Фармацевтическое производство

Toledo Pharmacal Company из Толедо, штат Огайо, 1905 год.

Фармацевтическое производство — это процесс промышленного синтеза фармацевтических препаратов в рамках фармацевтической промышленности . Процесс производства лекарств можно разбить на ряд единичных операций , таких как измельчение , грануляция , покрытие , прессование таблеток и другие.

Соображения по увеличению масштаба

Охлаждение

В то время как лаборатория может использовать сухой лед в качестве охлаждающего агента для селективности реакции, в промышленных масштабах этот процесс усложняется. Стоимость охлаждения типичного реактора до этой температуры высока, и вязкость реагентов обычно также увеличивается по мере снижения температуры, что приводит к затруднению смешивания. Это приводит к дополнительным затратам на более интенсивное перемешивание и более частую замену деталей или к неоднородной реакции. Наконец, более низкие температуры могут привести к образованию корки на реагентах, промежуточных продуктах и побочных продуктах в реакционном сосуде с течением времени, что повлияет на чистоту продукта. ^[1]

Стехиометрия

Различные стехиометрические соотношения реагентов могут приводить к различным соотношениям образующихся продуктов. В промышленных масштабах добавление большого количества реагента А к реагенту Б может занять некоторое время. Во время этого добавляемый реагент A подвергается воздействию гораздо более высокого стехиометрического количества реагента B до тех пор, пока он не будет добавлен весь, и этот дисбаланс может привести к преждевременной реакции реагента A, а последующие продукты также будут реагировать с огромным избытком реагента B. [ ^1]

Экстракция растворителем

Добавлять ли органический растворитель в водный растворитель или наоборот, становится важным в промышленных масштабах. В зависимости от используемых растворителей могут образовываться эмульсии, и время, необходимое для разделения слоев, может увеличиваться, если смешивание растворителей не является оптимальным. При добавлении органического растворителя к водному раствору необходимо снова учитывать стехиометрию, поскольку избыток воды может гидролизовать органические соединения только в слабокислых или щелочных условиях. В еще более широком смысле расположение химического завода может играть роль в температуре окружающей среды реакционного сосуда. Разница даже в пару градусов может привести к очень разным уровням извлечения между заводами, расположенными в разных странах. ^[1]

Единичные операции

Разработка рецептуры и предварительная разработка

Подача порошка в непрерывном производстве

При непрерывном производстве входное сырье и энергия подаются в систему с постоянной скоростью, и в то же время достигается постоянное извлечение выходной продукции. Производительность процесса сильно зависит от стабильности расхода материала. Для непрерывных процессов на основе порошков очень важно последовательно и точно подавать порошки в последующие операции технологической линии, поскольку подача обычно является первой операцией. ^[2]Питатели были разработаны для обеспечения надежности работы, точности скорости подачи и минимальных помех. Точная и последовательная подача материалов с помощью хорошо спроектированных питателей обеспечивает общую стабильность процесса. Питатели с потерей веса (LIW) выбирают для фармацевтического производства. Питатели с потерей веса (LIW) контролируют дозирование материала по весу с точной скоростью и часто выбираются для минимизации изменчивости скорости потока, вызванной изменением уровня заполнения и объемной плотности материала. Важно отметить, что производительность подачи сильно зависит от характеристик текучести порошка. ^[3]^[4]

Порошковое смешивание

В фармацевтической промышленности широкий спектр эксципиентов может быть смешан с активным фармацевтическим ингредиентом для создания конечной смеси, используемой для производства твердой лекарственной формы. Диапазон материалов, которые можно смешивать (вспомогательные вещества, АФС), представляет собой ряд переменных, которые необходимо учитывать для достижения целевых характеристик качества продукта. Эти переменные могут включать распределение частиц по размерам (включая агрегаты или комки материала), форму частиц (сферы, стержни, кубы, пластины и неправильная форма), наличие влаги (или других летучих соединений), свойства поверхности частиц (шероховатость, сцепление). и текучесть порошка. ^[5]^{[ нужны страницы ]}

Фрезерование

В процессе производства лекарств часто требуется измельчение , чтобы уменьшить средний размер частиц в порошке лекарства. Этому есть ряд причин, в том числе повышение однородности и однородности дозировки, повышение биодоступности и повышение растворимости лекарственного соединения. ^[6] В некоторых случаях для улучшения технологичности смесей проводят повторное смешивание порошков с последующим измельчением.

Грануляция

Как правило, существует два типа грануляции: влажная грануляция и сухая грануляция. Гранулирование можно рассматривать как противоположность измельчению; это процесс, при котором мелкие частицы соединяются вместе, образуя более крупные частицы, называемые гранулами . Грануляция используется по нескольким причинам. Грануляция предотвращает «расслоение» компонентов в смеси, создавая гранулу, содержащую все компоненты в требуемых пропорциях, улучшает характеристики текучести порошков (поскольку мелкие частицы плохо растекаются) и улучшает свойства уплотнения для формирования таблеток. ^[7]

Экструзия горячего расплава

Экструзия горячего расплава используется при обработке фармацевтических твердых пероральных доз, чтобы обеспечить доставку лекарств с плохой растворимостью и биодоступностью. Было показано, что экструзия горячего расплава молекулярно диспергирует плохо растворимые лекарства в полимерном носителе, увеличивая скорость растворения и биодоступность. Процесс включает в себя применение тепла, давления и перемешивания для смешивания материалов и их «выдавливания» через головку. Двухшнековые экструдеры с высоким усилием сдвига смешивают материалы и одновременно измельчают частицы. Полученные частицы можно смешать и спрессовать в таблетки или заполнить капсулы. ^[8]

Документация

Документирование деятельности производителей фармацевтической продукции является лицензией на эксплуатацию, поддерживающей как качество производимого продукта, так и удовлетворение регулирующих органов, которые контролируют производственные операции и определяют, может ли производственный процесс продолжаться или должен быть прекращен и устранен.

Мастер-файл сайта (SMF)

Мастер-файл объекта — это документ в фармацевтической промышленности , в котором содержится информация о производстве и контроле производственных операций . Документ создается производителем. ^[9] Основной файл объекта содержит конкретную и фактическую информацию GMP о производстве и контроле фармацевтических производственных операций, осуществляемых на указанном объекте, а также о любых тесно интегрированных операциях в соседних и близлежащих зданиях. Если на объекте выполняется только часть фармацевтической операции, в мастер-файле объекта необходимо описать только эти операции, например, анализ, упаковку. ^[10]

Смотрите также

Химическая инженерия
Химический реактор
Связь с медицинской наукой
Фармацевтический состав
Фармацевтическая упаковка
Мастер-файл сайта

использованная литература

^ a b c Лэрд, Тревор (июль 2010 г.). «Как свести к минимуму трудности при масштабировании» (PDF) . Дайджест химической промышленности . Махараштра, Индия: Blockdale Media. стр. 51–56. Архивировано из оригинала (PDF) 22 мая 2015 г.
^ Блэкшилдс, Кэролайн А .; Крин, Абина М. (3 июля 2018 г.). «Непрерывная подача порошка для производства твердых лекарственных форм: краткий обзор». Фармацевтические разработки и технологии (обзор). 23 (6): 554–560. дои : 10.1080/10837450.2017.1339197 . ISSN 1083-7450 . PMID 28590824 . S2CID 205750263 .
^ Ван, Ифань; Ли, Тяньи; Муццио, Фернандо Дж .; Глассер, Бенджамин Дж. (15 февраля 2017 г.). «Прогнозирование производительности питателя на основе свойств потока материала» . Порошковая технология . 308 : 135–148. doi : 10.1016/j.powtec.2016.12.010 . ISSN 0032-5910 .
^ Картрайт, Джеймс Дж.; Робертсон, Джон; Д'Ээн, Дори; Берк, Мэтью Д .; Хенненкамп, Джеффри Р. (1 апреля 2013 г.). «Двухшнековая мокрая грануляция: потеря веса при подаче слабосыпучего активного фармацевтического ингредиента» . Порошковая технология . Специальный выпуск: 5-й Международный семинар по грануляции Гранулирование по шкале длины 2011. 238 : 116–121. doi : 10.1016/j.powtec.2012.04.034 . ISSN 0032-5910 .
^ Бакстер, Томас; Прескотт, Джеймс (2 января 2009 г.). Разработка твердых пероральных лекарственных форм . Академическая пресса. ISBN 978-0-444-53242-8.
^ «Формирование фармацевтических препаратов, разработка и доставка лекарств» . Науки о частицах Услуги по разработке лекарств . Лубризол. Архивировано из оригинала 10 октября 2015 года . Проверено 24 октября 2015 года .
^ Олтон, Майкл; Малкольм, Саммерс, ред. (2013). Фармацевтика Олтона: разработка и производство лекарств . Китай: Черчилль Ливингстон Эльзевир. п. 465. ИСБН 978-0-7020-4290-4.
^ "Экструзионная сферонизация" . PharmaCMC (определение). Архивировано из оригинала 1 октября 2016 года . Проверено 26 сентября 2016 года .
^ «Пояснительные примечания PIC / S для промышленности по подготовке основного файла сайта» . Администрация терапевтических товаров . Правительство Австралии, Департамент здравоохранения и старения. Архивировано из оригинала 1 июня 2007 года.
^ «ВОЗ: Руководство по составлению основного файла сайта» (PDF) . Преквалификация медицинских изделий . Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала (PDF) 24 января 2013 г.

[Laird-1] Лэрд, Тревор (июль 2010 г.). «Как свести к минимуму трудности при масштабировании» (PDF) . Дайджест химической промышленности . Махараштра, Индия: Blockdale Media. стр. 51–56. Архивировано из оригинала (PDF) 22 мая 2015 г.

[2] Блэкшилдс, Кэролайн А .; Крин, Абина М. (3 июля 2018 г.). «Непрерывная подача порошка для производства твердых лекарственных форм: краткий обзор». Фармацевтические разработки и технологии (обзор). 23 (6): 554–560. дои : 10.1080/10837450.2017.1339197 . ISSN 1083-7450 . PMID 28590824 . S2CID 205750263 .

[3] Ван, Ифань; Ли, Тяньи; Муццио, Фернандо Дж .; Глассер, Бенджамин Дж. (15 февраля 2017 г.). «Прогнозирование производительности питателя на основе свойств потока материала» . Порошковая технология . 308 : 135–148. doi : 10.1016/j.powtec.2016.12.010 . ISSN 0032-5910 .

[4] Картрайт, Джеймс Дж.; Робертсон, Джон; Д'Ээн, Дори; Берк, Мэтью Д .; Хенненкамп, Джеффри Р. (1 апреля 2013 г.). «Двухшнековая мокрая грануляция: потеря веса при подаче слабосыпучего активного фармацевтического ингредиента» . Порошковая технология . Специальный выпуск: 5-й Международный семинар по грануляции Гранулирование по шкале длины 2011. 238 : 116–121. doi : 10.1016/j.powtec.2012.04.034 . ISSN 0032-5910 .

[5] Бакстер, Томас; Прескотт, Джеймс (2 января 2009 г.). Разработка твердых пероральных лекарственных форм . Академическая пресса. ISBN 978-0-444-53242-8.

[6] «Формирование фармацевтических препаратов, разработка и доставка лекарств» . Науки о частицах Услуги по разработке лекарств . Лубризол. Архивировано из оригинала 10 октября 2015 года . Проверено 24 октября 2015 года .

[7] Олтон, Майкл; Малкольм, Саммерс, ред. (2013). Фармацевтика Олтона: разработка и производство лекарств . Китай: Черчилль Ливингстон Эльзевир. п. 465. ИСБН 978-0-7020-4290-4.

[8] "Экструзионная сферонизация" . PharmaCMC (определение). Архивировано из оригинала 1 октября 2016 года . Проверено 26 сентября 2016 года .

[SMF:_PIC/S_explanatory_notes-9] «Пояснительные примечания PIC / S для промышленности по подготовке основного файла сайта» . Администрация терапевтических товаров . Правительство Австралии, Департамент здравоохранения и старения. Архивировано из оригинала 1 июня 2007 года.

[WHO:_Guidelines_for_drafting_a_Site_Master_File-10] «ВОЗ: Руководство по составлению основного файла сайта» (PDF) . Преквалификация медицинских изделий . Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала (PDF) 24 января 2013 г.

[1]