Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Семья Эндотелина
1EDN человеческий эндотелин1 02.png
Идентификаторы
СимволЭндотелин
PfamPF00322
ИнтерПроIPR001928
PROSITEPDOC00243
SCOP21edp / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство147
Белок OPM3см / ч
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Эндотелин 1
Идентификаторы
СимволEDN1
Ген NCBI1906 г.
HGNC3176
OMIM131240
RefSeqNM_001955
UniProtP05305
Прочие данные
LocusChr. 6 п23-п24
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Эндотелин 2
Идентификаторы
СимволEDN2
Ген NCBI1907 г.
HGNC3177
OMIM131241
RefSeqNM_001956
UniProtP20800
Прочие данные
LocusChr. 1 стр. 34
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Эндотелин 3
Идентификаторы
СимволEDN3
HGNC3178
OMIM131242
RefSeqNM_000114
UniProtP14138
Прочие данные
LocusChr. 20 кв. 13,2-кв. 13,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Эндотелины - это пептиды с рецепторами и воздействием на многие органы тела. [1] [2] [3] Эндотелин сужает кровеносные сосуды и повышает кровяное давление. Эндотелины обычно поддерживаются в равновесии с помощью других механизмов, но при сверхэкспрессии они способствуют повышению артериального давления ( гипертонии ), сердечным заболеваниям и, возможно, другим заболеваниям. [1] [4]

Эндотелины представляют собой сосудосуживающие пептиды из 21 аминокислоты, продуцируемые в основном в эндотелии и играющие ключевую роль в гомеостазе сосудов . Эндотелины участвуют в сосудистых заболеваниях нескольких систем органов, включая сердце, легкие, почки и мозг. [5] [6] По состоянию на 2018 год, эндотелины продолжают проходить обширные фундаментальные и клинические исследования, чтобы определить их роль в нескольких системах органов. [1] [7] [8] [9]

Этимология [ править ]

Эндотелины получили свое название от их выделения в культивируемых эндотелиальных клетках . [1] [10]

Изоформы [ править ]

Существует три изоформы пептида (обозначенные как ЕТ-1, -2, -3), каждая из которых кодируется отдельным геном, с различными областями экспрессии и связывания по крайней мере с четырьмя известными рецепторами эндотелина : ЕТ A , ЕТ B1 , ЕТ. В2 и ЭТ С . [1] [11]

Человеческие гены эндотелина-1 (ЕТ-1), эндотелина-2 (ЕТ-2) и эндотелина-3 (ЕТ-3) расположены на хромосомах 6, 1 и 20 соответственно. [2]

Механизм действия и функции [ править ]

Эндотелин функционирует за счет активации двух рецепторов, связанных с G-белком , эндотелина A и рецептора эндотелина B (ETA и ETB, соответственно). [2] Эти два подтипа рецептора эндотелина различаются в лаборатории по порядку их сродства к трем пептидам эндотелина: рецептор ETA является селективным для ET-1, тогда как рецептор ETB имеет одинаковое сродство ко всем трем пептидам ET. [2] Два типа рецепторов ET распределены по разным клеткам и органам , но с разными уровнями экспрессии и активности, что указывает на многоорганную систему ET. [2]

Эндотелин-1 - это наиболее сильное эндогенное химическое вещество, влияющее на тонус сосудов во всех системах органов. [2] [12] Секреция эндотелина-1 из сосудистого эндотелия сигнализирует о сужении сосудов и влияет на локальный рост и выживание клеток. [12] ET-1 вовлечен в развитие и прогрессирование ряда сердечно-сосудистых заболеваний , таких как атеросклероз и гипертония . [12] Эндотелин также играет роль в митогенезе , выживании клеток, ангиогенезе , росте костей, функции ноцицепторов и механизмах возникновения рака. [2]Клинически препараты против ЭТ используются для лечения легочной артериальной гипертензии . [2] [12]

Физиологические эффекты [ править ]

Эндотелины являются наиболее сильнодействующими вазоконстрикторами. [1] [13] Перепроизводство эндотелина в легких может привести к легочной гипертензии , который был поддается лечением в предварительных исследованиях по босентану , Ситаксентан или Ambrisentan . [1]

Эндотелины участвуют в сердечно-сосудистой функции, гомеостазе жидких электролитов и в нейрональных механизмах различных типов клеток. [1] Рецепторы эндотелина присутствуют в трех долях гипофиза [14], которые проявляют повышенную метаболическую активность при воздействии ЕТ-1 в крови или желудочковой системе. [15]

ЕТ-1 способствует сосудистой дисфункции, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно атеросклерозом и гипертонией . [16] Рецептор ЕТ A для ЕТ-1 в основном расположен на клетках гладких мышц сосудов, опосредуя сужение сосудов, тогда как рецептор ЕТ B для ЕТ-1 в основном расположен на эндотелиальных клетках, вызывая вазодилатацию из-за высвобождения оксида азота . [16]

Связывание тромбоцитов с рецептором эндотелиальных клеток LOX-1 вызывает высвобождение эндотелина, который вызывает эндотелиальную дисфункцию . [17]

Клиническое значение [ править ]

Повсеместное распространение пептидов и рецепторов эндотелина предполагает участие в большом количестве физиологических и патологических процессов среди различных систем органов . [1] Среди множества заболеваний, потенциально вызываемых дисрегуляцией эндотелина, можно выделить:

  • несколько типов рака [2] [18]
  • церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния [19]
  • артериальная гипертензия , легочная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания [2]
  • боль посредничество [20]
  • сердечная гипертрофия и сердечная недостаточность [2]
  • Геморрагическая лихорадка денге
  • Сахарный диабет II типа
  • некоторые случаи болезни Гиршпрунга

При инсулинорезистентности высокие уровни инсулина в крови приводят к увеличению выработки и активности ЕТ-1, что способствует сужению сосудов и повышает кровяное давление . [21]

ЕТ-1 ухудшает захват глюкозы скелетными мышцами инсулинорезистентных субъектов, тем самым ухудшая инсулинорезистентность . [22]

В предварительных исследованиях было показано , что инъекция эндотелина-1 в боковой желудочек головного мозга сильно стимулирует метаболизм глюкозы в определенных взаимосвязанных цепях мозга и вызывает судороги , что указывает на его потенциал для различных нервных эффектов в таких условиях, как эпилепсия . [23] Рецепторы эндотелина-1 существуют в нейронах головного мозга , что указывает на их потенциальную роль в нервных функциях. [2]

Антагонисты [ править ]

Самыми ранними антагонистами, обнаруженными для ET A, были BQ123 , а для ET B - BQ788 . [10] ЕТ , -селективной антагонист, Ambrisentan был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии в 2007 году, а затем более избирательным ЮТ A антагонистом, Ситаксентан , который позже был снят из - за потенциально летальные эффекты в печени. [1] Бозентан был предшественником мацитентана , который был одобрен в 2013 году. [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k Давенпорт А. П., Хайндман К. А., Даун Н., Саутан С., Кохан Д. Е., Поллок Дж. С. и др. (Апрель 2016 г.). «Эндотелин» . Фармакологические обзоры . 68 (2): 357–418. DOI : 10.1124 / пр.115.011833 . PMC  4815360 . PMID  26956245 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l Каванабе Ю., Наули С. М. (январь 2011 г.). «Эндотелин» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (2): 195–203. DOI : 10.1007 / s00018-010-0518-0 . PMC 3141212 . PMID 20848158 .  
  3. ^ Kedzierski RM, Янагисава M (2001). «Эндотелиновая система: палка о двух концах в здоровье и болезни». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 : 851–76. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.41.1.851 . PMID 11264479 . 
  4. ^ Maguire JJ, Дэвенпорт AP (декабрь 2014). «Эндотелин @ 25 - новые агонисты, антагонисты, ингибиторы и новые горизонты исследований: IUPHAR Review 12» . Британский журнал фармакологии . 171 (24): 5555–72. DOI : 10.1111 / bph.12874 . PMC 4290702 . PMID 25131455 .  
  5. ^ Агапитов А.В., Haynes РГ (март 2002). «Роль эндотелина в сердечно-сосудистых заболеваниях». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 3 (1): 1–15. DOI : 10,3317 / jraas.2002.001 . PMID 11984741 . S2CID 11382836 .  
  6. ^ Schinelli S (2006). «Фармакология и физиопатология эндотелиновой системы мозга: обзор». Современная лекарственная химия . 13 (6): 627–38. DOI : 10.2174 / 092986706776055652 . PMID 16529555 . 
  7. ^ Kuang HY, Wu YH, Yi QJ, Tian J, Wu C, Shou WN, Lu TW (март 2018). «Эффективность антагониста рецепторов эндотелина бозентана при легочной артериальной гипертензии, связанной с врожденным пороком сердца: систематический обзор и метаанализ» . Медицина . 97 (10): e0075. DOI : 10.1097 / MD.0000000000010075 . PMC 5882424 . PMID 29517668 .  
  8. ^ Iljazi A, C Ayata, Ашина M, Hougaard A (март 2018). «Роль эндотелина в патофизиологии мигрени - систематический обзор». Текущие отчеты о боли и головной боли . 22 (4): 27. DOI : 10.1007 / s11916-018-0682-8 . PMID 29557064 . S2CID 35440852 .  
  9. ^ Лу Ю.П., Хасан А.А., Цзэн S, Hocher В (2017). «Концентрации ET-1 в плазме повышены у беременных с гипертонией - мета-анализ клинических исследований» . Исследование почек и артериального давления . 42 (4): 654–663. DOI : 10.1159 / 000482004 . PMID 29212079 . 
  10. ↑ a b Tuma RF, Durán WN, Ley K (2008). Микроциркуляция (2-е изд.). Амстердам: Elsevier / Academic Press. С.  305–307 . ISBN 978-0-12-374530-9.
  11. ^ Бор WF, Boulpaep EL (2009). Медицинская физиология - клеточный и молекулярный подход (2-е международное издание). Филадельфия, Пенсильвания: Saunders / Elsevier. п. 480. ISBN 978-1-4377-2017-4.
  12. ^ a b c d Miyauchi T, Sakai S (январь 2019 г.). «Эндотелин и сердце в здоровье и болезнях». Пептиды . 111 : 77–88. DOI : 10.1016 / j.peptides.2018.10.002 . PMID 30352269 . S2CID 53029198 .  
  13. ^ Craig CR, Stitzel RE (2004). Современная фармакология с клиническим применением (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С.  215 . ISBN 978-0-7817-3762-3.
  14. ^ Lange M, Pagotto U, Реннер U, Arzberger T, Oeckler R, Stalla GK (май 2002). «Роль эндотелинов в регуляции функции гипофиза». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 110 (3): 103–12. DOI : 10,1055 / с-2002-29086 . PMID 12012269 . 
  15. ^ Gross PM, Wainman DS, Эспиноса FJ (август 1991). «Дифференцированная метаболическая стимуляция долей гипофиза крыс периферическим и центральным эндотелином-1». Эндокринология . 129 (2): 1110–2. DOI : 10,1210 / эндо-129-2-1110 . PMID 1855455 . 
  16. ^ a b Бём Ф, Пернов Дж (октябрь 2007 г.). «Важность эндотелина-1 для сосудистой дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Сердечно-сосудистые исследования . 76 (1): 8–18. DOI : 10.1016 / j.cardiores.2007.06.004 . PMID 17617392 . S2CID 16753650 .  
  17. ^ Какутани М, Masaki Т, Т Sawamura (январь 2000). «Взаимодействие тромбоцитов с эндотелием, опосредованное лектин-подобным окисленным рецептором липопротеинов низкой плотности-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 360–4. Bibcode : 2000PNAS ... 97..360K . DOI : 10.1016 / j.biochi.2016.10.010 . PMC 26668 . PMID 10618423 .  
  18. ^ Bagnato A, Росано L (2008). «Ось эндотелина в раке». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (8): 1443–51. DOI : 10.1016 / j.biocel.2008.01.022 . PMID 18325824 . 
  19. ^ Macdonald RL, RM Pluta, Чжан JH (май 2007). «Спазм сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния: зарождающаяся революция». Клиническая практика природы. Неврология . 3 (5): 256–63. DOI : 10.1038 / ncpneuro0490 . PMID 17479073 . S2CID 19602552 .  
  20. ^ Hasue Р, Т Kuwaki, Kisanuki ГГ, Янагисава М, Мория Н, Фукуда Y, Shimoyama М (2005). «Повышенная чувствительность к острой и стойкой боли у мышей с нокаутом нейрон-специфического эндотелина-1». Неврология . 130 (2): 349–58. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2004.09.036 . PMID 15664691 . S2CID 23517779 .  
  21. ^ Potenza М.А., Addabbo F, Montagnani M (сентябрь 2009). «Сосудистые действия инсулина с последствиями для эндотелиальной дисфункции». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 297 (3): E568-77. DOI : 10,1152 / ajpendo.00297.2009 . PMID 19491294 . 
  22. ^ Шемякин А., Салехзаде Ф, Бём Ф, Аль-Халили Л., Гонон А., Вагнер Х и др. (Май 2010 г.). «Регулирование поглощения глюкозы эндотелином-1 в скелетных мышцах человека in vivo и in vitro» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (5): 2359–66. DOI : 10.1210 / jc.2009-1506 . PMID 20207830 . 
  23. ↑ Chew BH, Weaver DF, Gross PM (май 1995 г.). «Дозозависимая мощная стимуляция мозга нейропептидом эндотелином-1 после внутрижелудочкового введения крысам в сознании». Фармакология, биохимия и поведение . 51 (1): 37–47. DOI : 10.1016 / 0091-3057 (94) 00332-D . PMID 7617731 . S2CID 9264919 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Эндотелины в Национальной медицинской библиотеке США по предметным медицинским рубрикам (MeSH)