ Hetzel, GR; и другие. (2005), "The гепарины: все нефролог должен знать", Nephrol Наберите трансплантат , 20 (10): 2036-2042, DOI : 10,1093 / NDT / gfi004 , PMID 16030035 . 
  34. ^ Чуанг YJ; Swanson R .; и другие. (2001). «Гепарин усиливает специфичность антитромбина к тромбину и фактору Ха независимо от последовательности петли реактивного центра. Доказательства наличия внешней детерминанты специфичности фактора Ха в активированном гепарином антитромбине» . J. Biol. Chem . 276 (18): 14961–14971. DOI : 10.1074 / jbc.M011550200 . PMID 11278930 . 
  35. ^ Bjork I, Lindahl U .; Линдал (1982). «Механизм антикоагулянтного действия гепарина». Мол. Клетка. Биохим . 48 (3): 161–182. DOI : 10.1007 / BF00421226 . PMID 6757715 . S2CID 29785682 .  
  36. ^ Герберт, Жан-Марк; Петиту, Морис; Эро, Жан-Паскаль; Бернат, Андре; и другие. (1999). «Синтез миметиков гепарина, ингибирующих тромбин, без побочных эффектов». Природа . 398 (6726): 417–422. Bibcode : 1999Natur.398..417P . DOI : 10.1038 / 18877 . ISSN 0028-0836 . PMID 10201371 . S2CID 4339441 .   
  37. ^ Шаланский, Карен. ДАНАПАРОИД (Оргаран) при тромбоцитопении, индуцированной гепарином. Архивировано 28сентября 2007 г. в Больнице и Центре медицинских наук Ванкувера Wayback Machine , февраль 1998 г. Информационный бюллетень по лекарствам и терапии. Проверено 8 января 2007 года.
  38. ^ a b Eikelboom JW, Hankey GJ; Хэнки (2002). «Низкомолекулярные гепарины и гепариноиды» . Медицинский журнал Австралии . 177 (7): 379–383. DOI : 10,5694 / j.1326-5377.2002.tb04807.x . PMID 12358583 . S2CID 25553190 . Архивировано 9 сентября 2011 года.  
  39. ^ Вайц JI (2004). «Новые антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии» . Тираж . 110 (9 Дополнение 1): I19–26. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000140901.04538.ae . PMID 15339877 . 
  40. ^ Хирш, Джек; Рашке, Роберт (сентябрь 2004 г.). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин: седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Сундук . 126 (3): 188С – 203С. DOI : 10.1378 / Chess.126.3_suppl.188S . PMID 15383472 . 
  41. ^ Weitz DS, Weitz JI; Вайц (2010). «Последние новости о гепарине: что нам нужно знать?». Журнал тромбоза и тромболизиса . 29 (2): 199–207. DOI : 10.1007 / s11239-009-0411-6 . PMID 19882363 . S2CID 33367673 .  
  42. Перейти ↑ Francis CW, Kaplan KL (2006). «Глава 21. Принципы антитромботической терапии» . В Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, et al. (ред.). Гематология Уильямса (7-е изд.). ISBN 978-0-07-143591-8. Архивировано из оригинала на 2011-07-07.
  43. ^ Bentolila, A .; и другие. (2000). «Синтез и гепариноподобная биологическая активность полимеров на основе аминокислот». Полимеры для передовых технологий . 11 (8–12): 377–387. DOI : 10.1002 / 1099-1581 (200008/12) 11: 8/12 <377 :: АИД-PAT985> 3.0.CO; 2-Д .
  44. ^ Гатти, G .; Casu, B .; Hamer, GK; Перлин, А.С. (1979). «Исследования конформации гепарина с помощью спектроскопии ЯМР 1H и 13C». Макромолекулы . 12 (5): 1001–1007. Bibcode : 1979MaMol..12.1001G . DOI : 10.1021 / ma60071a044 . ISSN 0024-9297 . 
  45. ^ «Медицинский онлайн-словарь» . Центр онкологического образования. 2000. Архивировано из оригинала на 2007-08-13 . Проверено 11 июля 2008 .
  46. ^ Ферро Д., Провасоли А и др. (1990). «Конформерные популяции остатков L-идуроновой кислоты в последовательностях гликозаминогликанов». Carbohydr. Res . 195 (2): 157–167. DOI : 10.1016 / 0008-6215 (90) 84164-P . PMID 2331699 . 
  47. ^ Мюлла В, Форстер МДж, Джонс С, Дэвис Д. Б. (1 январь 1993 года). «ЯМР и молекулярное моделирование конформации раствора гепарина» . Биохим. Дж . 293 (Pt 3): 849–858. DOI : 10.1042 / bj2930849 . PMC 1134446 . PMID 8352752 .  
  48. ^ B. Малла, MJ Форстер. «ЯМР и молекулярное моделирование конформации раствора гепарина» .
  49. ^ Shaya D; Tocilj A .; и другие. (2006). «Кристаллическая структура гепариназы II из Pedobacter heparinus и ее комплекса с дисахаридным продуктом» . J. Biol. Chem . 281 (22): 15525–15535. DOI : 10.1074 / jbc.M512055200 . PMID 16565082 . 
  50. ^ Галлихер PM; Куни CL .; и другие. (1981). «Продукция гепариназы Flavobacterium heparinum» . Прил. Environ. Microbiol . 41 (2): 360–365. DOI : 10,1128 / AEM.41.2.360-365.1981 . PMC 243699 . PMID 7235692 .  
  51. ^ Linhardt RJ; Тернбулл JE .; и другие. (1990). «Исследование субстратной специфичности гепарина и гепарансульфатлиаз». Биохимия . 29 (10): 2611–2617. DOI : 10.1021 / bi00462a026 . PMID 2334685 . 
  52. ^ Desai UR; Wang HM .; Linhardt RJ. (1993). «Исследования специфичности лиаз гепарина из Flavobacterium heparinum». Биохимия . 32 (32): 8140–8145. DOI : 10.1021 / bi00083a012 . PMID 8347612 . 
  53. ^ Linker A, Hovingh P .; Ховинг (1972). «Выделение и характеристика олигосахаридов, полученных из гепарина под действием гепариназы». Биохимия . 11 (4): 563–568. DOI : 10.1021 / bi00754a013 . PMID 5062409 . 
  54. ^ Linhardt RJ; Рис KG .; и другие. (1988). «Картирование и количественная оценка основных олигосахаридных компонентов гепарина» . Биохим. Дж . 254 (3): 781–787. DOI : 10.1042 / bj2540781 . PMC 1135151 . PMID 3196292 .  
  55. ^ Шивели JE, Conrad HE .; Конрад (1976). «Образование ангидросахаров при химической деполимеризации гепарина». Биохимия . 15 (18): 3932–3942. DOI : 10.1021 / bi00663a005 . PMID 9127 . 
  56. ^ Хансен R, Костер А, Kukučka М, Mertzlufft Ж, Kuppe Н (2000). «Быстрый анализ свертывания цельной крови на основе анти-Ха-активности для мониторинга нефракционированного гепарина во время искусственного кровообращения: пилотное исследование». Анест. Анальг . 91 (3): 533–538. DOI : 10.1213 / 00000539-200009000-00006 . PMID 10960371 . S2CID 44678237 .  
  57. ^ Р. Базельт, Распоряжение токсичными лекарствами и химическими веществами у человека , 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008, стр. 728–729.
  58. ^ «Гепарин используется как антикоагулянт» . AnimalResearch.info. Архивировано 23 октября 2013 года.
  59. ^ MCLEAN, J. (1 января 1959). «Открытие гепарина» . Тираж . 19 (1): 75–78. DOI : 10,1161 / 01.CIR.19.1.75 . PMID 13619023 . 
  60. ^ Хауэлл, W H. (1922). «Гепарин, антикоагулянт». Являюсь. J. Physiol . 63 : 434–435.
  61. ^ Mueller RL, Scheidt S (1994). «История лекарств от тромботических заболеваний. Открытие, разработка и направления на будущее» . Тираж . 89 (1): 432–449. DOI : 10.1161 / 01.cir.89.1.432 . PMID 8281678 . 
  62. ^ Jorpes E (август 1935). «Химия гепарина» . Биохимический журнал . 29 (8): 1817–1830. DOI : 10.1042 / bj0291817 . PMC 1266692 . PMID 16745848 .  
  63. ^ Изрезанных колеи, CJ. «Чудо-смазка крови: Коннахт и история гепарина, 1928–1937» . Услуги по исследованию наследия в области здравоохранения. Архивировано из оригинального 23 августа 2007 года . Проверено 21 мая 2007 .
  64. Перейти ↑ Higgins, C. (октябрь 2007 г.). «Использование гепарина при подготовке образцов для анализа газов крови» (PDF) . Наблюдатель в медицинской лаборатории . 39 (10): 16–8, 20, тест 22-3. PMID 18018679 . Архивировано из оригинального (PDF) 10 сентября 2016 года . Проверено 18 апреля 2016 .  
  65. ^ Ёкот М, Тацуй Н, Nathalang О, Т Ямада, Цуд I (1999). «Влияние гепарина на полимеразную цепную реакцию лейкоцитов в крови» . J. Clin. Лаборатория. Анальный . 13 (3): 133–40. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2825 (1999) 13: 3 <133 :: AID-JCLA8> 3.0.CO; 2-0 . PMC 6807949 . PMID 10323479 .  
  66. ↑ Xiong S, Zhang L, He QY (2008). «Фракционирование белков методом гепариновой хроматографии» . 2D-СТРАНИЦА: Подготовка проб и фракционирование . Методы Мол биол . Методы молекулярной биологии ™. 424 . С.  213–21 . DOI : 10.1007 / 978-1-60327-064-9_18 . ISBN 978-1-58829-722-8. PMID  18369865 .
  67. ^ "Аффинная хроматография" . Сигма-Олдрич . Архивировано 07 мая 2016 года.
  68. ^ "HiTrap гепарин HP" . GE Healthcare Life Sciences . Архивировано 01 августа 2017 года.
  69. ^ «Выполнение разделения ДНК-связывающих белков с помощью продуктов GE Healthcare на основе гепарина» . Сигма-Олдрич . Проверено 16 апреля 2019 .
  70. ^ Guibinga GH, Miyanohara A, Esko JD, Фридман T (май 2002). «Поверхностный гепаринсульфат представляет собой рецептор для прикрепления свободных от белка оболочки ретровирусоподобных частиц и векторов ретровирусов, полученных из псевдотипа VSV-G, к клеткам-мишеням» . Mol Ther . 1 (5): 538–546. DOI : 10.1006 / mthe.2002.0578 . PMID 11991744 . 
  71. Перейти ↑ Segura MM, Kamen A, Garnier A (2008). «Очистка ретровирусных частиц с помощью аффинной хроматографии на гепарине». Протоколы генной терапии . Методы Мол биол. 434 . С. 1–11. DOI : 10.1007 / 978-1-60327-248-3_1 . ISBN 978-1-60327-247-6. PMID  18470635 .
  72. ^ Сегура М.М., Камен A, Trudel P, Garnier A (20 мая 2005). «Новая стратегия очистки тетровирусных векторов генной терапии с использованием аффинной хроматографии на гепарине». Biotechnol Bioeng . 4 (90): 391–404. DOI : 10.1002 / bit.20301 . PMID 15812800 . 
  73. ^ Бени S, Limtiaco JF, Larive CK (сентябрь 2011). «Анализ и характеристика примесей гепарина» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 399 (2): 527–539. DOI : 10.1007 / s00216-010-4121-х . PMC 3015169 . PMID 20814668 .  
  74. ^ AM2 PAT, Inc. выпускает общенациональный отзыв предварительно заполненного раствора для промывки гепариновым замком USP (5 мл в шприцах на 12 мл) Архивировано 23 декабря 2007 г.в Wayback Machine , Am2pat, Inc. Пресс-релиз, 20 декабря 2007 г. [ не удалось проверка ]
  75. ^ Новости CBS,Разжижающий кровь препарат под подозрением. Архивировано 23 октября 2012 г. в Wayback Machine.
  76. ^ Информационная страница FDA Заархивировано 15 апреля 2012 г. на Wayback Machine с информацией и ссылками о расследовании FDA.
  77. ↑ Дарби, Найджел (18 сентября 2018 г.). «Прошлое и будущее управления сырьевыми и технологическими рисками в биопроизводстве» . Открытие наркотиков онлайн . VertMarkets. Цепочка поставок под пристальным вниманием . Проверено 1 ноября 2018 .
  78. ^ Zawisza, Жюли (29 марта 2008). «Брифинг FDA для СМИ по гепарину» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Архивировано 6 марта 2010 года (PDF) . Проверено 23 апреля 2008 .
  79. ↑ Медсестра совершила убийства, чтобы «проверить» врачей. Архивировано 24 сентября 2009 г.в Wayback Machine , Radio Praha, 12 мая 2006 г.
  80. ^ Орнштейн, Чарльз; Горман, Анна. (21 ноября 2007 г.) Сообщение Los Angeles Times : близнецы Денниса Куэйда получили случайную передозировку. Архивировано 7 марта 2008 года в Wayback Machine.
  81. ↑ Деннис Куэйд и жена подали в суд на производителя лекарств. Архивировано 28июня 2010 г.в Wayback Machine , USA Today, 4 декабря 2007 г.
  82. ↑ Деннис Куэйд подает иск из-за несчастного случая с наркотиками. Архивировано 4 июля 2008 г.в Wayback Machine , Los Angeles Times, 5 декабря 2007 г.
  83. ^ Куэйд награжден 750 000 долларов за халатность в больнице. Архивировано 15 апреля 2009 г.в Wayback Machine , SFGate.com, 16 декабря 2008 г.
  84. ^ WTHR история архивации 2011-06-29 в Wayback машины о передозировке методистской больницы
  85. ^ Заявление д - р Ричард Дэвис, главный врач, системы здравоохранения Christus Spohn [ постоянная ссылка мертвых ] , 10 июля 2008 года
  86. ^ Краткий обзор передозировки гепарина в больнице. Архивировано 25 октября 2008 г.в Wayback Machine , Dallas Morning News, 11 июля 2008 г.
  87. ^ " Должностные лица исследуют Гепарин младенцев OD в Техасской больнице, заархивировано 2008-07-11 в Wayback Machine ". ABC News . 11 июля, 2008. Проверено 24 июля, 2008.
  88. ^ " Передозировка гепарина убивает малыша в больнице, расследование сотрудников Архивировано 20 марта 2012 года в Wayback Machine ". «КЕТВ Омаха». 31 марта 2010 г.
  89. ^ Linhardt RJ, Gunay NS .; Gunay (1999). «Производство и химическая переработка низкомолекулярных гепаринов». Сем. Тромб. Подол . 3 : 5–16. PMID 10549711 . 
  90. ^ Баттачария Ananyo (август 2008). «Синтез во флаконах обещает чистый гепарин» . Мир химии . Королевское химическое общество. Архивировано 21 октября 2012 года . Проверено 6 февраля 2011 года .
  91. ^ Xu, Y .; Masuko, S .; Takieddin, M .; Xu, H .; Liu, R .; Jing, J .; Mousa, SA; Linhardt, RJ; Лю, Дж. (2011). «Хемоферментный синтез гомогенных гепаринов сверхнизкой молекулярной массы» . Наука . 334 (6055): 498–501. Bibcode : 2011Sci ... 334..498X . DOI : 10.1126 / science.1207478 . PMC 3425363 . PMID 22034431 .  
  92. ^ a b Рычаг R .; Страница CP (2002). «Новые возможности лекарств для гепарина». Обзоры природы Открытие лекарств . 1 (2): 140–148. DOI : 10.1038 / nrd724 . PMID 12120095 . S2CID 7334825 .  
  93. ^ Coombe DR; Кетт WC (2005). «Взаимодействия гепарансульфат-белок: терапевтический потенциал через понимание структуры и функции». Клетка. Мол. Life Sci . 62 (4): 410–424. DOI : 10.1007 / s00018-004-4293-7 . PMID 15719168 . S2CID 6380429 .  
  94. ^ Баба М, Пауэлс R, Balzarini Дж, Arnout J, J Desmyter, Де Клерк Е (1988). «Механизм ингибирующего действия декстрансульфата и гепарина на репликацию вируса иммунодефицита человека in vitro» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (16): 6132–6. Bibcode : 1988PNAS ... 85.6132B . DOI : 10.1073 / pnas.85.16.6132 . PMC 281919 . PMID 2457906 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Маркум Дж. А. (январь 2000 г.). «Истоки спора об открытии гепарина» . Журнал истории медицины и смежных наук . 55 (1): 37–66. DOI : 10.1093 / jhmas / 55.1.37 . PMID  10734720 . S2CID  30050513 .
  • Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (январь 2016 г.). «Фармакология гепарина и родственных ему препаратов» . Фармакологические обзоры . 68 (1): 76–141. DOI : 10.1124 / pr.115.011247 . PMID  26672027 .

Внешние ссылки [ править ]

  • История гепарина
  • «Гепарин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.