Реакцию ена (также известный как ольха-ена реакция со стороны его открывателем Альдер в 1943 году) представляет собой химическая реакция между алкеном с аллильным водородом (The ена ) и соединением , содержащим кратную связь (The enophile ), для того , чтобы образуют новую σ-связь с миграцией двойной связи ена и 1,5-водородным сдвигом. Продукт представляет собой замещенный алкен с двойной связью, смещенной в аллильное положение. [1]
Это преобразование происходит передачу группы реакция перициклической , [2] , и поэтому, как правило , требует высокого активированные субстратов и / или высоких температур. [3] Тем не менее, реакция совместима с широким спектром функциональных групп, которые могут быть присоединены к еновой и енофильной части. Также были разработаны многие полезные еновые реакции, катализируемые кислотой Льюиса , которые могут обеспечить высокие выходы и селективность при значительно более низких температурах, что делает еновую реакцию полезным инструментом образования C – C для синтеза сложных молекул и природных продуктов.
Компонент Ene [ править ]
Ены представляют собой π-связанные молекулы, которые содержат по крайней мере один активный атом водорода в аллильном, пропаргильном или α-положении. Возможные еновые компоненты включают олефиновые, ацетиленовые, алленовые, ароматические, циклопропильные и углерод-гетеро-связи. [4] Обычно аллильный водород алленовых компонентов участвует в еновых реакциях, но в случае алленилсиланов, алленовый атом водорода α на кремниевый заместитель переносится, давая силилалкин. Фенолможет действовать как еновый компонент, например, в реакции с дигидропираном, но требуются высокие температуры (150–170 ° C). Тем не менее напряженные ены и конденсированные малые кольцевые системы вступают в еновые реакции при гораздо более низких температурах. Кроме того, сообщалось о компонентах ена, содержащих связи C = O, C = N и C = S, но такие случаи редки. [4]
Энофил [ править ]
Энофилы - это молекулы с π-связью, которые имеют электроноакцепторные заместители, которые значительно снижают НСМО π-связи. Возможные энофилы содержат кратные связи углерод-углерод (олефины, ацетилены, бензины), кратные углерод-гетеро-связи (C = O в случае карбониленовых реакций, C = N, C = S, C≡P), гетеро-гетеро множественные связи (N = N, O = O, Si = Si, N = O, S = O), кумуленовые системы (N = S = O, N = S = N, C = C = O, C = C = S , SO 2 ) и заряженных π-систем (C = N + , C = S + , C≡O + , C≡N + ). [4]
Ретро-енная реакция [ править ]
Обратный процесс, обратная реакция, может иметь место при экструзии термодинамически стабильных молекул, таких как диоксид углерода или диазот. Например, кинетические данные и компьютерные исследования показывают, что термолиз бут-3-еновой кислоты с образованием пропена и диоксида углерода происходит по ретроеновому механизму. [5] Точно так же пропаргиловые диазены легко разлагаются по ретроеновому механизму с образованием алленовых продуктов и газообразного азота (см. Синтез алленов Майерса ).
Механизм [ править ]
Согласованные пути и переходные состояния [ править ]
Основное погранично-орбитальное взаимодействие, происходящее в еновой реакции, происходит между HOMO ена и LUMO енофила (рис. 2). [6] ВЗМО ена является результатом комбинации пи-связывающей орбитали в виниловом фрагменте и связывающей СН-орбитали для аллильного Н. В целом, углерод-еновые реакции имеют, как правило, высокий активационный барьер, которая была приблизительно равна 138 кДж / моль в случае пропена и этена, как вычислено на уровне теории M06-2X / def2-TZVPP. [7]Однако, если энофил становится более полярным (переходя от этана к формальдегиду), его LUMO имеет большую амплитуду на C, что дает лучшее перекрытие C – C и худшее перекрытие H – O, определяя, что реакция протекает асинхронно. Это приводит к снижению активационного барьера до 61,5 кДж / моль (M06-2X / def2-TZVPP), если S заменяет O на энофиле. Путем компьютерного исследования как активационных барьеров, так и штаммов активации нескольких различных еновых реакций с участием пропена в качестве енового компонента, Фернандес и соавторы [7] обнаружили, что барьер уменьшается вдоль энофилов в порядке H 2 C = CH 2 > H 2 C = NH> H 2 C = CH (COOCH 3 )> H 2C = O> H 2 C = PH> H 2 C = S, поскольку реакция становится все более и более асинхронной и / или напряжение активации уменьшается.
Согласованный характер енового процесса подтвержден экспериментально [8], и реакцию можно обозначить как [ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ] в обозначениях Вудворда-Хоффмана. [6] Раннее переходное состояние, предложенное для термической реакции пропена с формальдегидом, имеет конформацию оболочки с углом C – O – H 155 °, как рассчитано на уровне теории 3-21G. [9]
Шнабель и его сотрудники [10] изучали некатализируемую внутримолекулярную карбониленовую реакцию, которая была использована для получения циклопентанового фрагмента природных и неприродных ятрофа-5,12-диенов, членов семейства модуляторов Р-гликопротеина. Их расчеты методом DFT на уровне теории B1B95 / 6-31G * для реакции, представленной на рисунке 3, предполагают, что реакция может протекать через одно из двух конкурирующих согласованных переходных состояний, подобных оболочке. Развитие 1,3-трансаннулярных взаимодействий в неблагоприятном переходном состоянии дает хорошее объяснение избирательности этого процесса.
Изучение кислоты Льюиса, способствующей карбониленовым реакциям, таким как глиоксилат-еновые процессы, катализируемые алюминием (рис. 4), побудило исследователей рассмотреть конформацию, подобную креслу, для переходного состояния еновых реакций, которые протекают с относительно поздними переходными состояниями. [2] Преимущество такой модели состоит в том, что стерические параметры, такие как 1,3-диаксиальное и 1,2-диэкваториальное отталкивание, легко визуализировать, что позволяет делать точные прогнозы относительно диастереоселективности многих реакций. [2]
Радикальный механизм [ править ]
Когда согласованный механизм геометрически невыгоден, термическая реакция может протекать по ступенчатому бирадикальному пути. [11] Другой возможностью является свободнорадикальный процесс, если радикальные инициаторы присутствуют в реакционной смеси. Например, реакция циклопентена и циклогексена с диэтилазодикарбоксилатом может катализироваться радикальными инициаторами. Как видно на рисунке 5, ступенчатому характеру процесса способствует стабильность циклопентенильного или циклогексенильного радикалов, а также трудность циклопентена и циклогексена в достижении оптимальной геометрии для согласованного процесса. [12] [ требуется пояснение ]
Regioselection [ править ]
Как и в случае любого циклоприсоединения, успех еновой реакции в значительной степени определяется стерической доступностью еналлильного водорода. В общем, атомы водорода метила и метилена отщепляются намного легче, чем атомы водорода метина. В тепловых еновых реакциях порядок реакционной способности оторванного атома H является первичным> вторичным> третичным, независимо от термодинамической стабильности внутреннего олефинового продукта. В реакциях, промотируемых кислотой Льюиса, используемая пара энофил / кислота Льюиса в значительной степени определяет относительную легкость отщепления метильных атомов водорода от метиленовых. [2]
Ориентацию присоединения ена можно предсказать по относительной стабилизации развивающихся частичных зарядов в несимметричном переходном состоянии с ранним образованием σ-связи. Главный региоизомер будет происходить из переходного состояния, в котором кратковременные заряды лучше всего стабилизируются ориентацией ена и енофила. [4]
Внутренняя асимметричная индукция [ править ]
Что касается диастереоселекции по отношению к вновь созданным хиральным центрам, предпочтение эндо было качественно обнаружено, но стерические эффекты могут легко изменить это предпочтение (Рисунок 6). [2]
Внутримолекулярные еновые реакции [ править ]
Внутримолекулярные еновые реакции выигрывают от менее отрицательной энтропии активации, чем их межмолекулярные аналоги, поэтому обычно они более легкие, протекая даже в случае простых энофилов, таких как неактивированные алкены и алкины. [13] Высокие регио- и стереоселективности, которые могут быть получены в этих реакциях, могут обеспечить значительный контроль при синтезе сложных кольцевых систем.
Принимая во внимание положение прикрепления связки, соединяющей ен и енофил, Опполцер [2] классифицировал как термические, так и катализируемые кислотой Льюиса внутримолекулярные еновые реакции как типы I, II и III, а Снайдер [3] добавил реакцию типа IV ( Рисунок 7). В этих реакциях перекрытие орбиталей ена и энофила в значительной степени контролируется геометрией сближения компонентов. [4]
Кислота Льюиса - катализируемые еновые реакции [ править ]
Преимущества и обоснование [ править ]
Термические реакции имеют несколько недостатков, таких как необходимость очень высоких температур и возможность побочных реакций, таких как протонно-катализируемая полимеризация олефинов или реакции изомеризации. Поскольку энофилы электронодефицитны, было высказано предположение, что их комплексообразование с кислотами Льюиса должно ускорять реакцию ена, как это происходило для реакции, показанной на рисунке 8.
Галогениды алкилалюминия хорошо известны как поглотители протонов, и их использование в качестве катализаторов на основе кислот Льюиса в еновых реакциях значительно расширило объем этих реакций и позволило их изучить и разработать в значительно более мягких условиях. [3]
Поскольку кислота Льюиса может непосредственно образовывать комплекс с карбонильным кислородом, для энофилов, содержащих связь C = O, были разработаны многочисленные катализаторы на основе триалкилалюминия. В частности, было обнаружено, что Me 2 AlCl является очень полезным катализатором для еновых реакций α, β-ненасыщенных альдегидов и кетонов, а также других алифатических и ароматических альдегидов. Причина успеха этого катализатора заключается в том, что комплекс ен-аддукт-Me 2 AlCl может дополнительно реагировать с образованием метана и алкоксида алюминия, что может предотвратить катализируемые протонами перегруппировки и сольволиз (рис. 9). [3]
В случае направленных карбониленовых реакций при добавлении кислоты Льюиса наблюдались высокие уровни регио- и стереоселективности, что можно объяснить переходными состояниями типа кресла. Некоторые из этих реакций (рис. 10) могут протекать при очень низких температурах и по-прежнему давать очень хорошие выходы одного региоизомера. [2]
Условия реакции [ править ]
Пока нуклеофильность алкильной группы не приводит к побочным реакциям, каталитических количеств кислоты Льюиса достаточно для многих еновых реакций с реакционноспособными энофилами. Тем не менее количество кислоты Льюиса может широко варьироваться, так как оно в значительной степени зависит от относительной основности энофила и аддукта ена. Что касается выбора растворителя для реакций, самые высокие скорости обычно достигаются при использовании галогенуглеродов в качестве растворителей; полярные растворители, такие как простые эфиры, не подходят, поскольку они могут образовывать комплекс с кислотой Льюиса, делая катализатор неактивным. [3]
Реакционная способность енов [ править ]
В то время как стерические эффекты все еще важны для определения результата реакции ена, катализируемой кислотой Льюиса, электронные эффекты также значительны, поскольку в такой реакции на центральном атоме углерода ена образуется значительный положительный заряд. В результате алкены, содержащие по крайней мере один дизамещенный виниловый углерод, намного более реакционноспособны, чем моно- или 1,2-дизамещенные. [3]
Механизм [ править ]
Как видно на рисунке 11, еновые реакции, катализируемые кислотой Льюиса, могут протекать либо по согласованному механизму, который имеет полярное переходное состояние, либо по ступенчатому механизму с цвиттерионным промежуточным соединением. Ен, энофил и выбор катализатора могут влиять на то, какой путь является процессом с более низкой энергией. В общем, чем более реакционноспособен комплекс ен или энофил-кислота Льюиса, тем более вероятно, что реакция будет ступенчатой. [3]
Хиральные кислоты Льюиса для асимметричного катализа карбониленовых реакций [ править ]
Хиральные диалкоксититановые комплексы и синтез лаулималида [ править ]
Текущее направление в изучении еновых реакций, катализируемых кислотой Льюиса, - это разработка асимметричных катализаторов образования связи C – C. Миками [14] сообщил об использовании хирального комплекса титана (рис. 12) в асимметричных еновых реакциях с участием прохиральных эфиров глиоксилата. Катализатор получают in situ из (i-PrO) 2 TiX 2 и оптически чистого бинафтола, причем обмен алкоксилигандами облегчается за счет использования молекулярных сит. Этот метод позволяет получать α-гидроксиэфиры высокой энантиомерной чистоты, соединения, которые представляют класс биологической и синтетической значимости (рис. 12). [14]
Поскольку и (R) -, и (S) -БИНОЛ коммерчески доступны в оптически чистой форме, этот асимметричный процесс позволяет синтезировать как энантиомеры α-гидроксиэфиров, так и их производные. Однако этот метод применим только к 1,1-дизамещенным олефинам из-за умеренной льюисовской кислотности комплекса титан-BINOL. [14]
Как показано на Рисунке 13, Кори и др. [15] предлагают раннее переходное состояние для этой реакции с целью объяснения наблюдаемой высокой энантиоселективности (предполагая, что реакция является экзотермической, как рассчитано из стандартных энергий связи). Даже если структура активного катализатора неизвестна, модель Кори предлагает следующее: альдегид активируется комплексообразованием с хиральным катализатором (R) -BINOL-TiX 2.неподеленной парой электронов формила, синфазной с водородом формила, с образованием пентакоординированной структуры Ti. Водородная связь CH-O происходит со стереоэлектронно наиболее подходящей неподеленной парой кислорода лиганда BINOL. В такой структуре верхняя (обратная) поверхность формильной группы намного более доступна для нуклеофильной атаки, поскольку нижняя (си) поверхность защищена соседним нафтольным фрагментом, что обеспечивает наблюдаемую конфигурацию продукта.
Формальный полный синтез лаулималида [16] (рис. 14) иллюстрирует надежность реакции, разработанной Миками. Лаулималид - это морской натуральный продукт, метаболит различных губок, который может найти потенциальное применение в качестве противоопухолевого средства из-за его способности стабилизировать микротрубочки. Одним из ключевых шагов в стратегии, используемой для синтеза фрагмента C3-C16, была хирально катализируемая еновая реакция, которая установила стереоцентр C15. Обработка концевой аллильной группы соединения 1 этилглиоксилатом в присутствии каталитического (S) -BINOL-TiBr 2обеспечивал требуемый спирт с выходом 74% и ds> 95%. Этот метод устраняет необходимость в защитной группе или любой другой функциональной группе на конце молекулы. Кроме того, проводя эту реакцию, Pitts et al. удалось избежать жестких условий и низких выходов, связанных с установкой экзо-метиленовых единиц на поздних стадиях синтеза. [16]
Хиральные C2-симметричные комплексы Cu (II) и синтез (+) - азаспирацида-1 [ править ]
Эванс и сотрудники [17]разработали новый тип энантиоселективных C2-симметричных Cu (II) катализаторов, в которых субстраты могут образовывать хелат через две карбонильные группы. Было обнаружено, что катализаторы обеспечивают высокие уровни асимметричной индукции в нескольких процессах, включая еновую реакцию этилглиоксилата с различными неактивированными олефинами. На рисунке 15 показаны три катализатора, которые, как они обнаружили, являются наиболее эффективными для получения гамма-дельта-ненасыщенных альфа-гидроксиэфиров с высокими выходами и превосходной энантиоселективностью. Особенностью соединения 2 является то, что он устойчив в лабораторных условиях и может храниться неограниченное время, что делает его удобным в использовании. Реакция имеет широкий диапазон, как показано на фиг. 16, благодаря высокой кислотности катализаторов по Льюису, которые могут активировать даже слабонуклеофильные олефины, такие как 1-гексен и циклогексен.
В случае катализаторов 1 и 2 было высказано предположение, что асимметричная индукция катализаторами является результатом образования плоско-квадратного комплекса катализатор-глиоксилат (Фиг.17), в котором поверхность Re альдегида блокируется трет. -бутильные заместители, позволяющие поступающим олефинам атаковать только Si-поверхность. [18] Однако эта модель не учитывает индукцию, наблюдаемую при использовании катализатора 3. Современная точка зрения [19] состоит в том, что геометрия металлического центра становится тетраэдрической, так что стерически экранированная грань альдегидного фрагмента является гранью Re.
Первоначально ценность метода, разработанного Эвансом и сотрудниками, была доказана путем успешного преобразования полученного альфа-гидроксиэфира в соответствующий метиловый эфир, свободную кислоту, амид Вайнреба и альфа-азидоэфир без какой-либо рацемизации, как показано на рисунке 18. [17] Азидное замещение спирта, которое является результатом карбониленовой реакции, обеспечивает легкий путь к синтезу ортогонально защищенных аминокислот.
Синтетическая полезность хиральных C2-симметричных Cu (II) катализаторов была действительно выявлена в образовании C17 стереоцентра кольцевого фрагмента CD (+) - азаспирацида-1, очень мощного токсина (цитотоксичного для клеток млекопитающих), продуцируемого в в незначительных количествах различных видов моллюсков, включая мидии, устрицы, гребешки, моллюски и моллюски. [20]Как показано на рисунке 19, реакция, которая устанавливает стереоцентр C17, катализируется 1 мол.% Комплекса Cu (II) 2 (рисунок 15), и авторы отмечают, что ее можно проводить в масштабе 20 г и все же давать очень хорошие выходы. и отличная энантиоселективность. Кроме того, продукт можно легко превратить в соответствующий амид Вайнреба без потери селективности, что позволяет легко вводить метильную группу C14. Таким образом, этот новый каталитический энантиоселективный процесс, разработанный Эвансом и его сотрудниками, может быть легко интегрирован в сложные проекты синтеза, особенно на ранних этапах синтеза, когда высокие выходы и энантиоселективиты имеют первостепенное значение.
См. Также [ править ]
- Реакция Дильса-Альдера
- Некоторые изотолуолы изомеризуются по еновому механизму
Ссылки [ править ]
- ^ Ольха, К .; Пашер, Ф; Schmitz, A. "Убер умереть Anlagerung von Maleinsäure-anhydrid und Azodicarbonsäure-ester an einfach ungesättigte Koh an einfach ungesättigte Kohlenwasserstoffe. Zur Kenntnis von Substitutionsvorgängen in der Allyl-Stellung". Бер. Dtsch. Chem. Ges . 7 : 2. дои : 10.1002 / cber.1943076010 .
- ^ a b c d e f g Миками, К .; Симидзу, М. (1992). «Асимметричные еновые реакции в органическом синтезе». Chem. Ред . 92 (5): 1021. DOI : 10.1021 / cr00013a014 .
- ^ Б с д е е г Снайдер, BB (1980). «Катализируемые кислотой Льюиса еновые реакции». Соотв. Chem. Res . 13 (11): 426. DOI : 10.1021 / ar50155a007 .
- ^ a b c d e Падерес, GD; Йоргенсен, WL (1992). «Компьютерная механистическая оценка органических реакций. 20. Эне и ретро-химия». J. Org. Chem . 57 (6): 1904. DOI : 10.1021 / jo00032a054 . и ссылки в нем
- ^ Дьюар, Майкл JS; Форд, Джордж П. (1977-12-01). «Термическое декарбоксилирование бут-3-еновой кислоты. Расчеты параметров активации и первичных кинетических изотопных эффектов MINDO / 3» . Журнал Американского химического общества . 99 (25): 8343–8344. DOI : 10.1021 / ja00467a049 . ISSN 0002-7863 .
- ^ а б Инагаки, S .; Fujimoto, H; Фукуи, KJ (1976). «Орбитальное взаимодействие в трех системах». Варенье. Chem. Soc . 41 (16): 4693. DOI : 10.1021 / ja00432a001 .
- ^ a b Фернандес, I .; Бикельгаупт, FM (2012). «Альдереновая реакция: ароматичность и активационно-штаммовый анализ». Журнал вычислительной химии . 33 (5): 509–516. DOI : 10.1002 / jcc.22877 . PMID 22144106 .
- ^ Стивенсон, LM; Маттерн, DL (1976). «Стереохимия еновой реакции диметилазодикарбоксилата». J. Org. Chem . 41 (22): 3614. DOI : 10.1021 / jo00884a030 .
- ^ Loncharich, RJ; Houk, KN (1987). «Переходные структуры еновых реакций этилена и формальдегида с пропеном». Варенье. Chem. Soc . 109 (23): 6947. DOI : 10.1021 / ja00257a008 .
- ^ Шнабель, Кристоф; Стерц, Катя; Мюллер, Хенрик; Ребейн, Юлия; Визе, Майкл; Хирсеманн, Мартин (2011). «Полный синтез природных и неприродных Δ5,6Δ12,13-ятрофан дитерпенов и их оценка как модуляторы MDR». Журнал органической химии . 76 (2): 512. DOI : 10.1021 / jo1019738 . PMID 21192665 .
- ^ Hoffmann, ГМР (1969). "Эне реакция". Энгью. Chem. Int. Эд . 8 (8): 556. DOI : 10.1002 / anie.196905561 .
- ^ Талер, Вашингтон; Францус, Б.Дж. (1964). «Реакция этил азодикарбоксилата с моноолефинами». J. Org. Chem . 29 (8): 2226. DOI : 10.1021 / jo01031a029 .
- ^ Oppolzer, W .; Сниецкус В. (1978). «Внутримолекулярные Ene реакции в органическом синтезе». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 17 (7): 476. DOI : 10.1002 / anie.197804761 .
- ^ a b c Миками, К .; Terada, M .; Такеши, Н. (1990). «Каталитическая асимметричная глиоксилат-еновая реакция: практический доступ к & alpha; -гидроксиэфирам с высокой энантиомерной чистотой». Варенье. Chem. Soc . 112 (10): 3949. DOI : 10.1021 / ja00166a035 .
- ^ Кори, EJ; Barnes-Seeman, D .; Ли, TW; Гудман, С. Н. (1997). «Модель переходного состояния для энантиоселективной реакции миками ен». Буквы тетраэдра . 37 (37): 6513. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (97) 01517-7 .
- ^ а б Питтс, MR; Мульцер, Дж. (2002). «Хирально катализируемая еновая реакция в новом формальном полном синтезе противоопухолевого агента лаулималида». Буквы тетраэдра . 43 (47): 8471. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (02) 02086-5 .
- ^ а б Эванс, Д.А. Трегай, ЮЗ; Burgey CS; Paras, NA; Войковский, Т. (2000). «C2-симметричные комплексы меди (II) в виде хиральных кислот Льюиса. Каталитические энантиоселективные реакции карбонил-эна с глиоксилатными и пируватными эфирами». Варенье. Chem. Soc . 122 (33): 7936. DOI : 10.1021 / ja000913t .
- ^ Джонсон, JS; Эванс, Д.А. (2000). «Хиральные бис (оксазолин) комплексы меди (II): универсальные катализаторы для энантиоселективного циклоприсоединения, реакции Альдола, Михаэля и карбонилена». Соотв. Chem. Res . 33 (6): 325–35. DOI : 10.1021 / ar960062n . PMID 10891050 .
- ^ Йоханнсен, Могенс; Йоргенсен, Карл Анкер (1995). «Асимметричные гетеро реакции Дильса-Альдера и еновые реакции, катализируемые хиральными комплексами меди (II)». Журнал органической химии . 60 (18): 5757. DOI : 10.1021 / jo00123a007 .
- ^ Эванс, DA; Kaerno, L .; Данн, ТБ; Beauchemin, A .; Raymer, B .; Малдер, JA; Olhava, EJ; Juhl, M .; Кагечика, К .; Пользу Д.А. (2008). «Полный синтез (+) - азаспирацида-1. Выставка тонкостей синтеза сложных молекул» . Варенье. Chem. Soc . 130 (48): 16295–16309. DOI : 10.1021 / ja804659n . PMC 3408805 . PMID 19006391 .