Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ривароксабан
Ривароксабан2DCSD.svg
Ривароксабан xtal 2005.png
Клинические данные
Торговые наименованияXarelto, другие
Другие именаЗАЛ 59-7939
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa611049
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность80–100%; Cmax = 2–4 часа (10 мг перорально) [4]
МетаболизмCYP3A4 , CYP2J2 и CYP-независимые механизмы [4]
Ликвидация Период полураспада5–9 часов у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет [4] [5]
Экскреция2/3 метаболизируется в печени и 1/3исключено без изменений [4]
Идентификаторы
  • ( S ) -5-хлор- N - {[2-оксо-3- [4- (3-оксоморфолин-4-ил)
    фенил] оксазолидин-5-ил] метил} тиофен-2-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
  • 6388
DrugBank
  • DB06228 проверитьY
ChemSpider
  • 8051086 проверитьY
UNII
  • 9NDF7JZ4M3
КЕГГ
  • D07086 ☒N
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 68579
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL198362 проверитьY
Лиганд PDB
  • RIV ( PDBe , RCSB PDB )
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID3057723
ECHA InfoCard100.210.589
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 18 Cl N 3 O 5 S
Молярная масса435,88  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C1COCCN1c2ccc (cc2) N3C [C @@ H] (OC3 = O) ЧПУ (= O) c4ccc (s4) Cl
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C19H18ClN3O5S / c20-16-6-5-15 (29-16) 18 (25) 21-9-14-10-23 (19 (26) 28-14) 13-3-1-12 ( 2-4-13) 22-7-8-27-11-17 (22) 24 / ч 1-6,14H, 7-11H2, (H, 21,25) / t14- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Ривароксабан , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Xarelto , представляет собой антикоагулянтный препарат ( разжижитель крови), используемый для лечения и предотвращения образования тромбов . [6] В частности, он используется для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, а также для предотвращения образования тромбов при фибрилляции предсердий и после операций на бедре или колене. [6] Принимается внутрь . [6]

Общие побочные эффекты включают кровотечение. [6] Другие серьезные побочные эффекты могут включать гематому позвоночника и анафилаксию . [6] Неясно, безопасно ли использование во время беременности и грудного вскармливания . [1] По сравнению с варфарином, он меньше взаимодействует с другими лекарствами . [7] Он работает, блокируя активность фактора свертывания крови Ха . [6]

Ривароксабан был запатентован в 2007 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2011 году. [8] В Соединенных Штатах он не будет доступен в качестве дженерика до 2024 года. [9] [10] В 2018 году он стал сотым лекарством. лекарства, которые выписывают чаще всего в Соединенных Штатах, их выписали более 7  миллионов человек. [11] [12]

Медицинское использование [ править ]

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий он, по-видимому, так же эффективен, как варфарин, в предотвращении ишемических инсультов и эмболических событий. [13] [14] Ривароксабан связан с более низкой частотой серьезных и смертельных кровотечений, чем варфарин, хотя ривароксабан связан с более высокой частотой кровотечений в желудочно-кишечном тракте . [15]

В июле 2012 года Национальный институт здравоохранения и клинической практики Великобритании рекомендовал ривароксабан для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии . [16]

Противопоказания [ править ]

Из-за трудностей, связанных с контролем кровотечения, прием ривароксабана следует прекратить как минимум за 24 часа до операции, а затем возобновить лечение, как только будет установлен адекватный гемостаз . [17]

В рекомендациях по дозировке не рекомендуется назначать ривароксабан с лекарствами, которые, как известно, являются сильными комбинированными ингибиторами CYP3A4 / P-гликопротеина , поскольку это приводит к значительно более высоким концентрациям ривароксабана в плазме. [2] [18]

Побочные эффекты [ править ]

Самый серьезный побочный эффект - кровотечение , в том числе сильное внутреннее кровотечение . [19] [20] [21] Ривароксабан связан с более низкой частотой серьезных и смертельных кровотечений, чем варфарин, но связан с более высокой частотой кровотечений в желудочно-кишечном тракте . [15] Хотя в настоящее время доступен препарат, отменяющий ривароксабан ( Andexanet alfa / AndexXa ); его безопасность и эффективность не так хорошо изучены, как средства отмены для более старого антикоагулянта, варфарина ( концентрат витамина К и протромбинового комплекса ), что означает, что серьезное кровотечение может быть труднее контролировать.[ требуется медицинская цитата ]

По состоянию на 2015 год постмаркетинговые оценки показали токсичность для печени, и необходимы дальнейшие исследования для количественной оценки этого риска. [22] [23] Лекарство противопоказано людям со значительным заболеванием печени и терминальной стадией заболевания почек, у которых лекарство не испытывалось.

У ривароксабана есть предупреждение в рамке, чтобы прояснить, что люди, принимающие лекарство, не должны прекращать его, прежде чем поговорить со своим лечащим врачом , потому что преждевременное прекращение может увеличить риск инсульта. [2]

В 2015 году на ривароксабан приходилось наибольшее количество зарегистрированных случаев серьезных травм среди лекарств, регулярно контролируемых в Системе сообщений о побочных эффектах (AERS) FDA. [24]

Агент отмены [ править ]

В октябре 2014 года Portola Pharmaceuticals завершила фазы I и II клинических испытаний андексанета альфа в качестве антидота ингибиторов фактора Ха с небольшими побочными эффектами и приступила к испытаниям фазы III. [25] [26] Ожидается, что Andexanet alfa будет одобрен в 2016 году. [27] Andexanet alfa был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в мае 2018 года под торговым названием AndexXa . [28] [29]

Механизм действия [ править ]

Ривароксабан ингибирует как свободный фактор Ха, так и фактор Ха, связанные в протромбиназном комплексе . [30] Это высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха с быстрым началом действия. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови , подавляя как образование тромбина, так и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), и его влияние на тромбоциты продемонстрировано не было. [4] Это позволяет предсказуемо корректировать антикоагулянтную терапию и дозу, а также контролировать коагуляцию; [4]диетические ограничения не нужны. [27]

Нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс также косвенно подавляют активность фактора Ха, связываясь с циркулирующим антитромбином (AT III), и их необходимо вводить инъекционно, тогда как перорально активные варфарин , фенпрокумон и аценокумарол являются антагонисты витамина к (ВКА), уменьшая количество факторов свертывания, в том числе фактора X . [31]

Ривароксабан обладает предсказуемой фармакокинетикой для широкого спектра пациентов (возраст, пол, вес, раса) и имеет стабильную дозу-ответ в восьмикратном диапазоне доз (5–40 мг). [32] Биодоступность при приеме внутрь снижается при приеме более высоких доз и увеличивается при приеме с пищей. [2]

Химия [ править ]

Химическая структура линезолида (вверху) и ривароксабана (внизу). Общая структура показана синим цветом.

Ривароксабан имеет поразительное структурное сходство с антибиотиком линезолидом : оба препарата имеют одинаковую основную структуру, производную от оксазолидинона . Соответственно, ривароксабан был изучен на предмет возможных антимикробных эффектов и возможности митохондриальной токсичности , которая является известным осложнением длительного применения линезолида. Исследования показали, что ни ривароксабан, ни его метаболиты не обладают антибиотическим действием против грамположительных бактерий . Что касается митохондриальной токсичности, исследования in vitro, опубликованные до 2008 года, показали, что риск невелик. [33]

История [ править ]

Ривароксабан изначально был разработан компанией Bayer . В США его продает компания Janssen Pharmaceutica (часть Johnson & Johnson ). Это первый доступный активный прямой ингибитор фактора Ха, принимаемый внутрь.

Общество и культура [ править ]

Экономика [ править ]

Использование ривароксабана вместо варфарина обходится в 70 раз дороже, по данным Express Scripts Holding Co, крупнейшего менеджера по льготам для аптек в США. [27] По состоянию на 2016 год, компания Bayer утверждала, что препарат был лицензирован в 130 странах и что более 23 миллионов пациентов прошли курс лечения. [34]

Утверждение [ править ]

В сентябре 2008 года Министерство здравоохранения Канады выдало разрешение на продажу ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у людей, перенесших плановую полную замену тазобедренного сустава или полную замену коленного сустава . [35]

В том же месяце Европейская комиссия также выдала разрешение на продажу ривароксабана для предотвращения венозной тромбоэмболии у взрослых, которым проводится плановая замена тазобедренного и коленного суставов. [36] [3]

1 июля 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) одобрило ривароксабан для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ), который может привести к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), у взрослых, перенесших операцию по замене тазобедренного и коленного суставов. [37]

4 ноября 2011 г. FDA США одобрило ривароксабан для профилактики инсульта у людей с неклапанной фибрилляцией предсердий . [38]

Судебный иск [ править ]

25 марта 2019 года в США было урегулировано более 25000 исков по поводу ривароксабана на сумму 775 миллионов долларов, которые должны быть выплачены пострадавшим. Истцы обвинили производителей лекарств в том, что они не предупредили о риске кровотечения, утверждая, что их травмы можно было бы предотвратить, если бы врачам и пациентам была предоставлена ​​надлежащая информация. [39]

Исследование [ править ]

Исследователей из Института клинических исследований Дьюка обвинили в сокрытии клинических данных, используемых для оценки ривароксабана. [40] Дьюк тестировал ривароксабан в клиническом испытании, известном как ROCKET AF. [41] Клиническое исследование, опубликованное в 2011 году в Медицинском журнале Новой Англии [42] и возглавляемое Робертом Калиффом , тогдашним комиссаром FDA, [43] [42] показало, что ривароксабан более эффективен, чем варфарин, в снижении вероятности ишемические инсульты у пациентов с фибрилляцией предсердий. [42] Достоверность исследования была поставлена ​​под сомнение в 2014 году, когда фармацевтические спонсоры Bayer и Johnson & Johnsonпоказали, что используемые устройства для мониторинга крови INRatio не работали должным образом [40] [41] . Последующий анализ, проведенный командой Duke, опубликованный в феврале 2016 года, показал, что это не оказало значительного влияния на эффективность и безопасность исследования. [44]

Отмечена недостаточная представленность расовых меньшинств в клинических испытаниях. По сравнению с варфарином эффективность и безопасность оказались одинаковыми для разных расовых подгрупп. [42]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование ривароксабана во время беременности» . Drugs.com . Проверено 3 марта 2019 .
  2. ^ a b c d «Ксарелто-ривароксабан в таблетках, Ксарелто-ривароксабан в таблетках с пленочным покрытием, Ксарелто-ривароксабан в пленочном покрытии» . DailyMed . Проверено 13 ноября 2020 .
  3. ^ a b "Xarelto EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 13 ноября 2020 .
  4. ^ a b c d e f "Xarelto: Краткое описание характеристик продукта" . Байер Шеринг Фарма АГ. 2008 . Проверено 11 февраля 2009 .
  5. ^ Abdulsattar Y, Bhambri R, Nogid A (май 2009). «Ривароксабан (ксарелто) для профилактики тромбоэмболических заболеваний: взгляд изнутри на пероральный прямой ингибитор фактора ха» . P&T . 34 (5): 238–44. PMC 2697099 . PMID 19561868 .  
  6. ^ a b c d e f "Монография по ривароксабану для профессионалов" . Drugs.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 3 марта 2019 .
  7. ^ Кайзер K (2017). Пероральная антикоагулянтная терапия: случаи и клиническая взаимосвязь . Springer. п. 11. ISBN 9783319546438.
  8. ^ «Доступность универсального Xarelto» . Drugs.com . Дата обращения 9 мая 2017 .
  9. ^ «Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 24 апреля 2019 .
  10. ^ "Байер, J&J Win постановление, которое поддерживает патент на лекарство Xarelto" . 2019-04-22 . Проверено 24 апреля 2019 .
  11. ^ «Топ 300 2021 года» . ClinCalc . Проверено 18 февраля 2021 года .
  12. ^ «Ривароксабан - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 18 февраля 2021 года .
  13. ^ Lowenstern А, Аль-Хатиб С.М., Шаран L, R Чаттерджи, Аллен LaPointe Н.М., Шах В, и др. (Декабрь 2018 г.). «Вмешательства для предотвращения тромбоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий: систематический обзор» . Анналы внутренней медицины . 169 (11): 774–787. DOI : 10.7326 / M18-1523 . PMC 6825839 . PMID 30383133 .  
  14. ^ Гомес-Outes A, Terleira-Фернандес А.И., Кальво-Rojas G, Суарес-Хеа ML, Варгас Castrillón E (2013). «Дабигатран, ривароксабан или апиксабан по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: систематический обзор и метаанализ подгрупп» . Тромбоз . 2013 : 640723. дои : 10,1155 / 2013/640723 . PMC 3885278 . PMID 24455237 .  
  15. ^ a b Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (март 2015 г.). «Обзор традиционной и новой пероральной антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии для дерматологов и дерматологических хирургов». Журнал Американской академии дерматологии . 72 (3): 524–34. DOI : 10.1016 / j.jaad.2014.10.027 . PMID 25486915 . 
  16. ^ «Обзор | Ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии | Руководство | NICE» . www.nice.org.uk . Проверено 1 января 2020 года .
  17. ^ Sunkara Т, Офори Е, Зарубин В, Кои МЕ, Gaduputi В, Редди М (2016). «Периоперационное управление пероральными антикоагулянтами прямого действия (DOAC): системный обзор» . Статистика служб здравоохранения . 9 (Дополнение 1): 25–36. DOI : 10.4137 / HSI.S40701 . PMC 5156547 . PMID 28008269 .  
  18. ^ Mueck W, Kubitza D, Бека M (сентябрь 2013). «Совместное применение ривароксабана с лекарствами, которые разделяют его пути выведения: фармакокинетические эффекты у здоровых людей» . Британский журнал клинической фармакологии . 76 (3): 455–66. DOI : 10.1111 / bcp.12075 . PMC 3769672 . PMID 23305158 .  
  19. ^ "Руководство по лекарствам - Ксарелто" (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 1 сентября 2014 года .
  20. ^ «Побочные эффекты Xarelto» . WebMD . Проверено 1 сентября 2014 года .
  21. ^ «Центр побочных эффектов Xarelto» . RxList . Проверено 1 сентября 2014 года .
  22. ^ Raschi E, Poluzzi E, Koci A, Salvo F, Pariente A, Biselli M и др. (Август 2015 г.). «Повреждение печени новыми пероральными антикоагулянтами: оценка постмаркетинговых отчетов в системе отчетности о побочных эффектах Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (2): 285–93. DOI : 10.1111 / bcp.12611 . PMC 4541976 . PMID 25689417 .  
  23. ^ Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, Kullak-Ublick GA (август 2014). «Ривароксабан постмаркетинговый риск повреждения печени» (PDF) . Журнал гепатологии . 61 (2): 293–300. DOI : 10.1016 / j.jhep.2014.03.026 . PMID 24681117 .  
  24. ^ Шредер С. «ISMP оценивает Xarelto как самый опасный наркотик в Соединенных Штатах» . DrugNews . DrugNews . Проверено 10 августа +2016 .
  25. ^ Шредер С. «Возможное противоядие может помочь пациентам, разжижающим кровь в чрезвычайных ситуациях с кровотечением» . DrugNews . Проверено 20 августа 2015 года .
  26. ↑ Mo Y, Yam FK (февраль 2015 г.). «Последние достижения в разработке специфических антидотов для пероральных антикоагулянтов, специфичных для мишени». Фармакотерапия . 35 (2): 198–207. DOI : 10.1002 / phar.1532 . PMID 25644580 . S2CID 22593448 .  
  27. ^ a b c Беркрот Б. (23 декабря 2015 г.). «Новый антидот, разжижающий кровь, чтобы помочь врачам отказаться от варфарина» . Рейтер .
  28. ^ «Ускоренное утверждение для AndexXa» (PDF) . FDA . Проверено 1 августа 2018 .
  29. ^ «US FDA одобряет Andexxa® компании Portola Pharmaceuticals, первый и единственный антидот для отмены ингибиторов фактора Ха» . Портола Фармасьютикалс Инк . Комната новостей GlobeNewswire . Проверено 1 августа 2018 .
  30. ^ Roehrig S, Straub A, Pohlmann J, Lampe T, Pernerstorfer J, Schlemmer KH, et al. (Сентябрь 2005 г.). «Открытие нового антитромботического агента 5-хлор-N - ({(5S) -2-оксо-3- [4- (3-оксоморфолин-4-ил) фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил}] метил) тиофен-2-карбоксамид (BAY 59-7939): пероральный прямой ингибитор фактора Ха ». Журнал медицинской химии . 48 (19): 5900–8. DOI : 10.1021 / jm050101d . PMID 16161994 . 
  31. ^ Turpie AG (январь 2008). «Новые пероральные антикоагулянты при фибрилляции предсердий» . Европейский журнал сердца . 29 (2): 155–65. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehm575 . PMID 18096568 . 
  32. ^ Эрикссон Б.И., Боррис Л.К., Даль О.Е., Хаас С., Хьюисман М.В., Каккар А.К. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Пероральный прямой ингибитор фактора Ха, ривароксабан (BAY 59-7939), принимаемый один раз в день для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава» . Тираж . 114 (22): 2374–81. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.642074 . PMID 17116766 . 
  33. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам (2008). «Отчет об оценке ТЭЦ для Xarelto (EMEA / 543519/2008)» (PDF) . Проверено 11 июня 2009 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  34. ^ «Байер комментирует статью в Британском медицинском журнале (BMJ) относительно Xarelto» (PDF) . Коммуникации, отношения с государственными органами и корпоративный бренд Bayer AG 29 сентября 2016.
  35. ^ «Байер Xarelto одобрен в Канаде» (пресс-релиз). Байер . 2008-09-16 . Проверено 31 января 2010 .
  36. ^ «Новый антикоагулянт Bayer Xarelto теперь также одобрен в ЕС» (пресс-релиз). Байер . 2008-02-10 . Проверено 31 января 2010 .
  37. ^ «FDA одобряет Ксарелто® (таблетки ривароксабана) для предотвращения тромбоза глубоких вен у пациентов, перенесших операцию по замене коленного или тазобедренного сустава» (пресс-релиз). Янссен Фармацевтика . 2011-07-01. Архивировано из оригинала на 2011-11-05 . Проверено 1 июля 2011 .
  38. ^ «FDA одобряет Xarelto для предотвращения инсульта у людей с обычным типом нарушения сердечного ритма» . Ассоциация США по пищевым продуктам и лекарствам . 4 ноября 2011 . Проверено 27 апреля 2016 года .
  39. ↑ «Байер, Джонсон и Джонсон урегулировали более 25 000 исков по разжижению крови Xarelto на сумму 775 миллионов долларов» . Washingtonpost.com . Проверено 7 апреля 2019 .
  40. ^ a b Thomas K (1 марта 2016 г.). «В документе утверждается, что производители лекарств обманули ведущий медицинский журнал» . Нью-Йорк Таймс . Дата обращения 3 мая 2016 .
  41. ^ a b Патель В. "Клинические испытания Герцога под пристальным вниманием в деле о наркотиках" . Хроника . Издательство Duke Student.
  42. ^ a b c d Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж., Пан Дж., Зингер Д.Э., Хаке В. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Ривароксабан по сравнению с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (10): 883–91. DOI : 10.1056 / NEJMoa1009638 . PMC 3860773 . PMID 21830957 .  
  43. ^ «Познакомьтесь с Робертом М. Калиффом, доктором медицины, комиссаром по продовольствию и лекарствам» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Дата обращения 3 мая 2016 .
  44. ^ Patel MR, Hellkamp А.С., Фокс К. (февраль 2016). «Мониторинг варфарина в месте оказания медицинской помощи в испытании ROCKET AF» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (8): 785–8. DOI : 10.1056 / NEJMc1515842 . PMID 26839968 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Ривароксабан» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.