Эндотелина 2 (ET-2) представляет собой белок , кодируемый EDN2 гена в организме человека. Он был впервые открыт в 1988 г. Янагисавой и его командой [5] и принадлежит к семейству трех изоформ эндотелинового пептида ( ЕТ-1 , ЕТ-2 , ЕТ-3 ), которые сужают кровеносные сосуды. ЕТ-2 кодируется генами на отдельных хромосомах его изоформ и в основном продуцируется в эндотелиальных клетках сосудов почек, плаценты, матки, сердца, центральной нервной системы и кишечника. [6] Он попадает в кровь животных и людей в диапазоне от 0,3 пг / мл до 3 пг / мл. [7]ЕТ-2 действует путем связывания с двумя различными рецепторами, связанными с G-белком (GCPR), рецептором эндотелина A (EDNRA) и рецептором эндотелина B (EDNRB). [8]
Содержание
1 Функция
2 Клиническое значение
2.1 Разрыв фолликула яичника
2.2 Сердечно-сосудистая система
2.3 Инвазия опухолевых клеток груди
3 ссылки
4 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Поскольку ЕТ-2 имеет очень похожую гомологию с ЕТ-1, отличаясь только двумя аминокислотами (с Trp6 и Leu7 вместо Leu6 и Met7 [7] ), часто предполагалось, что два эндотелина были похожи по пути синтеза и механизму образования. действие. [9] Поскольку ET-1 присутствует в организме в изобилии, в то время как ET-2 практически не обнаруживается, ET-1 было более удобным для исследования, это предположение означает, что ET-2 относительно недостаточно изучен. Точно так же ограниченные исследования были проведены с использованием VIC, вазоактивного кишечного пептида и пептида, эквивалентного ЕТ-2, на мышах. [7]
Тем не менее, данные недавних исследований указывают на различные роли и особенности ET-2. В отличие от других эндотелинов, мыши с нокаутом ЕТ-2 (с глобально удаленным геном EDN2 из их генетического кода) имеют задержку роста, гипогликемию, гипотермию и кетонемию, что приводит к ранней смертности. Эти различия между ЕТ-1 и ЕТ-2 могут быть объяснены различной экспрессией генов и синтезом разных пептидов ферментами, превращающими эндотелин (ECE) . [7]
ЕТ-2 является сильнодействующим вазоконстриктором и участвует в физиологии яичников, а также в заболеваниях сердца, иммунологии и раке. [7]
Клиническое значение [ править ]
Разрыв фолликула яичника [ править ]
Овуляция происходит примерно на 14 день менструального цикла человека и относится к высвобождению яйцеклетки, характеризующемуся разрывом преовуляторного фолликула яичника . Этот процесс управляется изменениями регулируемой эстрогеном обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонад , что приводит к выбросу лютеинизирующего гормона, который вызывает разрыв фолликулов. [10] Для овуляции существует сложный молекулярный диалог, который включает скоординированную экспрессию многих ключевых белков, включая ЕТ-2. [11]
Внутри фолликула экспрессия ЕТ-2 ограничена группой стероид-продуцирующих стромальных клеток, называемых гранулезными клетками , где его продукция временно достигает пика на заключительных стадиях перед овуляцией (периовуляторная стадия). У мышей наблюдается выброс ЕТ-2 примерно за два часа до овуляции, что, как считается, является одной из движущих сил разрыва фолликулов. Большая часть нашего нынешнего понимания ET-2 и его роли во время овуляции пришла из экспериментов на грызунах. Тем не менее, есть некоторые межвидовые несоответствия, с резкими различиями, выявленными между яичниками мыши и крупного рогатого скота . [7]
Механизмы, лежащие в основе разрыва фолликула, вызванного ЕТ-2, обсуждаются, при этом большинство теорий предполагает механический путь сокращения. Считается, что ЕТ-2 действует на фолликул, связываясь и стимулируя EDNRA, которая постоянно экспрессируется на внешнем слое клеток теки (другой тип стромальных клеток, продуцирующих стероиды). Это вызывает сокращение гладкомышечных клеток, окружающих яичник. [11] Этот гладкомышечный слой инкапсулирует яичник, но отсутствует в том месте, откуда выходит ооцит , создавая область низкого поверхностного натяжения, которая ослабляет стенку фолликула и способствует высвобождению яйцеклетки. [7]
ЕТ-2 также связывается и активирует EDNRB, который конститутивно экспрессируется клетками гранулезы и внутренней тканью. Существует противоречие относительно роли передачи сигналов ЕТ-2 на этот рецептор. Некоторые исследования предполагают, что активация EDNRB с помощью ЕТ-2 регулирует разрыв фолликула за счет антагонистических эффектов стимуляции EDNRA. Альтернативно, EDNRB может стимулировать разрыв фолликулов, индуцируя передачу сигналов оксида азота . Это приводит к локальному расширению сосудов , что способствует повышению давления фолликулярной жидкости, наблюдаемому в периовуляторной фазе. [11]
Сердечно-сосудистая система [ править ]
ЕТ-2, как и ЕТ-1, играет роль в модуляции сосудистого тонуса. [7] Это может иметь значение для контроля артериального давления. Определенный полиморфизм гена EDN2 был коррелирован с эссенциальной гипертензией, и альтернативные исследования показали связь между некоторыми редкими полиморфизмами ЕТ-2 и более низким диастолическим артериальным давлением. [7] В исследованиях на грызунах было показано, что ген ЕТ-2 совпадает с кровяным давлением; потенциальная причина для ссылки. [12]
Однако трансгенные крысы, экспрессирующие ген ЕТ-2 человека под контролем промотора эндотелина человека, имеют нормотензивное давление (артериальное давление в пределах нормы), несмотря на то, что эти исследования предполагают, что сверхэкспрессия ЕТ-2 приводит к гломерулосклерозу . [7] [12] Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования роли ЕТ-2 в артериальном давлении.
Являясь сильным положительным инотропом , эндотелин-2 оказывает влияние на миокард человека, и по этой причине было показано, что антагонисты эндотелина-2 улучшают переносимость физической нагрузки и ингибируют клиническое ухудшение легочной гипертензии . [7] ЕТ-2 демонстрирует положительный хронотропный и проаритмический эффекты. Исследование показало значительную связь определенного полиморфизма гена EDN2 с увеличением частоты фибрилляции предсердий у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией . [12] В целом, данные свидетельствуют о том, что ЕТ-2 может модулировать тонус сосудов, морфологию тканей и ремоделирование. [12]
Инвазия опухолевых клеток груди [ править ]
После сообщений об увеличении экспрессии ЕТ-2 при раке молочной железы человека (2002 г.) возрос интерес к ЕТ-2 в патогенезе рака . [7] При инвазивном раке молочной железы наблюдается повышенная экспрессия «оси эндотелина», состоящей из 21 аминокислотного пептида (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3), двух GPCR и двух активирующих пептидаз . [13] Эта повышенная экспрессия не наблюдается в неинвазивных тканях. [13] Это также подтверждается наблюдениями из биопсий пациентов , экспрессия эндотелина специфически связана с областями опухоли.которые являются инвазивными и чаще встречаются в целых опухолях с лимфоваскулярной инвазией (т.е. инвазией раковых клеток в лимфатическую систему). [13]
In vitro , когда клеточные линии опухоли груди с эндотелинами стимулируются, фенотип становится инвазивным. [13] Инвазия через искусственную мембрану может быть стимулирована, особенно при совместном культивировании в присутствии макрофагов . [13] Связь между эндотелином, плохим прогнозом и инвазией предполагает, что ось эндотелина является интересной терапевтической мишенью для лечения инвазивного рака груди. [13]
Опухоли молочной железы микроокружение , в частности , гипоксическое , которая позволяет модулировать экспрессию многочисленных генов «про-опухолевых» , включая эндотелин. Эта гипоксическая среда может воспроизводиться in vitro, что приводит к увеличению экспрессии ЕТ-2 клетками опухоли груди. [13] Эта повышенная экспрессия ЕТ-2 обеспечивает опухоль аутокринной защитой от апоптоза, связанного с гипоксией, что способствует росту опухоли. [13] Дальнейшие исследования с использованием мышей с опухолями груди в условиях гипоксии показали, что добавление ЕТ-2 увеличивало выживаемость опухолевых клеток, предполагая, что повышенная регуляция ЕТ-2 в гипоксических опухолях может объяснить повышенный инвазивный потенциал и худший прогноз, чем у их хорошо оксигенированных аналогов. [7]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000127129 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028635 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Янагисава М, Курихара Х, Кимура С, Томобе Й, Кобаяши М, Мицуи Й и др. (Март 1988 г.). «Новый мощный вазоконстрикторный пептид, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов». Природа . 332 (6163): 411–5. Bibcode : 1988Natur.332..411Y . DOI : 10.1038 / 332411a0 . hdl : 2241/1639 . PMID 2451132 . S2CID 4308549 .
^ «Endothelin 2 - обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 30 сентября 2020 .
^ a b c d e f g h i j k l m Ling L, Maguire JJ, Davenport AP (январь 2013 г.). «Эндотелин-2, забытая изоформа: новая роль в сердечно-сосудистой системе, развитии яичников, иммунологии и раке» . Британский журнал фармакологии . 168 (2): 283–95. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01786.x . PMC 3572556 . PMID 22118774 .
^ Накаса-Ićindić Е, Zaciragić А, Hadzović А, Avdagić N (июль 2004 г.). «Эндотелин в здоровье и болезни» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 4 (3): 31–4. DOI : 10.17305 / bjbms.2004.3381 . PMC 7245481 . PMID 15629009 .
^ Binz N, Ракоци Е.П., Али Рахман, Vagaja Н.Н., Lai CM (2016-08-02). Кнут С (ред.). «Биомаркеры диабетической ретинопатии - может ли эндотелин 2 быть частью ответа?» . PLOS ONE . 11 (8): e0160442. Bibcode : 2016PLoSO..1160442B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0160442 . PMC 4970817 . PMID 27482904 .
^ Robker RL, Hennebold JD, Russell DL (сентябрь 2018). «Координация овуляции и созревания ооцитов: хорошее яйцо в нужное время» . Эндокринология . 159 (9): 3209–3218. DOI : 10.1210 / en.2018-00485 . PMC 6456964 . PMID 30010832 .
^ a b c Ko C, Meidan R, Bridges PJ (октябрь 2012 г.). «Почему два эндотелина и два рецептора для овуляции и лютеиновой регуляции?» . Науки о жизни . 91 (13–14): 501–6. DOI : 10.1016 / j.lfs.2012.05.010 . PMID 22677434 .
^ а б в г Кремер Б.К., Иттнер К.П., Бейер М.Э., Хоффмайстер Х.М., Риггер Г.А. (1997-11-01). «Сердечно-сосудистые и миокардиальные эффекты эндотелина». Журнал молекулярной медицины . 75 (11–12): 886–90. DOI : 10.1007 / s001090050180 . PMID 9428621 . S2CID 8300313 .
^ a b c d e f g h Гримшоу MJ (май 2005 г.). «Эндотелины в инвазии клеток опухоли груди». Письма о раке . 222 (2): 129–38. DOI : 10.1016 / j.canlet.2004.08.029 . PMID 15863261 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Арджоманд-Нахад Ф, Ландт О, Штангл К., Дифенбах К., Корни I (2006). «Пятнадцать полиморфизмов в эндотелине-1, эндотелине-2 и рецепторе эндотелина-А, генотипированных с помощью четырех дуплексных анализов и семи простых анализов на LightCycler с использованием гибридизационных зондов». Клиническая химия и лабораторная медицина . 44 (8): 929–32. DOI : 10,1515 / CCLM.2006.180 . PMID 16879056 . S2CID 427362 .
Рикман К.К., Моркен Н.Х., Уайт М.Дж., Велес Д.Р., Менон Р., Фортунато С.Дж. и др. (Февраль 2010 г.). «Генетические ассоциации матери и плода PTGER3 и PON1 с преждевременными родами» . PLOS ONE . 5 (2): e9040. Bibcode : 2010PLoSO ... 5.9040R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0009040 . PMC 2815792 . PMID 20140262 .
Димоулиос П., Колиос Г., Нотас Г., Матрелла Е., Ксидакис С., Кулентаки М. и др. (Февраль 2005 г.). «Урсодезоксихолевая кислота снижает повышенный уровень циркулирующего эндотелина 2 при первичном билиарном циррозе» . Пищевая фармакология и терапия . 21 (3): 227–34. DOI : 10.1111 / j.1365-2036.2005.02307.x . PMID 15691296 . S2CID 23611082 .
Менон Р., Пирс Б., Велес Д. Р., Мериалди М., Уильямс С. М., Фортунато С. Дж., Торсен П. (июнь 2009 г.). «Расовое неравенство в патофизиологических путях преждевременных родов на основе генетических вариантов» . Репродуктивная биология и эндокринология . 7 : 62. DOI : 10,1186 / 1477-7827-7-62 . PMC 2714850 . PMID 19527514 .
Котакэ-Нара Э, Саида К. (февраль 2006 г.). «Эндотелин-2 / вазоактивный кишечник: регуляция экспрессии с помощью активных форм кислорода, индуцированных CoCl2, и биологическая активность, включая рост нейритов в клетках PC12» . Журнал "Научный мир" . 6 : 176–86. DOI : 10.1100 / tsw.2006.37 . PMC 5917238 . PMID 16493522 .
Паулино Е.С., Стейл А.А., Янкар С. (июль 2006 г.). «Влияние эндотелинов на активацию нейтрофилов человека иммунными комплексами». Международная иммунофармакология . 6 (7): 1119–25. DOI : 10.1016 / j.intimp.2006.01.022 . PMID 16714215 .
Велес Д.Р., Фортунато С.Дж., Торсен П., Ломбарди С.Дж., Уильямс С.М., Менон Р. (сентябрь 2008 г.). «Преждевременные роды у кавказцев связаны с вариантами генов путей коагуляции и воспаления» . PLOS ONE . 3 (9): e3283. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.3283V . DOI : 10.1371 / journal.pone.0003283 . PMC 2553267 . PMID 18818748 .
Дагл Дж. М., Лепп Н. Т., Купер М. Э., Шаа К.Л., Келси К.Дж., Орр К.Л. и др. (Апрель 2009 г.). «Определение генетической предрасположенности к открытому артериальному протоку у недоношенных детей» . Педиатрия . 123 (4): 1116–23. DOI : 10.1542 / peds.2008-0313 . PMC 2734952 . PMID 19336370 .
Wiesmann F, Veeck J, Galm O, Hartmann A, Esteller M, Knüchel R, Dahl E (2009). «Частая потеря экспрессии эндотелина-3 (EDN3) из-за эпигенетической инактивации при раке груди человека» . Исследование рака груди . 11 (3): R34. DOI : 10.1186 / bcr2319 . PMC 2716502 . PMID 19527488 .
Мейдан Р., Леви Н. (декабрь 2007 г.). «Сеть эндотелина яичников: развивающаяся история». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 18 (10): 379–85. DOI : 10.1016 / j.tem.2007.09.002 . PMID 17997104 . S2CID 44415810 .
Талмуд П.Дж., Дренос Ф., Шах С., Шах Т., Палмен Дж., Верзилли С. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Геноцентрические ассоциативные сигналы для липидов и аполипопротеинов, идентифицированные с помощью HumanCVD BeadChip» . Американский журнал генетики человека . 85 (5): 628–42. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2009.10.014 . PMC 2775832 . PMID 19913121 .
Rebourcet R, Mignot TM, Роберт Б., Ферре Ф. (2004). «Подавление эндотелина-2 происходит параллельно с антипролиферативным действием диметилсульфоксида в линии клеток хориокарциномы человека BeWO». Клеточная и молекулярная биология . 50 Интернет-паб: OL701-12. PMID 15619356 .
Нагай Т., Огимото А., Окаяма Х., Оцука Т., Шигемацу Й., Хамада М. и др. (Декабрь 2007 г.). «Полиморфизм A985G гена эндотелина-2 и фибрилляция предсердий у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией» . Тираж журнала . 71 (12): 1932–6. DOI : 10,1253 / circj.71.1932 . PMID 18037749 .
Велес Д. Р., Фортунато С., Торсен П., Ломбарди С. Дж., Уильямс С. М., Менон Р. (февраль 2009 г.). «Самопроизвольные преждевременные роды у афроамериканцев связаны с инфекцией и вариантами гена воспалительной реакции» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 200 (2): 209.e1–27. DOI : 10.1016 / j.ajog.2008.08.051 . PMC 4829203 . PMID 19019335 .
Гримшоу MJ, Hagemann T., Ayhan A, Gillett CE, Binder C, Balkwill FR (апрель 2004 г.). «Роль эндотелина-2 и его рецепторов в инвазии клеток опухоли груди» . Исследования рака . 64 (7): 2461–8. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-03-1069 . PMID 15059899 .
Довал Л., Провитера П., Скарлата С. (август 2006 г.). «Стабильная ассоциация между G альфа (q) и фосфолипазой C бета 1 в живых клетках» . Журнал биологической химии . 281 (33): 23999–4014. DOI : 10.1074 / jbc.M512330200 . PMID 16754659 .
Сан DJ, Лю И, Лу Д.К., Ким В., Ли Дж. Х., Мейнард Дж., Дейссерот А. (июль 2007 г.). «Уровни фактора роста эндотелина-3 снизились при раке шейки матки по сравнению с нормальными эпителиальными клетками шейки матки». Патология человека . 38 (7): 1047–56. DOI : 10.1016 / j.humpath.2006.12.015 . PMID 17445867 .
Дарра Р., МакКоун Э., О'Коннор С., Роджерс С., Генатоссио А., Макнамара С. и др. (Март 2010 г.). «Варианты EDNRA связаны с уровнями мРНК гладких мышц, скоростью пролиферации клеток и тяжестью кистозного фиброза легких» . Физиологическая геномика . 41 (1): 71–7. DOI : 10.1152 / physiolgenomics.00185.2009 . PMC 2841492 . PMID 20028935 .
Бейли С.Д., Се С., До Р., Монпети А., Диаз Р., Мохан В. и др. (Октябрь 2010 г.). «Вариации в локусе NFATC2 увеличивают риск отека, вызванного тиазолидиндионом, в исследовании« Оценка снижения диабета с применением рамиприла и розиглитазона »(DREAM)» . Уход за диабетом . 33 (10): 2250–3. DOI : 10.2337 / dc10-0452 . PMC 2945168 . PMID 20628086 .
Давенпорт А.П., Хайндман К.А., Дхаун Н., Саутан С., Кохан Д.Е., Поллок Дж. С. и др. (Апрель 2016 г.). «Эндотелин» . Фармакологические обзоры . 68 (2): 357–418. DOI : 10.1124 / pr.115.011833 . PMC 4815360 . PMID 26956245 .
