Цитохром Р450 2J2 (CYP2J2) представляет собой белок , который у человека кодируется CYP2J2 гена . [4] [5] CYP2J2 является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . Ферменты представляют собой оксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и других ксенобиотиков, а также в синтезе холестерина, стероидов и других липидов.
Структура белка [ править ]
CYP2J2 содержит следующие домены: [6]
• Гидрофобные связывающие домены
• Петля FG (содержащая неконсервативные мутации) первичный мембранно-связывающий мотив
Белок также содержит N-концевой якорь.
Петля FG [ править ]
Петля FG опосредует связывание и прохождение субстратов, а ее гидрофобная область, содержащая остатки Trp-235, Phe-239 и Ille-236, позволяет ферменту взаимодействовать с клеточными мембранами. Мутации гидрофильных остатков в петле FG изменяют механизм связывания, изменяя глубину внедрения фермента в мембрану.
Распределение тканей [ править ]
CYP2J2 экспрессируется преимущественно в сердце и, в меньшей степени, в других тканях, таких как печень, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, легкие и центральная нервная система . [7]
Функция [ править ]
CYP2J2 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и считается важным ферментом, ответственным за метаболизм эндогенных полиненасыщенных жирных кислот до сигнальных молекул. [8] Он метаболизирует арахидоновую кислоту до следующих эпоксидов эйкозатриеновой кислоты (называемых EET): 5,6-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-EET, 8,9-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-EET, 11,12- эпокси-5Z, 8Z, 14Z-EET и 14,15-эпокси-5Z, 8Z, 11Z-EET. CYP2J2 также усваивает линолевой кислоты в 9,10-эпокси octadecaenoic кислот (также называемая vernolic кислота , линолевая кислота 9: 10-оксид, или лейкотоксина) и 12,13-эпокси-octadecaenoic (также называемая coronaric кислота , линолевая кислота 12,13- оксид или изолейкотоксин);от докозагексаеновой кислоты до различных эпоксидокозапентаеновых кислот (также называемых EDP); и эйкозапентаеновая кислота к различным эпоксиэйкозатетраеновым кислотам (также называемым EEQ). [9]
CYP2J2, наряду с CYP219 , CYP2C8 , CYP2C9 и, возможно, CYP2S1, являются основными продуцентами EET и, весьма вероятно, EEQ, EDP и эпоксидов линолевой кислоты. [10] [11]
Исследования на животных [ править ]
Исследования на животных моделях предполагают участие EET, EDP и EEQ в регулировании гипертонии , развитии инфаркта миокарда и других повреждений сердца, росте различных видов рака, воспалении , формировании кровеносных сосудов и восприятии боли; ограниченные исследования предполагают, но не доказали, что эти эпоксиды могут действовать аналогичным образом у людей (см. страницы , посвященные эпоксиэйкозатриеновой кислоте , эпоксидокозапентаеновой кислоте и эпоксигеназе ). [11] Верноловая и коронаровая кислоты потенциально токсичны, вызывая полиорганную недостаточность и респираторный дистресс при введении животным. [11]
Исследования на людях [ править ]
Образцы тканей, содержащих карциномы, были получены от 130 субъектов и проанализированы на экспрессию CYP2J2. Повышенное обнаружение мРНК и белка CYP2J2 было очевидно в 77% клеточных линий карциномы пациентов. Клеточная пролиферация положительно регулируется CYP2J2, и, кроме того, было показано, что CYP2J2 способствует прогрессированию опухоли. [12] Был также большее количество мРНК CYP2J2 в различных типах опухолей, в том числе пищевода аденокарциномы , карциномы молочной железы и рака желудка по сравнению с окружающей нормальной ткани.
Сверхэкспрессия CYP2J2 и его эффекты на клетки карциномы также очевидны, когда EET вводятся экзогенно, что указывает на связь между производством EET и прогрессированием рака. Кроме того, прогрессирование опухоли увеличивается быстрее в клеточных линиях с избыточной экспрессией CYP2J2 по сравнению с контрольными линиями раковых клеток. [12]
Клиническое значение [ править ]
CYP2J2 чрезмерно экспрессируется при ряде видов рака, а принудительная сверхэкспрессия CYP2J2 в линиях раковых клеток человека ускоряет пролиферацию и защищает клетки от апоптоза . [7]
Также было показано, что HETE и EET, полученные из CYP2J2, способствуют правильному функционированию сердечно-сосудистой системы и регуляции почечной и легочной систем у людей. [ необходима цитата ] CYP2J2 легко экспрессируется в сердечных миоцитах и эндотелиальных клетках коронарной артерии, где продуцируются различные EET. Присутствие EET расслабляет гладкомышечные клетки сосудов за счет гиперполяризации клеточной мембраны, тем самым подчеркивая защитную противовоспалительную функцию CYP2J2 в системе кровообращения. [7] По-прежнему существует противоречие в исследованиях влияния EET на сердечно-сосудистую систему. [13] [14]Ферменты P450 показали как положительные, так и отрицательные эффекты в сердце, и было показано, что продукция EET вызывает сосудистые защитные и сосудистые депрессивные механизмы. [7] Сверхэкспрессия CYP2J2 усиливает активацию митоКАТФ и, как полагают, дает физиологический эффект за счет изменения продукции активных форм кислорода . [7]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052914 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ма J, Рамачандрану S, Fiedorek FT, Зельдин DC (апрель 1998). «Сопоставление генов цитохрома P450 CYP2J с хромосомой 1 человека и хромосомой 4 мыши» . Геномика . 49 (1): 152–5. DOI : 10.1006 / geno.1998.5235 . PMID 9570962 .
- ^ «Ген Entrez: цитохром P450 CYP2J2, семейство 2, подсемейство J, полипептид 2» .
- ^ McDougle ДР, Baylon ДЛ, Meling ДД, Kambalyal А, Гринькова Ю.В., Hammernik Дж, Tajkhorshid Е, Дас А (2015). «Включение заряженных остатков в петлю CYP2J2 FG нарушает взаимодействия CYP2J2-липидного бислоя» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1848 (10 баллов A): 2460–2470. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2015.07.015 . PMC 4559526 . PMID 26232558 .
- ^ а б в г д Карханис А., Хонг Й., Чан Э.С. (2017). «Ингибирование и инактивация человеческого CYP2J2: значение в сердечной патофизиологии и возможности лечения рака» . Биохимическая фармакология . 135 : 12–21. DOI : 10.1016 / j.bcp.2017.02.017 . PMID 28237650 .
- Перейти ↑ Chen C, Wang DW (2013). "EETs, полученные из CYP эпоксигеназы: от защиты сердечно-сосудистой системы до терапии рака человека". Актуальные темы медицинской химии . 13 (12): 1454–69. DOI : 10.2174 / 1568026611313120007 . PMID 23688135 .
- ^ Вестфаль C, Konkel A, Шунка WH (2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 .
- ^ Вагнер К, Вито S, Inceoglu В, Хаммок BD (2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .
- ^ a b c Спектор AA, Ким HY (2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.07.020 . PMC 4314516 . PMID 25093613 .
- ^ а б Цзян, Цзянь-Ган; Чен, Чунь-Лянь; Кард, Джеффри В; Ян, Шилин; Чен, Цзи-Сюн; Фу, Сян-Нин; Нин, Яо-Гуй; Zeldin, Darryl C; Ван, Дао Вэнь (2005). «Цитохром P450 способствует неопластическому фенотипу клеток карциномы и активируется в опухолях человека» . Исследования рака . 65 (11): 4707–4715. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4173 . PMID 15930289 .
- Перейти ↑ Xu M, Ju W, Hao H, Wang G, Li P (2013). «Цитохром P450 2J2: распределение, функция, регуляция, генетический полиморфизм и клиническое значение». Обзоры метаболизма лекарств . 45 (3): 311–52. DOI : 10.3109 / 03602532.2013.806537 . PMID 23865864 .
- Перейти ↑ Askari A, Thomson SJ, Edin ML, Zeldin DC, Bishop-Bailey D (2013). «Роль эпоксигеназы CYP2J2 в эндотелии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 107 : 56–63. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2013.02.003 . PMC 3711961 . PMID 23474289 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Скарборо PE, Ма Дж., Ку В., Зельдин, округ Колумбия (февраль 1999 г.). «Подсемейство P450 CYP2J и их роль в биоактивации арахидоновой кислоты во внепеченочных тканях» . Обзоры метаболизма лекарств . 31 (1): 205–34. DOI : 10,1081 / DMR-100101915 . PMID 10065373 .
- Capdevila JH, Falck JR, Harris RC (февраль 2000 г.). «Цитохром P450 и биоактивация арахидоновой кислоты. Молекулярные и функциональные свойства арахидонатмонооксигеназы». Журнал липидных исследований . 41 (2): 163–81. PMID 10681399 .
- Ву С., Муми Ч. Р., Томер КБ, Фальк-младший, Зельдин, округ Колумбия (февраль 1996 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия CYP2J2, человеческой эпоксигеназы арахидоновой кислоты цитохрома P450, высоко экспрессируемой в сердце» . Журнал биологической химии . 271 (7): 3460–8. DOI : 10.1074 / jbc.271.7.3460 . PMID 8631948 .
- Зельдин Д.К., Фоули Дж., Ма Дж., Бойл Дж. Э., Паскуаль Дж. М., Мумау С. Р., Томер К. Б., Стинберген С., Ву С. «Подсемейство CYP2J P450s в легких: экспрессия, локализация и потенциальное функциональное значение». Молекулярная фармакология . 50 (5): 1111–7. PMID 8913342 .
- Зельдин Д.К., Фоли Дж., Бойл Дж. Э., Муми Ч. Р., Томер К. Б., Паркер С., Стинберген С., Ву С. (март 1997 г.). «Преобладающая экспрессия арахидонатэпоксигеназы в островках клеток Лангерганса в поджелудочной железе человека и крысы» . Эндокринология . 138 (3): 1338–46. DOI : 10.1210 / en.138.3.1338 . PMID 9048644 .
- Зельдин Д.К., Фоли Дж., Голдсуорси С.М., Кук М.Э., Бойл Дж. «Цитохром P450 подсемейства CYP2J в желудочно-кишечном тракте: экспрессия, локализация и потенциальное функциональное значение». Молекулярная фармакология . 51 (6): 931–43. DOI : 10,1124 / mol.51.6.931 . PMID 9187259 .
- Bylund J, Finnström N, Oliw EH (июль 1999 г.). «Экспрессия гена нового цитохрома P450 из подсемейства CYP4F в семенных пузырьках человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 261 (1): 169–74. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1011 . PMID 10405341 .
- Гу Дж, Су Т, Чен И, Чжан Цюй, Дин Х (июнь 2000 г.). «Экспрессия ферментов биотрансформации в обонятельной слизистой оболочке плода человека: потенциальная роль в токсичности для развития». Токсикология и прикладная фармакология . 165 (2): 158–62. DOI : 10,1006 / taap.2000.8923 . PMID 10828211 .
- Король Л.М., Ма Дж., Среттабунджонг С., Грейвс Дж., Брэдбери Дж. А., Ли Л., Шпикер М., Ляо Дж. К., Моренвайзер Х., Зельдин, округ Колумбия (апрель 2002 г.). «Клонирование гена CYP2J2 и выявление функциональных полиморфизмов». Молекулярная фармакология . 61 (4): 840–52. DOI : 10,1124 / mol.61.4.840 . PMID 11901223 .
- Мацумото С., Хирама Т., Мацубара Т., Нагата К., Ямазоэ Ю. (ноябрь 2002 г.). «Участие CYP2J2 в кишечном метаболизме первого прохождения антигистаминного препарата, астемизола». Метаболизм и диспозиция лекарств . 30 (11): 1240–5. DOI : 10,1124 / dmd.30.11.1240 . PMID 12386130 .
- Marden NY, Fiala-Beer E, Xiang SH, Murray M (август 2003 г.). «Роль активаторного белка-1 в подавлении человеческого гена CYP2J2 при гипоксии» . Биохимический журнал . 373 (Pt 3): 669–80. DOI : 10.1042 / BJ20021903 . PMC 1223548 . PMID 12737630 .
- Пуччи Л., Луччеси Д., Чирулли В., Пенно Г., Йоханссон И., Герваси П., Дель Прато С., Лонго В. (2004). «Полиморфизм цитохрома P450 2J2 у здоровых европеоидов и лиц с сахарным диабетом». Американский журнал фармакогеномики . 3 (5): 355–8. DOI : 10.2165 / 00129785-200303050-00006 . PMID 14575523 .
- Зеуберт Дж., Ян Б., Брэдбери Дж. А., Грейвс Дж., Деграфф Л. М., Гэйбл С., Гуч Р., Фоли Дж., Ньюман Дж., Мао Л., Рокман Н. А., Гамак Б. Д., Мерфи Е., Зельдин, округ Колумбия (сентябрь 2004 г.). «Повышенное постишемическое функциональное восстановление в трансгенных сердцах CYP2J2 включает митохондриальные АТФ-чувствительные K + каналы и путь MAPK p42 / p44» . Циркуляционные исследования . 95 (5): 506–14. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000139436.89654.c8 . PMID 15256482 .
- Сяо Ю.Ф., Ке К., Зеуберт Дж. М., Брэдбери Дж. А., Грейвс Дж., Деграф Л. М., Фальк Дж. Р., Краус К., Гельбоин Г. В., Морган Дж. П., Зельдин, округ Колумбия (декабрь 2004 г.) «Повышение сердечных токов Ca2 + L-типа у трансгенных мышей со сверхэкспрессией CYP2J2, специфичной для сердца». Молекулярная фармакология . 66 (6): 1607–16. DOI : 10,1124 / mol.104.004150 . PMID 15361551 .
- Spiecker M, Darius H, Hankeln T., Soufi M, Sattler AM, Schaefer JR, Node K, Börgel J, Mügge A, Lindpaintner K, Huesing A, Maisch B., Zeldin DC, Liao JK (октябрь 2004 г.). «Риск ишемической болезни сердца, связанной с полиморфизмом эпоксигеназы цитохрома P450 CYP2J2» . Тираж . 110 (15): 2132–6. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000143832.91812.60 . PMC 2633457 . PMID 15466638 .
Внешние ссылки [ править ]
- Расположение генома человека CYP2J2 и страница сведений о гене CYP2J2 в браузере генома UCSC .
