Автоинъектор адреналина

Эпинефрин автоинъектор (или адреналин автоинъектор ) представляет собой медицинское устройство для инжекции измеренной дозы или дозы адреналина (адреналин) с помощью автоинъектора технологии. Чаще всего используется для лечения анафилаксии . Первый автоинъектор адреналина был выпущен на рынок в 1983 году.

Автоинъектор адреналина
Epi-Pen 2016.jpg
Mylan 0,3 мг EpiPen, автоинъектор адреналина
Другие названияэпипен
[ редактировать в Викиданных ]

Участок Vastus lateralis для внутримышечной инъекции
ALK Pharma Jext300, автоинжектор адреналина, без защитной крышки

Автоинъекторы адреналина - это портативные устройства, которые носят люди с тяжелой аллергией; эпинефрин поставляется устройством является экстренным средством для лечения анафилаксии . [1] [2]

При подозрении на анафилаксию раствор адреналина следует ввести как можно скорее в виде внутримышечной инъекции в середину внешней стороны бедра, которая соответствует расположению латеральной широкой мышцы бедра . [3] Инъекцию можно повторять каждые 5-15 минут, если реакции недостаточно. [4] Вторая доза требуется в 16–35% эпизодов, более двух доз требуется редко; Примерно в 80% случаев вторая доза вводится медицинским работником. [4] Неясно, каким людям может потребоваться вторая инъекция вначале. [4] Внутримышечный путь предпочтительнее подкожного введения, поскольку последний может замедлить всасывание. [4] [5] Незначительные побочные эффекты адреналина включают тремор , беспокойство, головные боли и сердцебиение . [4]

Адреналин в автоинъекторах истекает через год. [2] Исследование на кроликах показало, что внутримышечный адреналин снижает эффективность после истечения срока его действия; Это исследование также рекомендовало, что если лекарство в просроченном устройстве не начало выпадать в осадок (если раствор не мутный и не содержит частиц), использование просроченного устройства лучше, чем отсутствие инъекции в чрезвычайной ситуации. [6]

Внутренний механизм автоинъектора адреналина. 1. Четыре фиксирующих механизма, которые надежно удерживают поршень. 2. Пружина, приводящая в движение поршень и иглу (вправо). 3. Плунжер. 4. Раствор адреналина . 5. Внешнее тело. При втягивании вверх (влево) обнажает иглу и запускает фиксирующий механизм. Позже пружина возвращается, чтобы закрыть иглу после использования. 6. Игла выходит через защитный барьер, когда он прижимается к коже.

Устройства содержат фиксированную дозу адреналина и подпружиненную иглу (или, в случае AuviQ, иглу с приводом от CO 2 ), которая выходит из кончика или края устройства и проникает в кожу реципиента, чтобы доставить лекарство через внутримышечная инъекция . [2]

Людей, которым прописаны автоинъекторы адреналина, необходимо научить пользоваться конкретным прописанным устройством. [1] [4] Частота непреднамеренных инъекций с использованием этих устройств неизвестна, но обзор 2009 года показал, что частота увеличивается. [7] Непреднамеренные инъекции получают в палец или большой палец примерно в 90% случаев; они вызывают сильную местную боль, но обычно полностью проходят. [7] Причина непреднамеренных инъекций объясняется недостатками конструкции, когда устройство принимают за ручку, или ошибками пользователя, на каком конце устройства находится игла. [7]

Европейское агентство по лекарственным средствам провели обзор безопасности устройств , то на рынке и обнаружили несколько факторов , которые определяют , успешно ли устройства доставки лекарственного средства в мышцы, в том числе «длину иглы, толщина жира под кожей, то , как автоматический инжектор работает (например, подпружинено или нет), угол, под которым устройство прикладывается к коже, и сила, используемая для активации устройства, а также то, насколько хорошо пользователь следует инструкциям по инъекции ». [8] Было обнаружено, что то, насколько хорошо пользователь был обучен, является наиболее важным фактором, определяющим успешную доставку, и было предложено компаниям разработать лучшие учебные материалы для врачей и людей, которым прописаны устройства. [8]

"> File:Auvi-Q Injection.webmВоспроизвести медиа
Впрыск автоинжектора Auvi-Q

Другой дизайн автоинъекторов адреналина был создан двумя братьями, которые также использовали автоинъекторы адреналина. Они осознали неудобства ношения громоздких автоинжекторов и решили придумать новое устройство для решения этих проблем, пока они учились в колледже. Братья разделились, чтобы изучать разные области с общей целью создать новое устройство. Один брат получил специальность инженера, а другой - доврачебную подготовку и получил степень доктора фармацевтических наук . В конце концов, они придумали дизайн, который имеет форму и размер смартфона, который можно положить в карман. Новое устройство также имеет выдвижную иглу и автоматизированные голосовые инструкции, помогающие пользователям правильно использовать автоинжекторы. Продукт был запущен под торговой маркой «Auvi-Q» в США и «Allerject» в Канаде. [9] [10]

В 2013 году врач скорой помощи Сет С. Хокинс и соавторы опубликовали методику получения нескольких дополнительных доз адреналина из использованных одноразовых автоинъекторов EpiPen и Adrenaclick. Было подчеркнуто, что это была экстренная адаптация предполагаемого дизайна для суровых условий, когда не было дополнительного адреналина. [11] В 2016 году Робинсон и Ларо опубликовали аналогичный метод, адаптированный для используемых автоинжекторов AuviQ. [12]

Внедрение продукции

Автоинжекторы изначально были разработаны для быстрого введения антидотов нервно-паралитического газа в таких наборах, как Mark I NAAK . Первый современный автоинъектор адреналина, EpiPen, был изобретен в середине 1970-х годов в компании Survival Technology в Бетесде , штат Мэриленд, США, Шелдоном Капланом [13] [14] и впервые был одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 1987 году [15].

Одним из людей, которые помогли в создании EpiPen, был Ричард Б. Торен. У него возникла идея использовать эту технологию при аллергических реакциях, потому что у его дочери была аллергия на пчел, и ей приходилось носить с собой сложный набор на случай, если ее ужалили. Затем он помог немного изменить технологию, чтобы создать EpiPen, который мы знаем сегодня. [16]

В 1996 году технология выживания объединилась с компанией под названием Brunswick Биомедицинские и новая компания называлась Meridian Medical Technologies Inc. . [17] В 1997 году компания Dey, дочерняя компания Merck KGaA , приобрела исключительное право на продажу и распространение EpiPen. [18] [19] В 1998 году был отозван один миллион EpiPens, второй такой отзыв за год. [20]

В 2001 году Меридиан и Дей представили двухкомпонентную версию EpiPen; В то время годовой объем продаж устройства составлял 23,9 миллиона долларов, и на его долю приходилось 75% рынка США. [21] В 2002 году King Pharmaceuticals приобрела Meridian за 247,8 миллиона долларов наличными; [19] сделка была завершена в январе 2003 года. [22] Каплан продолжал совершенствовать свои конструкции на протяжении многих лет, например, подав патент США 6 767 336 в 2003 году. [23]

В 2003 году Hollister-Stier получила одобрение FDA на выпуск на рынок автоинжектора адреналина под названием Twinject, который может вводить две инъекции адреналина, на разработку которого компания потратила десять лет. [24] [25] [26] В 2005 году он продал продукт компании Verus Pharmaceuticals, [24] которая запустила этот продукт в том же году. [27] В марте 2008 года Sciele Pharma приобрела Twinject у Verus [28], а позже в том же году Sciele была приобретена Shionogi. [29]

В 2007 году Mylan приобрела право на продажу EpiPen у Merck KGaA в рамках более крупной сделки. [30] В то время годовые продажи составляли около 200 миллионов долларов [31], а у EpiPen было около 90% рынка. [32]

В 2009 году Милан и Кинг начали продавать новую версию EpiPen с тем же основным механизмом, но с более прочной пружиной, лучшими функциями безопасности и более четкими маркировками и инструкциями; Эксперт NBC News подсчитал, что затраты на перепроектирование устройства и упаковки могли составить «несколько миллионов долларов», а затраты на переоснащение производственного процесса, возможно, «исчислялись двузначными миллионами». [33]

Развитие рынка

В 2009 году Teva Pharmaceuticals подала ANDA на продажу дженерика EpiPen в сотрудничестве с Antares Pharma Inc, производителем инъекционных систем; Pfizer и King подали на них в суд за нарушение патента США 7 449 012, срок действия которого истекал в 2025 году; [34] Pfizer, Mylan и Teva заключили сделку в апреле 2012 года, которая позволила Teva начать продажу устройства в середине 2015 года в ожидании одобрения FDA. [35]

В 2009 году Intelliject, американский стартап, разрабатывающий новый автоинъектор адреналина, передал лицензию на свой продукт компании Sanofi . [36]

King был приобретен Pfizer в 2010 году за 3,6 миллиарда долларов наличными. [37]

В 2010 году Sciele / Shionogi столкнулась с отзывом устройств Twinject [38] и запустила Adrenaclick, модифицированную версию Twinject, которая могла доставить только одну дозу. [39] [40]

В 2010 году европейские регулирующие органы одобрили Twinject [41], а также одобрили новый автоинъектор адреналина, произведенный ALK и продаваемый под торговой маркой Jext. [42] [43] Jext был запущен в Европейском Союзе в сентябре 2011 года. [44] [45]

Также в 2010 году Shionogi уполномочила Greenstone, авторизованное подразделение дженериков компании Pfizer [46] [47], начать продажу авторизованного дженерика Adrenaclick. [48] [49] СМИ отметили, что Pfizer через Greenstone продавала автоинъектор с адреналином-дженериком, когда Pfizer приобрела King позже в том же году. [50] В то время компания King and Mylan EpiPen занимала 91% мирового рынка автоинъекторов с адреналином и 96% рынка США. [50]

В 2010 году Pfizer и King подали в суд на производство дженериков Sandoz компании Novartis за нарушение патентных прав после того, как Sandoz подала ANDA на продажу дженерика EpiPen. [51] В ответ Sandoz оспорил законность патентов, и по состоянию на июль 2016 года судебный процесс продолжался. [52]

В 2011 году Pfizer и King подали в суд на Intelliject и Sanofi после того, как компании подали заявку на новый лекарственный препарат 505 (b) (2) [53] для продукта, известного как «e-cue»; [54] Pfizer, Mylan и Sanofi заключили договор в 2012 году в рамках сделки, которая позволила устройству выйти на рынок не ранее ноября 2012 года до получения одобрения FDA. [55] В августе 2012 года FDA одобрило автоинжектор под названием «Auvi-Q» после того, как FDA потребовало изменить название с «e-cue». [56] Устройство оснащено звуковым чипом, обеспечивающим электронные голосовые инструкции, помогающие пользователю правильно использовать устройство. [57] [58]

В 2012 году Майлан запустил программу под названием EpiPen4Schools, чтобы продавать EpiPens оптом и со скидками для школ; Для участия в программе школы должны были согласиться не покупать автоинъекторы с адреналином у других компаний в течение года. [59]

В декабре 2012 года Национальная ассоциация советов по образованию штатов выступила с политической инициативой, призванной «помочь советам по образованию штата в разработке политики здоровья учащихся в отношении доступа и использования автоинъекторов адреналина и анафилактического шока», а также выступила за принятие законов штата, защищающих школу от юридическая ответственность за хранение и использование автоинъекторов адреналина. Гейл Конелли Манчин , мать генерального директора Mylan , Хизер Бреш , стала президентом ассоциации в 2010 году и вскоре после этого обсуждала пожертвования ассоциации от «дочерней компании». Манчин была назначена в школьный совет штата Западная Вирджиния своим мужем Джо Манчином , тогдашним губернатором штата, в 2012 году [60].

В 2012 году Shionogi, производитель Adrenaclick и Twinject, объявил о прекращении их производства; [36] он продал права на NDA компании под названием Amedra Pharmaceuticals. [61] [62]

В июне 2013 года Амедра перезапустила Adrenaclick. [63], и в то же время Lineage Therapeutics выпустила авторизованную дженериковую версию Adrenaclick. [64] Lineage была стопроцентной дочерней компанией Amedra, которая приобрела права на авторизованный генерик Adrenaclick у Greenstone / Pfizer. [65]

После успешного лоббирования со стороны Милана [31] в 2013 году «Закон о доступе школ к экстренному эпинефрину» стал законом после принятия Конгрессом при широкой и двухпартийной поддержке; он защищал кого-либо от ответственности, если они вводили адреналин ребенку в школе (ранее только обученным специалистам или пострадавшему разрешалось вводить препарат, и они несли ответственность), а также предоставляли некоторые финансовые стимулы для школ, которые этого не делали. У меня уже есть автоинжектор с адреналином, чтобы начать запасать их. [66] Джо Манчин, отец генерального директора Mylan, в то время был сенатором. [60]

В январе 2015 года Милан подал гражданскую петицию в FDA, выразив обеспокоенность по поводу заявки TEVA ANDA на продажу дженерика EpiPen, и подал дополнительное приложение позже в мае; FDA отклонило петицию в июне. [67] [68]

В марте 2015 года Impax Laboratories приобрела материнскую компанию Amedra и Lineage и поместила Amedra и Adrenaclick в свое подразделение Impax Specialty Pharma; в то же время компания приобрела Lineage, которую поместила вместе с общей версией Adrenaclick в свое подразделение Impax Generics. [69] [70]

В мае 2015 года автоинъектор адреналина Emerade, разработанный шведской компанией Medeca, был одобрен в Швеции и Германии; [71] он был одобрен в Великобритании в 2013 году. [72] Также в 2015 году Valeant , получившая лицензию на права у Medeca, отказалась от своих усилий по утверждению Emerade в США. [73]

В октябре 2015 года Санофи добровольно отозвала устройства Auvi-Q и Allerject в Северной Америке. [74] [75] Причина, указанная Санофи, заключалась в том, что было обнаружено, что продукты потенциально имеют неточную дозировку, что может включать невозможность доставки лекарства. [76] В феврале 2016 года Sanofi прекратила действие своей лицензии на производство и продажу Auvi-Q, оставив Kaléo (Intelliject был переименован) в рассмотрение того, как и следует ли повторно внедрять это устройство. [77] [78]

В 2015 году у EpiPen было 89% рынка автоинъекторов с адреналином; [59] в первом полугодии у него было около 85% акций, а у Auvi-Q - около 10%. [31]

В марте 2016 года FDA отклонило предложение Teva ANDA для дженерика EpiPen, которое уже несколько раз задерживалось. [79]

В 2015 году объем продаж Mylan EpiPens составил около 1,5 миллиарда долларов, что составило 40% прибыли Mylan. [31] Mylan сохранил около 90% доли рынка с момента приобретения продукта и с 2009 года постоянно повышал цену на EpiPens: в 2009 году оптовая цена двух EpiPens составляла около 100 долларов; к июлю 2013 года цена составляла около 265 долларов; в мае 2015 года она составляла около 461 доллара; а в мае 2016 года цена снова выросла примерно до 609 долларов [30], что примерно на 500% выше цены в 2009 году. [80] Стоимость препарата и устройства для Mylan по состоянию на 2016 год составляла около 35 долларов. [33] Летом 2016 года, когда родители готовились отправить своих детей обратно в школу и пошли в аптеки за новыми EpiPen, люди начали выражать возмущение по поводу стоимости EpiPen, и Mylan подверглась широкой и резкой критике. [81] [82] В сентябре 2016 года Генеральный прокурор штата Нью-Йорк начал расследование программы Mylan EpiPen4Schools в Нью-Йорке, чтобы определить, нарушают ли контракты программы антимонопольное законодательство [83], а Генеральный прокурор штата Западная Вирджиния начал расследование того, действительно ли Mylan предоставил штату правильную скидку в рамках программы Medicaid Drug Rebate Program и вызвал компанию в суд, когда она отказалась предоставить документацию, запрошенную государством. [84] В октябре 2016 года Милан объявил о соглашении с Министерством юстиции США на 465 миллионов долларов по поводу скидок, выплачиваемых Mylan штатам в рамках программы скидок на лекарства Medicaid . [85]

5 сентября 2017 года FDA опубликовало предупреждающее письмо производителю, Meridian Medical Technologies, Inc. Агентство предупредило Meridian Medical за то, что она не провела расследование проблем с устройствами, отозвала плохие партии и не приняла меры по обнаруженным проблемам. По данным FDA, производитель устройств EpiPen не смог устранить известные неисправности в своих автоматических форсунках, несмотря на то, что поступили сотни жалоб клиентов, а отказы были связаны со смертельным исходом. Во время проверки сотрудники «Меридиан» сказали инспекторам, что им не разрешается разбирать и исследовать образцы жалоб, потому что им разрешено это делать, если только это «одобрено руководством». [86] [87]

16 августа 2018 года FDA одобрило первый дженерик EpiPen от Teva Pharmaceuticals. [88] [89]

В попытке решить проблему нехватки EpiPens [90] 21 августа 2018 г. FDA одобрило продление срока годности некоторых продуктов на четыре месяца. [91]

Подразделение Sandoz компании Novartis объявило 9 июля 2019 года о доступности Symjepi, ручной инъекции адреналина в качестве альтернативы автоинъекторам в версиях 0,3 мг и 0,15 мг. [92]

Бренды

По состоянию на 2015 год следующие автоинъекторы адреналина были доступны в различных частях Европы: Adrenalina WZF, Adrenaline (адреналин) 1 в 1000, раствор для инъекций автоинжектор BP, Altellus, Anapen, Emerade, EpiPen, Fastjekt, FastPen и Jext. [93] По состоянию на 2018 год в США были доступны три фирменных продукта: Adrenaclick, Auvi-Q и EpiPen. [6]

По состоянию на 2020 год в Канаде доступны три марки автоинжекторов: Allerject, Emerade и EpiPen. [94] Один общий автоинжектор был одобрен Министерством здравоохранения Канады, но не продается. [95] С 2015 по 2020 год единственным автоинжектором, продаваемым в Канаде, был EpiPen, и производственные проблемы привели к дефициту поставок в этот период. [96] [97] [98] Во время нехватки EpiPens в 2018 году Министерство здравоохранения Канады временно разрешило импорт автоинъекторов Auvi-Q из США. [99]

По состоянию на 2005 год автоинъекторы с адреналином не были доступны в большинстве развивающихся стран. [6]

Цена

Канада

По состоянию на май 2019 г., в Канаде оптовая стоимость одного EpiPen составляет приблизительно 95 канадских долларов . [95]

Европа

По состоянию на сентябрь 2016 г., два EpiPens стоят около 100 долларов во Франции и максимум 10 евро для участников обязательного медицинского страхования в Германии. [45] [100]

По состоянию на сентябрь 2016 г.два автоинъектора Jext обходятся пользователям примерно в 8,50 фунтов стерлингов (10,85 долларов США) в Великобритании, а Национальная служба здравоохранения платит около 48 фунтов стерлингов (61,27 долларов США), чтобы они были доступны; эта цена была примерно на 17 процентов ниже, чем в 2013 году [45].

Поставки автоинъекторов адреналина на 150 микрограммов были признаны «критическими» в Великобритании в октябре 2018 года. Местным фармацевтам было приказано отдавать предпочтение поставкам для детей весом 25 кг или меньше. Милан выявил дефицит из-за производственных проблем в мае 2018 года. [101]

Соединенные Штаты

В октябре 2016 года генеральный директор Mylan засвидетельствовал Конгрессу, что Pfizer / King взимает с Mylan около 34,50 долларов за один EpiPen. [33] Устройства доставляют лекарства на сумму около 1 доллара. [31] В сентябре 2016 года инженерная консалтинговая компания Кремниевой долины провела разборочный анализ EpiPen и оценила затраты на производство и упаковку примерно в 10 долларов за упаковку из двух штук. [102]

EpiPen, производимый King, дочерней компанией Pfizer, и продаваемый Mylan, доминировал на рынке. [59] В 2007 году, когда Mylan приобрела права на продажу продукта, годовые продажи всех автоинъекторов с адреналином составляли около 200 миллионов долларов, а EpiPen занимал около 90% рынка; в 2015 году размер рынка составлял около 1,5 миллиарда долларов, и Mylan все еще принадлежало около 90% рынка. [32] [59] Mylan повысил цену примерно со 100 долларов за упаковку из двух EpiPens в 2007 году до примерно 600 долларов в 2016 году. [80] В Соединенном Королевстве цена EpiPen по состоянию на 2015 год составляет 26,45 фунтов стерлингов. [103] В Канаде они продаются. составляют около 120 канадских долларов каждый. [104]

Mylan приобрела право продавать линейку автоинжекторов с адреналином EpiPen у Merck KGaA в рамках сделки 2007 года. [30] Хизер Бреш , генеральный директор Mylan , увидела возможность увеличить продажи в США с помощью маркетинга и защиты интересов, и компания запустила маркетинговую кампанию по повышению осведомленности об опасностях анафилаксии для людей с тяжелой аллергией, благодаря которым бренд EpiPen стал идентифицированным. с автоинъекторами адреналина, поскольку Kleenex предназначен для тканей лица; компания также успешно лоббировала в FDA расширение маркировки, чтобы включить в нее риск анафилаксии, и параллельно успешно лоббировала Конгресс с целью разработки законодательства, делающего EpiPens доступными в общественных местах, таких как дефибрилляторы , и наняла тех же людей, с которыми Medtronic работала над законодательством о дефибрилляторах. Сделай так. [31]

Усилия компании Mylan по сохранению доминирующего положения на рынке были поддержаны, когда в ноябре 2015 года был отозван конкурирующий продукт Санофи, а затем, когда в марте 2016 года FDA отклонило непатентованный конкурент Teva . [105] К первой половине 2015 года продажи EpiPen приходилось 40% прибыли Mylan. [31] Эта прибыль была также частично связана с тем, что Mylan постоянно повышал цену на EpiPens, начиная с 2009 года: в 2007 году оптовая цена двух EpiPens составляла около 100 долларов; цена была примерно такой же в 2009 году; к июлю 2013 года цена составляла около 265 долларов; в мае 2015 года она составляла около 461 доллара; а в мае 2016 года цена снова выросла примерно до 609 долларов [30], что примерно на 500% больше, чем в 2009 году. [80] Последнее повышение цен вызвало всеобщее возмущение в конце лета, когда родители готовились отправить своих детей обратно. школы и пошли в аптеки за новыми EpiPens. [81] [82] Некоторые американцы отреагировали на высокую цену, купив EpiPens в Интернете в аптеках за пределами США, [106] [107] отказавшись от новых EpiPen и полагаясь на их EpiPen с истекшим сроком годности, [106] или полностью отказавшись от автоинжектора и получив их дети носят предварительно загруженные шприцы. [108] [109]

В ответ на критику Милан увеличил финансовую помощь, доступную некоторым пациентам для покупки EpiPens [110], жест, который профессор Гарвардской медицинской школы Аарон Кессельхейм назвал «классическим пиар-ходом». [111] Накопительные карты на сумму до 300 долларов могут использоваться только небольшим количеством людей, нуждающихся в лекарстве, и никем из участников программы Medicaid . Они ничего не делают в отношении высокой цены, которую до сих пор платят страховщики, которые в конечном итоге перекладывают расходы на потребителей. [111] В октябре 2016 года Милан объявил о соглашении с Министерством юстиции США по поводу скидок, выплачиваемых компанией Mylan штатам в рамках программы Medicaid Drug Rebate Program . [85] Конгресс и другие участники подняли вопросы о том, почему с 1997 года EpiPen был классифицирован как непатентованный, а не патентованный продукт; На дженерики скидки ниже (13%), чем на патентованные (23%), и рост цен на непатентованные лекарства не может быть возложен на штаты, а распространенная форма фармацевтического мошенничества включает неправильную классификацию патентованных лекарств как дженериков в рамках программы. [112] Согласно соглашению, Милан согласился выплатить 465 миллионов долларов и подписать соглашение о корпоративной этике, требующее от него более высоких показателей в будущем; [85] мировое соглашение также разрешило дела, возбужденные государствами в отношении скидок. [113]

По состоянию на август 2016 г., авторизованный дженерик Adrenaclick стоил 142 доллара в розничных магазинах. [109] [114]

В сентябре 2016 года группа хакеров под названием Four Thieves Vinegar опубликовала видео и документы, описывающие то, что они называют EpiPencil, автоинжектор, который может быть построен с использованием готовых запчастей, по заявленной цене около 30 долларов. [115] В его основе лежит переработанный автоинжектор инсулина. [116] Это устройство не проходило никаких проверок со стороны регулирующих органов. [115]

  1. ^ а б «Анафилаксия» . Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний . 23 апреля, 2015. Архивировано из оригинала 4 мая 2015 . Проверено 4 февраля +2016 .
  2. ^ а б в Динакар, К. (декабрь 2012 г.). «Анафилаксия у детей: современное понимание и ключевые вопросы диагностики и лечения» . Текущие отчеты об аллергии и астме . 12 (6): 641–9. DOI : 10.1007 / s11882-012-0284-1 . PMC  3492692 . PMID  22815131 .
  3. ^ «Адреналин для инъекций» . MedlinePlus . Последняя редакция 15.03.2017
  4. ^ а б в г д е Мураро, А; Группа рекомендаций EAACI по пищевой аллергии и анафилаксии; и другие. (Август 2014 г.). «Анафилаксия: рекомендации Европейской академии аллергии и клинической иммунологии». Аллергия . 69 (8): 1026–45. DOI : 10.1111 / all.12437 . PMID  24909803 . S2CID  11054771 .
  5. ^ Саймонс, KJ; Саймонс, FE (август 2010 г.). «Адреналин и его использование при анафилаксии: актуальные вопросы». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 10 (4): 354–61. DOI : 10.1097 / ACI.0b013e32833bc670 . PMID  20543673 . S2CID  205435146 .
  6. ^ а б в Песня, ТТ; Червь, М; Либерман, П. (август 2014 г.). «Лечение анафилаксии: существующие препятствия на пути использования автоинжектора адреналина». Аллергия . 69 (8): 983–91. DOI : 10.1111 / all.12387 . PMID  24835773 . S2CID  7156705 .
  7. ^ а б в Саймонс, ИП; Либерман, П.Л .; Прочтите EJ, Jr; Эдвардс, ES (апрель 2009 г.). «Опасности непреднамеренной инъекции адреналина из автоинъекторов: систематический обзор». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 102 (4): 282–7. DOI : 10.1016 / s1081-1206 (10) 60332-8 . PMID  19441598 .
  8. ^ а б Европейское агентство по лекарственным средствам (26 июня 2015 г.). «Для поддержки пациентов, использующих автоинжекторы адреналина, рекомендуются более совершенные средства обучения» .
  9. ^ Томас, Кэти (1 февраля 2013 г.). «Братья разрабатывают новое устройство для остановки приступов аллергии» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 6 марта +2017 .
  10. ^ "Auvi-Q - новый автоинжектор адреналина". Медицинское письмо . 55 (1410): 13. 18 февраля 2013 г. ISSN  1523-2859 .
  11. ^ Хокинс, Южная Каролина; Weil, C; Батый, Ф; Фитцпатрик, Д.; Роуэлл, Б. (сентябрь 2013 г.). «Получение дополнительного количества адреналина из автоинъекторов» . Дикая природа и экологическая медицина . 24 (4): 434–44. DOI : 10.1016 / j.wem.2013.03.025 . PMID  24041621 .
  12. ^ Робинсон, П; Lareau, S (апрель 2016 г.). «Новая методика удаления адреналина в автоинжекторах нового поколения» . Дикая природа и экологическая медицина . 27 (2): 252–5. DOI : 10.1016 / j.wem.2016.02.005 . PMID  27095540 .
  13. ^ Сметана, Кевин (24 сентября 2009 г.). «Изобретатель EpiPen помог миллионам и умер в безвестности» . Санкт-Петербург Таймс . Архивировано из оригинала на 1 февраля 2013 года . Проверено 7 июля 2010 .
  14. ^ Национального зала славы изобретателей Каплан Шелдон архивация 2016-01-31 в Wayback Machine
  15. ^ История утверждения FDA для NDA 019430 - страница EpiPen, доступ 30 августа 2016 г.
  16. ^ «Рик Торен» . www.adeliberatepause.com . Проверено 20 ноября 2019 .
  17. ^ Meridian Medical Technologies 10-K Подача За финансовый годзакончившийся 31 июля 1997
  18. ^ Dey, Inc. Поправка № 3 к форме S-1 Заявление о регистрации в соответствии с Законом о ценных бумагах 1933 г. Подана 30 апреля 1999 г.
  19. ^ a b King Pharmaceuticals 21 октября 2002 г. Пресс-релиз: King Pharmaceuticals приобретает Meridian Medical Technologies
  20. ^ Чейз, Мэрилин (18 мая 1998 г.). «Напоминание ЭпиПен вызывает более широкие опасения» . Wall Street Journal .
  21. ^ Meridian Medical Technologies, Merck KGaA. 3 апреля 2001 г. Пресс-релиз: Meridian объявляет о выпуске нового EpiPen 2-Pak
  22. ^ Форма 11K компании King Pharmaceuticalsза финансовый год, закончившийся 31 декабря 2003 г.
  23. ^ «Автоматический инжектор» . Patents.google.com . Проверено 16 марта 2019 .
  24. ^ a b Дженнифер Судик для Spokane Spokesman-Review. 20 июля 2005 г. Фирма Spokane продает права на автоинжектор.
  25. ^ Пакет одобрения FDA Twinject
  26. ^ FDA одобрение История NDA 020800 - Twinject и Adrenaclick Page доступ25 августа 2016
  27. ^ «Verus Pharmaceuticals объявляет о запуске в США Twinject для анафилаксии» . Veruspharm.com . Архивировано 22 декабря 2005 года.CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  28. ^ Sciele Pharma. 13 марта 2008 г. Пресс-релиз: Sciele Pharma приобретает автоинжектор Twinject® для эпинефрина у Verus Pharmaceuticals
  29. ^ Z + Казухиро Шимамуа для The Wall Street Journal. 1 сентября 2008 г. Shionogi купит Sciele Pharma
  30. ^ a b c d Тара Паркер-Поуп и Рэйчел Рабкин Пичман для New York Times. 22 августа 2016 Рост цен на EpiPen вызывает беспокойство у аллергиков
  31. ^ Б с д е е г Cynthia Кунса и Роберта Langreth для Bloomberg Businessweek. 23 сентября 2015 г. Как маркетинг превратил EpiPen в бизнес на миллиард долларов
  32. ^ а б Джонсон, Кэролайн Ю.; Хо, Екатерина (25 августа 2016 г.). «Как Mylan, компания EpiPen, смогла создать виртуальную монополию» . The Washington Post через The Chicago Tribune .
  33. ^ а б в Попкен, Бен (30 сентября 2016 г.). «Модернизированные EpiPens разорваны на части. Техническая фирма:« Это то же самое основное устройство » » . NBC News .
  34. ^ «Автоматический инжектор» . Patents.google.com . Проверено 16 марта 2019 .
  35. ↑ Фил Милфорд для Bloomberg News, 26 апреля 2012 г. Милан, Pfizer Reach Epinephrine-Pen Settlement с Teva
  36. ^ a b Кэти Томас для New York Times. 1 февраля 2013 г. Братья разработали новое устройство для предотвращения приступов аллергии
  37. ^ «Pfizer завершает сделку по приобретению King Pharmaceuticals, Inc .; Pfizer и King начинают совместную деятельность 1 марта 2011 года» . Pfizer.com (пресс-релиз). 1 марта 2011 года в архив с оригинала на 30 июня 2013 года .
  38. ^ Recalls.org декабря 2010 архивации 2016-08-29 в Wayback Machine
  39. ^ Персонал, Ежемесячный справочник по назначению. 7 января 2010 г. Запущен автоинжектор Adrenaclick для лечения анафилаксии.
  40. ^ FDA / Shionogi Adrenaclick оригинальная этикетка 2009
  41. ^ Шионоги. 31 августа 2010 г. Пресс-релиз: Shionogi объявляет о положительном результате децентрализованной процедуры европейского одобрения Twinject (автоинжектора адреналина)
  42. ^ «Пресс-релиз ALK (7 октября 2010 г.)» . Проверено 8 апреля 2014 .
  43. ^ «Пресс-релиз ALK (13 октября 2010 г.)» . Проверено 8 апреля 2014 .
  44. ^ «Пресс-релиз ALK (6 сентября 2011 г.)» . Проверено 8 апреля 2014 .
  45. ^ а б в Патон, Джеймс; Кресдж, Наоми (29 сентября 2016 г.). «Почему EpiPen за 600 долларов стоит 69 долларов в Великобритании» . Bloomberg News .
  46. ^ Персонал (1 августа 2008 г.). «ООО« Гринстоун »- успешная бизнес-модель» . Аптека Таймс.
  47. ^ Хенсли, Скотт (29 июня 2006 г.). «Pfizer создаст универсальную версию своего Zoloft» . Wall Street Journal .
  48. ^ Такер, Жанна. «Обычный инъектор адреналина может вызвать путаницу» . Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии. Архивировано из оригинального 29 августа 2016 года . Проверено 30 августа, 2016 .
  49. ^ «ЭПИНЕФРИН для инъекций [Greenstone LLC]» . FDA через DailyMed. 16 мая 2010. Архивировано 16 мая 2010 года. Маркетинговая категория: авторизованный дженерик NDA; Номер заявки или монография: NDA020800; Дата начала маркетинга: 31.03.2010CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  50. ^ а б Эдвардс, Джим (12 октября 2010 г.). «В рамках сделки King Deal на сумму 3,6 млрд долларов Pfizer получает небольшую, но важную монополию на EpiPen» . CBS MoneyWatch.
  51. ^ Julie Zeveloff для Law360. 16 июля 2010 г. King Pharma подает в суд на Sandoz из-за дженерика EpiPen
  52. ^ Ежеквартальный отчет Pfizer (форма 10-Q) за квартальный период, закончившийся 3 июля 2016 г.
  53. ^ Примечание. «505 (b) (2)» - это своего рода новая заявка на лекарство, которая позволяет кандидату частично полагатьсяна чужие данные об одобрении лекарственного средства - этот путь используется, например, для получения одобрения для существующего лекарственного препарата для новая индикация. Информация о самом лекарстве является чужой, но заявитель должен предоставить данные, показывающие, что лекарство работает для нового показания. В случае Intelliject - это генерический препарат в новом устройстве. Для объяснения см. Kenneth V. Phelps для журнала Drug Discovery & Development. 9 августа 2012 г. Маршрут 505 (b) (2)
  54. ^ Шерри Ослик для PatentDocs. Отчет суда 23 января 2011 г.
  55. ↑ Милан. 16 февраля 2012 г. Пресс-релиз: Mylan и Pfizer объявляют о соглашении об урегулировании споров с использованием автоинжектора адреналина
  56. ^ Джон Рид Блэквелл для Richmond Times-Dispatch. 14 августа 2012 г. FDA одобрило спасательное устройство Intelliject для аллергиков.
  57. ^ «Информационный бюллетень Auvi-Q» (PDF) . Проверено 18 августа 2012 года .
  58. ↑ Санофи, 13 августа 2012 г. Пресс-релиз: Санофи объявляет об одобрении FDA для Auvi-Q. Архивировано 31 января 2017 г. на Wayback Machine.
  59. ^ а б в г Светлиц, Айк; Сильверман, Эд (26 августа 2016 г.). «Mylan, возможно, нарушил антимонопольный закон при продаже EpiPen школам» . PBS Newshour .
  60. ^ а б О'Доннелл, Джейн (21 сентября 2016 г.). «Семья имеет значение: EpiPens получила помощь высокого уровня при поступлении в школу» . USA Today .
  61. ^ Национальный совет по программам рецептурных препаратов, май 2013 г. QUIC FORM 201313 Автоинжектор Adrenaclick, NDC 59630-0803-02 и резолюция 59630-0804-02 . Проиндексировано здесь
  62. ^ Финансовые результаты Shionogi за 2011 финансовый год: приложение См. Примечание на полях страницы 6
  63. ^ Четырнадцатый Amedra Pharmaceutical июня, 2013 Пресс - релиз: Amedra Pharmaceuticals рынки Adrenaclick Auto-Injector
  64. ^ Lineage Therapeutics. 14 июня 2013 г. Пресс-релиз: Lineage Therapeutics Markets одобрила автоматический инъектор адреналина-дженерика
  65. ^ «Клиническое предупреждение» (PDF) . Magellan Medical. Июль 2013 г. Архивировано из оригинального (PDF) 9 сентября 2016 г.
  66. ^ Новак, Мэтт (23 августа 2016 г.). «Как Конгресс, FDA и Сара Джессика Паркер помогли EpiPen стать бизнесом на 1 миллиард долларов» . Gizmodo.com .
  67. ^ Гибни, Майкл (1 сентября 2016 г.). «Может ли пластиковый колпачок ЭпиПена быть секретным оружием Милана?» . FiercePharma .
  68. ^ «FDA-2015-P-0181: требует, чтобы FDA предприняло определенные действия в отношении сокращенной заявки на новый лекарственный препарат (ANDA) 90-589, представленной Teva Pharmaceuticals (Teva), для автоинжектора адреналина» . Репозиторий государственных досье США . Проверено 10 сентября 2016 года .
  69. ^ «Годовой отчет Impax 2014» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 23 октября 2015 года . Проверено 26 августа 2016 .
  70. ^ Impax 10 марта 2015 Пресс-релиз: Impax завершает приобретение Tower Holdings, Inc. и Lineage Therapeutics Inc. Архивировано 27 августа 2016 г. в Wayback Machine
  71. ^ «Адреналин для самостоятельной инъекции - Medeca Pharma AB - AdisInsight» . Adis Insight . Проверено 3 октября +2016 .
  72. ^ «Emerade, 500 мкг, раствор для инъекций в предварительно заполненной ручке - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . Сборник электронных лекарств Великобритании . Проверено 3 октября +2016 .
  73. ^ «Форма Valeant 10-K за финансовый год, закончившийся 31 декабря 2015 года» . ТРЦ Эдгар.
  74. ^ Тэмми Смит (29 октября 2015 г.). «Отзыв автоинжектора Auvi-Q» . Ричмонд Таймс-Диспетч .
  75. ^ «Автоинъекторы с адреналином Allerject, отозванные производителем препарата Санофи» . Канадская радиовещательная компания. Ассошиэйтед Пресс. 30 октября 2015 г.
  76. ^ «Обновлено: Санофи в США объявляет о добровольном отзыве всех Auvi-Q® по всей стране из-за возможной неточной доставки доз» . Fda.gov .
  77. ^ Спайерс, Джонатан (21 марта 2016 г.). «Французский фармацевтический гигант расторгает сделку с фирмой Shockoe Slip» . Richmond BizSense .
  78. ^ Стэнтон, Дэн (26 февраля 2016 г.). «Санофи отказалась от Auvi-Q из-за проблем с дозировкой, что привело к полному отзыву препарата» . технолог in-Pharma .
  79. ^ Персонал, The Pharma Letter. 3 марта 2016 г. Teva терпит неудачу из-за дженерика EpiPen
  80. ^ а б в Бартолотта, Девин (18 августа 2016 г.). «Стоимость спасательных ручек EpiPens подскакивает почти на 500 процентов» . CBS Baltimore . Проверено 19 августа +2016 .
  81. ^ а б Гольдберг, Кенни. «Люди с пищевой аллергией говорят, что спасательные лекарства слишком дороги» . KPBS Public Media . Проверено 8 июня +2016 .
  82. ^ а б Уокер, Джозеф; Уинслоу, Рон; Стил, Энн (30 августа 2016 г.). «Mylan запускает более дешевую альтернативу EpiPen» . Wall Street Journal .
  83. ^ Ларсон, Эрик; Хопкинс, Джаред С. (6 сентября 2016 г.). "Mylan's EpiPen School Sales Trigger NY Antitrust Probe" . Блумберг . Проверено 7 сентября 2016 года .
  84. ^ Фили, Джеф; Лангрет, Роберт (20 сентября 2016 г.). "Mylan Investigations Mount, когда Западная Вирджиния открывает расследование о мошенничестве" . Bloomberg News .
  85. ^ а б в Томас, Кэти (7 октября 2016 г.). «Mylan урегулирует дело о завышении цены EpiPen на 465 миллионов долларов» . Нью-Йорк Таймс .
  86. ^ «2017 - Meridian Medical Technologies, Inc., компания Pfizer, 05.09.17» . www.fda.gov . Проверено 10 сентября 2017 .
  87. ^ «FDA критикует производителя EpiPen за бездействие, в то время как сотни потерпели неудачу, погибли люди» . Ars Technica . Проверено 10 сентября 2017 .
  88. ^ «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2018-08-17 . Проверено 17 августа 2018 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  89. ^ «Сообщения для прессы - FDA одобряет первую непатентованную версию EpiPen» .
  90. ^ Новак, Мэтт. «Срок годности EpiPen увеличен, поскольку школы сталкиваются с нехваткой лекарств от аллергии» . Gizmodo . Gizmodo Media Group . Проверено 22 августа 2018 .
  91. ^ «Продленные сроки использования, предоставленные Pfizer» . FDA.GOV . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  92. ^ «Adamis Pharmaceuticals предоставляет обновленную информацию о запуске SYMJEPI в розницу в США» . Yahoo Finance . GlobeNewswire . 2019-07-09 . Проверено 8 августа 2019 .
  93. ^ EMA. Приложение I : Список названий, фармацевтических форм, силы (-ей) лекарственного (-ых) препарата (-ов), пути (-ов) введения, держателя (-ей) регистрационного удостоверения в государствах-членах. Опубликовано 25 апреля 2014 г .; Обновлено 26 августа 2015 г. См. Индексную страницу, посвященную обзору автоинжекторов адреналина EMA.
  94. ^ «Автоинъекторы адреналина Emerade теперь доступны в Канаде» . Пищевая аллергия Канада . 20 октября 2020 . Проверено 8 января 2021 года .
  95. ^ а б «Автоинъекторы адреналина доступны в Канаде» . Письмо о терапии . Терапевтическая инициатива, Университет Британской Колумбии. 2019. ISSN  2369-8683 .
  96. ^ Янг, Лесли (2 августа 2018 г.). «Дефицит EpiPen может затянуться в следующем году: Министерство здравоохранения Канады» . Глобальные новости . Проверено 8 января 2021 года .
  97. ^ «Эпипен и Эпипен младший в дефиците, альтернативы нет» . CBC News . 12 апреля 2018 . Проверено 9 июня 2019 года .
  98. ^ Хышка, Эшли; Маклафлин, Росс (28 августа 2019 г.). «Дефицит EpiPen: каковы ваши альтернативные варианты инъектора адреналина?» . Новости CTV . Проверено 8 января 2021 года .
  99. ^ «Petitpas Taylor делает шаг, чтобы сделать американскую альтернативу EpiPen доступной в Канаде» . Глобус и почта . Канадская пресса. 9 августа 2018 . Проверено 9 июня 2019 года .
  100. ^ "Allergien: Diese Kosten übernimmt die Krankenkasse" . Biallo Versicherungen (на немецком языке). 2019-01-24 . Проверено 7 апреля 2021 .
  101. ^ «В соответствии с протоколом оказания экстренной помощи детям уделяется приоритетное внимание для решения« критической »нехватки EpiPen» . Фармацевтический журнал. 18 октября 2018 . Проверено 2 декабря 2018 .
  102. ^ Трейси, Зайпель. «Инженеры Кремниевой долины подсчитали реальную стоимость создания двухкомпонентного автоинжектора» . Новости Меркурия . Проверено 1 октября +2016 .
  103. ^ Британский национальный формуляр (BNF) 69 (69 изд.). Объединенный формулярный комитет. 2015. с. 215. ISBN 9780857111562.
  104. ^ «Канадцы, пользующиеся EpiPen, не подпадают под повышение цен, как потребители в США» . 26 августа 2016 . Проверено 6 сентября +2016 .
  105. ^ Карли Helfand для FiercePharma Mar 1, 2016 FDA шлепков вниз EpiPen копию Teva, положив Майлан в круиз - контроль
  106. ^ а б Таттл, Брэд (22 августа 2016 г.). «5 признаков того, что цены на EpiPen полностью вышли из-под контроля» . Время / Деньги .
  107. ^ Лэмбл, Кейт (25 августа 2016 г.). «Фармацевтическая компания уязвлена ​​критикой« возмутительного »повышения цен на EpiPen» . BBC .
  108. ^ Хазан, Ольга (24 августа 2016 г.). "Вы когда-нибудь пробовали купить EpiPen?" . Атлантика .
  109. ^ а б Джинджер Скиннер (11 августа 2016 г.). "Можете ли вы получить более дешевый EpiPen?" . Потребительские отчеты.
  110. ^ Касперкевич, Яна (25.08.2016). «Mylan для предоставления помощи EpiPen в качестве генерального директора просят дать свидетельские показания о повышении цен | Бизнес | The Guardian» . Хранитель .
  111. ^ а б Кэролайн Ю. Джонсон (25 августа 2016 г.). «Почему« сберегательная карта »Милана не сделает EpiPen дешевле для всех пациентов» . Вашингтон Пост .
  112. ^ Томас, Кэти (2 сентября 2016 г.). «ЭпиПен - это торговая марка или непатентованный препарат? Милан использует оба подхода» . Нью-Йорк Таймс .
  113. ^ Крот, Бет (7 октября 2016 г.). «За ограбление Medicaid производитель EpiPen Майлан платит Федеральным федеральным органам 465 миллионов долларов» . Ars Technica . Проверено 8 октября +2016 .
  114. ^ Отсутствие конкуренции приводит к проблемам с ценообразованием на EpiPen , Адам Рубенфайр, Modern Healthcare, 28 марта 2016 г.
  115. ^ а б Элиза Стрикленд (19 сентября 2016 г.). «Хакеры предлагают DIY альтернативу 600 $ EpiPen» . IEEE Spectrum . Проверено 22 сентября 2016 года .
  116. ^ «Представляем EpiPencil» . Четыре вора уксуса. 19 сентября 2016 . Проверено 22 сентября 2016 года ..

  • Фромер, Л. (20 августа 2016 г.). «Профилактика анафилаксии: роль автоинжектора адреналина» . Американский журнал медицины . 129 (12): 1244–1250. DOI : 10.1016 / j.amjmed.2016.07.018 . PMID  27555092 . (Обзорная статья, профинансированная Mylan, создателем продукта EpiPen)
  • Фрю, AJ (январь 2011 г.). «Каковы« идеальные »характеристики автоинжектора адреналина (адреналина) при лечении анафилаксии?». Аллергия . 66 (1): 15–24. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.2010.02450.x . PMID  20716315 . S2CID  25882325 . (Обзорный доклад, финансируемый ALK, производителем продукта Jext)