Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с EIF3 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Структура кроличьего eIF3 в контексте 43S PIC, показывающая субъединицы a, c, e, f, h, k, l и m. [1]

Фактор инициации эукариот 3 ( eIF3 ) представляет собой мультибелковый комплекс, который функционирует во время фазы инициации эукариотической трансляции . [2] Это важно для большинства форм инициации трансляции, зависящей от кэпа и не зависящей от кэпа . У человека eIF3 состоит из 13 неидентичных субъединиц (eIF3a-m) с общей молекулярной массой ~ 800 кДа, что делает его самым большим фактором инициации трансляции . [3] Комплекс eIF3 широко консервативен у эукариот, но сохранение индивидуальных субъединиц варьируется у разных организмов. Например, хотя большинство комплексов eIF3 млекопитающих состоят из 13 субъединиц,eIF3 у почкующихся дрожжей имеет только шесть субъединиц (eIF3a, b, c, g, i, j). [4]

Функция [ править ]

eIF3 стимулирует почти все этапы инициации трансляции. [4] eIF3, по-видимому, также участвует в других фазах трансляции, таких как рециклинг, где он способствует расщеплению посттерминационных рибосом. [5] В особых случаях повторной инициации после uORFs , eIF3 может оставаться связанным с рибосомой посредством удлинения и терминации, чтобы способствовать последующим событиям инициации. [6] Исследования также показали, что eIF3 играет роль в запрограммированном считывании стоп-кодонов в дрожжах, взаимодействуя с пре-терминирующими комплексами и вмешиваясь в декодирование. [7]

Взаимодействия [ править ]

eIF3 связывает малую субъединицу рибосомы (40S) на стороне растворителя и рядом с ней и служит каркасом для нескольких других факторов инициации, вспомогательного фактора DHX29 и мРНК . eIF3 является компонентом многофакторного комплекса (MFC) и преинициативных комплексов 43S и 48S (PIC). [4] Взаимодействие eIF3 с другими факторами инициации может варьироваться у разных видов; например, eIF3 млекопитающих напрямую взаимодействует с комплексом eIF4F (через eIF4G ), тогда как у почкующихся дрожжей эта связь отсутствует. [4] Однако, как у млекопитающих и дрожжей eIF3 независимо друг от друга связывают eIF1 , eIF4Bи eIF5 . [2] [8]

Некоторые субъединицы eIF3 содержат мотивы распознавания РНК (RRM) и другие РНК-связывающие домены, чтобы сформировать мультисубъединичный интерфейс связывания РНК, через который eIF3 взаимодействует с клеточной и вирусной мРНК IRES , включая IRES HCV . [4] Было также показано, что eIF3 специфически связывается с модифицированной РНК m 6 A в пределах 5'UTR, способствуя кэп-независимой трансляции. [9]

Все пять основных субъединиц eIF3 почкующихся дрожжей присутствуют в гранулах теплового стресса , наряду с несколькими другими факторами трансляции. [10]

Структура [ править ]

Функциональный комплекс eIF3 может быть очищен из природных источников или восстановлен из рекомбинантно экспрессируемых субъединиц. [11] [12] Отдельные субъединицы были структурно охарактеризованы с помощью рентгеновской кристаллографии и ЯМР , в то время как комплексы были охарактеризованы с помощью Cryo-EM . [13] [14] [15] Структура полного человеческого eIF3 не доступна, но почти полный комплекс был определен при среднем разрешении в контексте 43S PIC. [1] Структурное ядро ​​eIF3 млекопитающих часто описывается как пятилепестковая частица с антропоморфными особенностями, состоящая в основном из октамера PCI / MPN. [12]Домены PCI названы из-за структурного сходства между кэпом протеасомы (P), сигнаносомой COP9 (C) и eIF3 (I), тогда как домены MPN названы из-за структурного сходства с N-концевыми доменами Mpr1-PadI. [12]

Сигнализация [ править ]

eIF3 служит центром сотовой передачи сигналов через S6K1 и mTOR / Raptor . [16] В частности, eIF3 связывается с S6K1 в его неактивном состоянии, а активированный mTOR / Raptor связывается с eIF3 и фосфорилирует S6K1, способствуя его высвобождению из eIF3. Затем фосфорилированный S6K1 может фосфорилировать ряд своих собственных мишеней, включая eIF4B , таким образом, служа механизмом контроля трансляции.

Болезнь [ править ]

Отдельные субъединицы eIF3 сверхэкспрессируются (a, b, c, h, i и m) и недоэкспрессируются (e, f) при множественных раковых заболеваниях человека. [3] При раке груди и злокачественном раке простаты, eIF3h сверхэкспрессируется. [17] Было также показано, что eIF3 связывает определенный набор мРНК пролиферации клеток и регулирует их трансляцию. [18] eIF3 также участвует в жизненных циклах ряда важных патогенов человека, включая ВИЧ и ВГС . В частности, d-субъединица eIF3 является субстратом протеазы ВИЧ , а генетический нокдаун субъединиц eIF3 d, e или f приводит к повышенной вирусной инфекционности по неизвестным причинам. [19]

Подразделения [ править ]

Субъединицы eIF3 существуют с одинаковой стехиометрией внутри комплекса, за исключением eIF3J , который слабо связан и не является существенным для жизнеспособности у нескольких видов. [11] [20] [21] Субъединицы были изначально организованы в алфавитном порядке по молекулярной массе у млекопитающих (A как наивысшая), но расположение молекулярной массы может варьироваться между видами. [22]

ПодразделениеМВт (кДа) [A]Ключевая особенность
А167Активизируется при нескольких видах рака человека. [3] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК. [18] Содержит домен PCI. [12]
B92Активизируется при нескольких формах рака. [3] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК. [18] Содержит RRM. [11]
C105Активизируется при нескольких формах рака. [3] Содержит домен PCI. [12] Имеет человеческий паралог eIF3CL .
D64Незаменим для роста делящихся дрожжей . [4] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК [18] и связывает 5'-шапку выбранных мРНК. [23] Субстрат протеазы ВИЧ. [19]
E52Подавляется при раке груди и легких. [3] Несущественен для роста делящихся дрожжей [24] и Neurospora crassa . [21] Содержит домен PCI. [12]
F38Подавляется при некоторых формах рака. [3] Содержит домен MPN. [12]
грамм36Содержит RRM. [11] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК. [18]
ЧАС40Активизируется при нескольких формах рака. [3] Несущественен для роста делящихся дрожжей, [25] Neurospora crassa , [21] и клеточных линий человека. [26] [27] Содержит домен MPN. [12]
я36Активизируется при нескольких формах рака. [3]
J29Слабо связанная нестехиометрическая субъединица. [4] Связывает 40S рибосомную субъединицу в декодирующем центре. [28] Несущественен для роста бутонизированных дрожжей. [4]
K25Несущественен для роста Neurospora crassa . [21] Содержит домен PCI. [12]
L67Несущественен для роста Neurospora crassa . [21] Содержит домен PCI. [12]
M43 годАктивизируется при раке толстой кишки человека. [3]

Молекулярная масса человека субъединиц из UniProt.

См. Также [ править ]

  • Эукариотический перевод
  • 40S рибосомальная субъединица
  • Преинициативный комплекс 43S
  • DHX29

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b des Georges, Amedee; Дхоте, Видья; Кун, Лауриан; Хеллен, Кристофер Юта; Пестова, Татьяна В .; Франк, Иоахим; Хашем, Ясер (2015). «Структура eIF3 млекопитающих в контексте преинициативного комплекса 43S» . Природа . 525 (1770): 491–5. Bibcode : 2015Natur.525..491D . DOI : 10,1038 / природа14891 . ISSN  0028-0836 . PMC  4719162 . PMID  26344199 .
  2. ^ a b Эйткен, Колин Э .; Лорш, Джон Р. (2012). «Механистический обзор инициации трансляции у эукариот». Nat. Struct. Мол. Биол . 19 (6): 568–576. DOI : 10.1038 / nsmb.2303 . PMID 22664984 . 
  3. ^ Б с д е е г ч я J Херши, Джон ВБ (2015). «Роль eIF3 и его индивидуальных субъединиц при раке». Биохим. Биофиз. Acta . 1849 (7): 792–800. DOI : 10.1016 / j.bbagrm.2014.10.005 . ISSN 1874-9399 . PMID 25450521 .  
  4. ^ a b c d e f g h Хиннебуш, Алан Г. (2006). «eIF3: универсальный каркас для комплексов инициации трансляции». Trends Biochem. Sci . 31 (10): 553–562. DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.08.005 . ISSN 0968-0004 . PMID 16920360 .  
  5. ^ Писарев, Андрей В .; Хеллен, Кристофер Юта; Пестова, Татьяна В. (2007). «Рециклинг эукариотических рибосомных комплексов посттерминации» . Cell . 131 (2): 286–99. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.08.041 . PMC 2651563 . PMID 17956730 .  
  6. ^ Зоненберг, Наум; Хиннебуш, Алан Г. (2009). «Регуляция инициации трансляции у эукариот: механизмы и биологические мишени» . Cell . 136 (4): 731–745. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.01.042 . PMC 3610329 . PMID 19239892 . Проверено 19 февраля +2016 .  
  7. ^ Безноскова, Петра; Вагнер, Сьюзен; Янсен, Мирте Эсмеральда; фон дер Хаар, Тобиас; Валасек, Леос Шивая (2015). «Фактор инициации трансляции eIF3 способствует считыванию запрограммированного стоп-кодона» . Nucleic Acids Res . 43 (10): 5099–5111. DOI : 10.1093 / NAR / gkv421 . PMC 4446449 . PMID 25925566 . Проверено 27 февраля +2016 .  
  8. ^ Джексон, Ричард Дж .; Хеллен, Кристофер Юта; Пестова, Татьяна В. (2010). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции» . Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 11 (2): 113–127. DOI : 10.1038 / nrm2838 . PMC 4461372 . PMID 20094052 .  
  9. ^ Мейер, Кейт Д .; Патил, Дипак П .; Чжоу, Цзюнь; Зиновьев, Александра; Скабкин, Максим А .; Элементо, Оливье; Пестова, Татьяна В .; Цян, Шу-Бин; Джеффри, Сэми Р. (ноябрь 2015 г.). «5 'UTR m6A способствует трансляции, не зависящей от ограничения» . Cell . 163 (4): 999–1010. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.10.012 . PMC 4695625 . PMID 26593424 . Проверено 10 января +2016 .  
  10. ^ Уоллес, Эдвард WJ; Кир-Скотт, Джейми Л .; Пилипенко, Евгений В .; Шварц, Майкл Х .; Ласковск, Павел Р .; Ройек, Александр Е .; Катанск, Кристофер Д .; Riback, Joshua A .; Дион, Майкл Ф .; Франк, Александр М .; Airoldi, Edoardo M .; Пан, Дао; Будник, Богдан А .; Драммонд, Д. Аллан (2015). «Обратимые, специфические, активные агрегаты эндогенных белков собираются при тепловом стрессе» . Cell . 162 (6): 1286–1298. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.08.041 . PMC 4567705 . PMID 26359986 .  
  11. ^ a b c d Чжоу, Мин; Sandercock, Alan M .; Фрейзер, Кристофер С .; Ридлова, Габриэла; Стивенс, Элейн; Schenauer, Matthew R .; Ёкои-Фонг, Тереза; Барский, Даниил; Лири, Джули А .; Херши, Джон В .; Дудна, Дженнифер А .; Робинсон, Кэрол В. (ноябрь 2008 г.). «Масс-спектрометрия выявляет модульность и полную карту взаимодействия субъединиц эукариотического фактора трансляции eIF3» . Proc. Natl. Акад. Sci . 105 (47): 18139–44. DOI : 10.1073 / pnas.0801313105 . PMC 2587604 . PMID 18599441 .  
  12. ^ Б с д е е г ч я J Sun, Chaomin; Тодорович, Александар; Querol-Audi, Jordi; Бай, Юнь; Вилла, Нэнси; Снайдер, Моника; Ашчян, Джон; Льюис, Кристофер С .; Хартленд, аббатство; Градиа, Скотт; Фрейзер, Кристофер С .; Дудна, Дженнифер А .; Ногалес, Ева; Кейт, Джейми HD (2011). «Функциональная реконструкция человеческого фактора инициации трансляции эукариот 3 (eIF3)» . Proc. Natl. Акад. Sci . 108 (51): 20473–20478. Bibcode : 2011PNAS..10820473S . DOI : 10.1073 / pnas.1116821108 . PMC 3251073 . PMID  22135459 .
  13. ^ Лю, Йи; Нойман, Петр; Kuhle, Berhard; Монеке, Томас; Шелл, Стефани; Чари, Ашвин; Фичнер, Ральф (2014). «Фактор инициации трансляции eIF3b содержит девятилопастной b-пропеллер и взаимодействует с рибосомной субъединицей 40S» . Структура . 22 (6): 923–930. DOI : 10.1016 / j.str.2014.03.010 . PMID 24768115 . 
  14. ^ ЭльАнтак, Латифа; Вагнер, Сьюзен; Херманова, Анна; Караскова, Мартина; Руткай, Edit; Лукавский, Петр Дж .; Валасек, Лев (2010). «Незаменимая N-концевая половина eIF3j / HCR1 взаимодействует со своим структурно консервативным партнером по связыванию eIF3b / PRT1-RRM и с eIF1A при строгом отборе AUG» . J. Mol. Биол . 396 (4): 1097–1116. DOI : 10.1016 / j.jmb.2009.12.047 . PMC 2824034 . PMID 20060839 .  
  15. ^ Сиридечадилок, Бунпоте; Фрейзер, Кристофер С .; Холл, Ричард Дж .; Дудна, Дженнифер А .; Ногалес, Ева (2005). «Структурные роли человеческого фактора трансляции eIF3 в инициации синтеза белка». Наука . 310 (5753): 1513–1515. Bibcode : 2005Sci ... 310.1513S . DOI : 10.1126 / science.1118977 . PMID 16322461 . 
  16. ^ Хольц, Марина К .; Ballif, Bryan A .; Gygi, Стивен П .; Бленис, Джон (2005). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и событий упорядоченного фосфорилирования» . Cell . 123 (4): 569–580. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.10.024 . PMID 16286006 . Проверено 1 марта +2016 . 
  17. ^ Сюй, Ичэнь; Руджеро, Давиде (2020). «Роль управления трансляцией в онкогенезе и его терапевтическое значение» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 437–457. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033420 .
  18. ^ a b c d e Ли, Эми С.Ю .; Крануш, Филип Дж .; Кейт, Джейми HD (2015). «eIF3 нацелен на информационные РНК клеточной пролиферации для активации или репрессии трансляции» . Природа . 522 (7554): 111–114. Bibcode : 2015Natur.522..111L . DOI : 10,1038 / природа14267 . ISSN 0028-0836 . PMC 4603833 . PMID 25849773 .   
  19. ^ а б Ягер, Стефани; Цимерманчич, Питер; Гульбахче, Натали; Джонсон, Джеффри Р .; Макговерн, Кэтрин Э .; Clarke, Starlynn C .; Шалес, Майкл; Наемник, Гаэль; Паче, Ларс; Ли, Кэти; Эрнандес, Хильда; Jang, Gwendolyn M .; Roth, Shoshannah L .; Акива, Эял; Марлетт, Джон; Стивенс, Мелани; Д'Орсо, Иван; Фернандес, Джейсон; Фэйи, Мари; Махон, Катал; О'Донохью, Энтони Дж .; Тодорович, Александар; Моррис, Джон Х .; Maltby, David A .; Альбер, Том; Кэгни, Джерард; Бушман, Фредерик Д .; Янг, Джон А .; Chanda, Sumit K .; Сандквист, Уэсли I .; Кортемме, Таня ; Эрнандес, Райан Д .; Craik, Charles S .; Бурлингейм, Альма; Сали, Андрей; Франкель, Алан Д .; Кроган, Неван Дж. (2011). «Глобальный ландшафт белковых комплексов ВИЧ – человека» . Природа .481 (7381): 365–70. DOI : 10,1038 / природа10719 . ISSN  0028-0836 . PMC  3310911 . PMID  22190034 .
  20. ^ Валасек, Лев; Гашек, Иржи; Трахсель, Ганс; Имре, Эстер Мария; Руис, Хельмут (1999). «Ген HCR1 Saccharomyces cerevisiae, кодирующий гомолог субъединицы p35 человеческого фактора инициации трансляции 3 (eIF3), является высококопийным супрессором чувствительной к температуре мутации в субъединице Rpg1p дрожжевого eIF3» . J. Biol. Chem . 274 (39): 27567–72. DOI : 10.1074 / jbc.274.39.27567 . PMID 10488093 . 
  21. ^ a b c d e Смит, М. Дуэйн; Ю, Гу; Querol-Audí, Jordi; Vogan, Jacob M .; Нитидо, Адам; Кейт, Джейми HD (ноябрь 2013 г.). «Человекоподобный фактор инициации трансляции эукариот 3 из Neurospora crassa» . PLOS ONE . 8 (11): e78715. Bibcode : 2013PLoSO ... 878715S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0078715 . PMC 3826745 . PMID 24250809 .  
  22. ^ Браунинг, Карен С .; Галли, Дэниел Р .; Херши, Джон В. Б.; Майтра, Умадас; Меррик, Уильям С .; Норбери, Крис (май 2001 г.). «Единая номенклатура субъединиц фактора инициации эукариот 3». Trends Biochem. Sci . 26 (5): 284. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (01) 01825-4 . PMID 11426420 . 
  23. ^ Ли, Эми SY; Kranzusch, Philip J .; Дудна, Дженнифер А .; Кейт, Джейми, HD (27.07.2016). «eIF3d представляет собой белок, связывающийся с кэпом мРНК, который необходим для инициации специальной трансляции» . Природа . Springer Nature. 536 (7614): 96–99. Bibcode : 2016Natur.536 ... 96L . DOI : 10.1038 / nature18954 . ISSN 0028-0836 . PMC 5003174 . PMID 27462815 .   
  24. ^ Akiyoshi, Юдзи; Клейтон, Джейсон; Фан, Лон; Ямамото, Масаюки; Hinnebusch, Alan G .; Ватанабэ, Ёсинори; Асано, Кацура (27 декабря 2000). «Дрожжевой гомолог мышиного белка Int-6, кодируемый сайтом интеграции вируса опухоли молочной железы мыши, ассоциирован с консервативными основными субъединицами фактора 3 инициации трансляции эукариот» . Журнал биологической химии . Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB). 276 (13): 10056–10062. DOI : 10,1074 / jbc.m010188200 . ISSN 0021-9258 . PMID 11134033 .  
  25. ^ Рэй, Анирбан; Bandyopadhyay, Amitabha; Мацумото, Томохиро; Дэн, Хайтен; Майтра, Умадас (2008). «Субъединица фактора инициации трансляции 3 делящихся дрожжей eIF3h не является существенной для глобальной инициации трансляции, но делеция eif3h + влияет на образование спор». Дрожжи . Вили-Блэквелл. 25 (11): 809–823. DOI : 10.1002 / yea.1635 . ISSN 0749-503X . PMID 19061185 .  
  26. ^ Смит, М. Дуэйн; Араке-Такка, Луиза; Нитидо, Адам; Монтабана, Элизабет; Парк, Аннси; Кейт, Джейми Х. (2016). «Сборка eIF3, опосредованная вставкой взаимозависимой субъединицы» . Структура . Elsevier BV. 24 (6): 886–896. DOI : 10.1016 / j.str.2016.02.024 . ISSN 0969-2126 . PMC 4938246 . PMID 27210288 .   
  27. ^ Джонсон, Алекс G .; Петров, Алексей Н .; Фукс, Габриэле; Маджзуб Карим; Гросли, Росслин; Чой, Чжунхонг; Пуглиси, Джозеф Д. (09.11.2017). «Флуоресцентно-меченый eIF3 человека для спектроскопии одиночных молекул» . Исследования нуклеиновых кислот . Издательство Оксфордского университета (ОУП). 46 (2): e8. DOI : 10.1093 / NAR / gkx1050 . ISSN 0305-1048 . PMC 5778468 . PMID 29136179 .   
  28. ^ Фрейзер, Кристофер С .; Берри, Кэтрин Е .; Херши, Джон В. Б.; Дудна, Дженнифер А. (2007). «eIF3j находится в центре декодирования рибосомной субъединицы 40S человека» . Молекулярная клетка . 26 (6): 811–819. DOI : 10.1016 / j.molcel.2007.05.019 . PMID 17588516 . Проверено 19 февраля +2016 .