| микросомальная эпоксидгидролаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 3.3.2.9 | ||||||||
| № CAS | 9048-63-9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| растворимая эпоксидгидролаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.png) Эпоксидгидролаза Mycobacterium tuberculosis . [1] | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 3.3.2.10 | ||||||||
| № CAS | 9048-63-9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Эпоксидгидролазы (EH), также известные как эпоксидгидратазы, представляют собой ферменты, которые метаболизируют соединения, содержащие остаток эпоксида ; они превращают этот остаток в два гидроксильных остатка посредством реакции дигидроксилирования с образованием диольных продуктов. Некоторые ферменты обладают активностью EH. Эпоксидгидролаза микросом (эпоксидгидролаза 1, EH1 или mEH), растворимая эпоксидгидролаза (sEH, эпоксидгидролаза 2, EH2 или цитоплазматический эпоксидгидролаза), а также недавно обнаруженная, но еще не определенная функционально, эпоксидгидролаза 3 (EH3 ) и эпоксидгидролаза 4 (EH4) являются структурно близкородственными изоферментами.. Другие ферменты с эпоксидгидролазной активностью включают лейкотриен-А4-гидролазу , холестерин-5,6-оксид-гидролазу , MEST (ген) (Peg1 / MEST) и гепоксилин-эпоксидгидролазу . [2] Гидролазы отличаются друг от друга предпочтениями в отношении субстратов и, непосредственно связанными с этим, своими функциями.
Типы эпоксидгидролазы [ править ]
Изоферменты mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 и EH4 [ править ]
Люди экспрессируют четыре изофермента эпоксидгидролазы: mEH, sEH, EH3 и EH4. Эти изоферменты, как известно (mEH и sEH) или предположительно (EH3 и EH4), имеют общую структуру, которая включает наличие складки альфа / бета-гидролазы и общий механизм реакции, при котором они добавляют воду к эпоксидам с образованием вицинального цис (см. ( Cis- транс-изомерия ); см. ( эпоксид # Окисление олефинов с использованием органических пероксидов и металлических катализаторов )) диоловые продукты. Однако они различаются субклеточным расположением, предпочтениями субстрата, тканевой экспрессией и / или функцией.
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
mEH [ править ]
mEH широко экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих в виде фермента, связанного с эндоплазматическим ретикулумом (т.е. связанного с микросомами), с его С-концевым каталитическим доменом, обращенным к цитоплазме ; в некоторых тканях, однако, обнаружено, что mEH связан с плазматической мембраной клеточной поверхности с его каталитическим доменом, обращенным во внеклеточное пространство. [3] Основная функция mEH - преобразование потенциально токсичных ксенобиотиков и других соединений, содержащих остатки эпоксида (что часто происходит из-за их первоначального метаболизма цитохромом P450ферменты к эпоксидам) к диолам. Эпоксиды - это высокореактивные электрофильные соединения, которые образуют аддукты с ДНК и белками, а также вызывают разрывы цепи в DHA; как следствие, эпоксиды могут вызывать генные мутации, рак и инактивацию критических белков. [2] Образованные таким образом диолы обычно нетоксичны или намного менее токсичны, чем их предшественники эпоксиды, легко метаболизируются в дальнейшем и в конечном итоге выводятся с мочой. [3] [4] mEH также метаболизирует некоторые эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, такие как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs), но его активность в этом намного ниже, чем у sEH; Следовательно, mEH может играть второстепенную роль по сравнению с sEH в ограничении биоактивности этихклеточные сигнальные соединения (см. микросомальную эпоксидгидролазу ). [3]
sEH [ править ]
sEH широко экспрессируется в клетках млекопитающих как цитозольный фермент, где он в первую очередь выполняет функцию преобразования эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET), эпоксиэйкозатетраеновых кислот (EPA) и эпоксидокозапентаеновых кислот (DPA) в их соответствующие диолы, тем самым ограничивая или прекращая их сигнальное действие. ; в этом качестве sEH, по-видимому, играет критическую роль in vivo в ограничении эффектов этих эпоксидов на животных моделях и, возможно, на людях. [5] [6] Однако, SEH также усваивает эпоксиды линолевой кислоты а именно., Vernolic кислоты (лейкотоксины) и Coronaric кислоты(isoleukotoxins) до их соответствующих диолов , которые являются высокотоксичными на животное моделей и , возможно , люди (см Vernolic кислоты # токсичности , Coronaric кислоты # токсичности и растворимые эпоксидгидролазы ). sEH также обладает гепоксилин-эпоксидгидролазной активностью, превращая биоактивные гепоксилины в их неактивные триоксилиновые продукты (см. ниже раздел «Гепоксилин-эпоксидгидролаза»).
EH3 [ править ]
EH3 человека - это недавно охарактеризованный белок с эпоксигидролазной активностью для метаболизма эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET) и верноловых кислот (лейкотоксинов) до их соответствующих диолов; в этом качестве они могут ограничивать клеточную сигнальную активность EET и вносить вклад в токсичность лейкотоксинов. [2] [7] мРНК EH3 наиболее сильно экспрессируется в легких, коже и тканях верхних отделов желудочно-кишечного тракта мышей. [7] Функция EH3 у людей, мышей или других млекопитающих еще не определена, хотя было подтверждено, что ген EH3 гиперметилирован на сайтах CpG.в его промоторной области в ткани рака предстательной железы человека, особенно в тканях более продвинутых или основанных на морфологии (т. е. по шкале Глисона ) более агрессивных злокачественных опухолей; это предполагает, что подавление гена EH3 из-за этого гиперметилирования может способствовать возникновению и / или прогрессированию рака простаты. [8] Подобные гиперметилирования сайтов CpG в промоторе гена EH3 были подтверждены для других видов рака. [9] Этот паттерн метилирования промотора, хотя еще не подтвержден, также был обнаружен в злокачественной меланоме человека . [10]
EH4 [ править ]
Предполагается, что ген EH4, EPHX4, будет кодировать эпоксидгидролазу, близкую по аминокислотной последовательности и структуре к mEH, sEH и EH3. [7] Активность и функция EH4 еще не определены. [2]
Другие эпоксидные гидролазы [ править ]
Лейкотриен А4 гидролаза [ править ]
Гидролаза лейкотриена A4 (LTA4H) действует главным образом, если не исключительно, гидролизом лейкотриена A4 (LTA4, т.е. 5S, 6S-оксидо-7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z -эйкозатететраеновая кислота; название IUPAC 4 - {(2S, 3S) -3 - [(1E, 3E, 5Z, 8Z) -1,3,5,8-Тетрадекатетраен-1-ил] -2-оксиранил} бутановая кислота) к ее метаболиту диола, лейкотриену B4 (LTB4, т.е. 5 S , 12 R -дигидрокси-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z -икозатетраеновая кислота; IUPA название 5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z) -5,12-дигидрокси-6,8,10,14 -икозатетраеновая кислота). LTB4 - важный рекрутер и активаторлейкоциты, участвующие в опосредовании воспалительных реакций и заболеваний. Фермент также обладает аминопептидазной активностью, разрушая, например, трипептид лейкоцитарного хемотаксического фактора , Pro-Gly-Pro (PGP); функция аминопептидазной активности LTA4AH неизвестна, но предполагается, что она участвует в ограничении воспалительных реакций, вызванных этим или другими чувствительными к аминопептидазе пептидами. [11] [12] [13]
Холестерин-5,6-оксид гидролаза [ править ]
(Холестеринэпоксидгидролаза или ChEH) расположена в эндоплазматическом ретикулуме и, в меньшей степени, в плазматической мембране различных типов клеток, но наиболее высоко экспрессируется в печени. Фермент катализирует превращение некоторых 3-гидроксил-5,6-эпоксидов холестерина в их 3,5,6-тригидроксипродукты (см. Холестерин-5,6-оксидрогидролаза ). [14] Функция ЧЭГ неизвестна. [2]
Peg1 / MEST [ править ]
Субстрат (ы) и физиологическая функция Peg1 / MEST неизвестны; однако белок может играть роль в развитии млекопитающих, и нарушения его экспрессии его геном (PEG1 / MEST), например, потеря геномного импринтинга , сверхэкспрессия или переключение промотора, были связаны с определенными типами рака и опухолей. у людей, таких как инвазивный рак шейки матки, лейомиома матки и рак груди, легких и толстой кишки (см. MEST (ген) ). [2] [15] [16] [17]
Гепоксилин-эпоксидгидролаза [ править ]
Гепоксилин-эпоксидгидролаза или гепоксилингидролаза в настоящее время лучше всего определяется как ферментная активность, которая превращает биологически активные моногидроксиэпоксидные метаболиты гепоксилина A3s и гепоксилина B3 арахидоновой кислоты в по существу неактивные тригидроксипродукты, триоксилины. То есть, гепоксилин A3s (8-гидрокси-11,12-оксидо-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатриеновая кислота) метаболизируется до триоксилина A3s (8,11,12-тригидрокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатриеновые кислоты) и гепоксилины B3s (10-гидрокси-11,12-оксидо-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновые кислоты) метаболизируются до триоксилина B3s (10,11,12-тригидрокси-5Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновые кислоты). [18] Однако эта активность не была охарактеризована на уровне очищенного белка или гена [2], и недавние исследования показывают, что sEH легко метаболизирует гепоксилин A3 до триоксилина A3 и что активность гепоксилин-эпоксидгидролазы обусловлена sEH, по крайней мере, как обнаруживается в печени мышей. [18] [19]
Mycobacterium tuberculosis [ править ]
Этот возбудитель туберкулеза экспрессирует по крайней мере шесть различных форм эпоксидгидролазы (формы AF). Структура эпоксидгидролазы B показывает, что фермент является мономером и содержит складку альфа / бета гидролазы. Эта гидролаза в настоящее время не только дает представление о ферментном механизме, но и служит платформой для рационального дизайна лекарственных препаратов с сильными ингибиторами. В частности, разработаны ингибиторы на основе мочевины. Эти ингибиторы непосредственно нацелены на каталитическую полость. Предполагается, что структура эпоксидгидролазы B может позволить разработать лекарство для ингибирования всех других гидролаз Mycobacterium tuberculosis, если они содержат аналогичные альфа / бета складки. Структура гидролазы B содержит кэп-домен, который, как предполагается, регулирует активный сайт гидролазы.[1] Кроме того, Asp104, His333 и Asp302 образуют каталитическую триаду белка и имеют решающее значение для функционирования белка. В настоящее время не решены другие структуры гидролазы Mycobacterium tuberculosis. Модельные исследования фармакологической чувствительности этих эпоксидгидролаз продолжаются. [20]
Ссылки [ править ]
- ^ a b PDB : 2E3J ; Бисвал Б.К., Мориссо С., Гарен Г., Черней М.М., Гарен С., Ниу С., Гамак Б.Д., Джеймс М.Н. (сентябрь 2008 г.). «Молекулярная структура эпоксидгидролазы B из Mycobacterium tuberculosis и ее комплекса с ингибитором на основе мочевины» . Журнал молекулярной биологии . 381 (4): 897–912. DOI : 10.1016 / j.jmb.2008.06.030 . PMC 2866126 . PMID 18585390 .; визуализируется через PyMOL
- ^ a b c d e f g Morisseau C (январь 2013 г.). «Роль эпоксидгидролаз в метаболизме липидов» . Биохимия . 95 (1): 91–5. DOI : 10.1016 / j.biochi.2012.06.011 . PMC 3495083 . PMID 22722082 .
- ^ a b c Эль-Шербени А.А., Эль-Кади А.О. (ноябрь 2014 г.). «Роль эпоксидных гидролаз в здоровье и болезнях». Архив токсикологии . 88 (11): 2013–32. DOI : 10.1007 / s00204-014-1371-у . PMID 25248500 . S2CID 16885502 .
- ^ Václavíková R, Hughes DJ, Souček P (октябрь 2015). «Микросомальная эпоксидгидролаза 1 (EPHX1): ген, структура, функция и роль в заболевании человека» . Джин . 571 (1): 1–8. DOI : 10.1016 / j.gene.2015.07.071 . PMC 4544754 . PMID 26216302 .
- ^ Bellien J, Joannides R (март 2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318273b007 . PMID 23011468 . S2CID 42452896 .
- ↑ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (май 2016 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12358 . PMID 26621325 .
- ^ a b c Decker M, Adamska M, Cronin A, Di Giallonardo F, Burgener J, Marowsky A, Falck JR, Morisseau C, Hammock BD, Gruzdev A, Zeldin DC, Arand M (октябрь 2012 г.). «EH3 (ABHD9): первый член нового семейства эпоксидгидролаз с высокой активностью в отношении эпоксидов жирных кислот» . Журнал липидных исследований . 53 (10): 2038–45. DOI : 10.1194 / jlr.M024448 . PMC 3435537 . PMID 22798687 .
- ^ Stott-Miller M, Zhao S, Wright JL, Kolb S, Bibikova M, Klotzle B, Ostrander EA, Fan JB, Feng Z, Stanford JL (июль 2014 г.). «Проверочное исследование генов с гиперметилированными промоторными областями, связанными с рецидивом рака простаты» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 23 (7): 1331–9. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-1000 . PMC 4082437 . PMID 24718283 .
- ^ Остер B, Торсен K, P Лами, Wojdacz TK, Hansen LL, Birkenkamp-Demtröder K, Соренсен KD, Laurberg S, Orntoft TF, Andersen CL (декабрь 2011). «Идентификация и подтверждение очень частого гиперметилирования острова CpG в колоректальных аденомах и карциномах» . Международный журнал рака . 129 (12): 2855–66. DOI : 10.1002 / ijc.25951 . PMID 21400501 . S2CID 35078536 .
- ^ Фурута Дж, Nobeyama Y, Umebayashi Y, Отсука Ж, Кикучи К, Ushijima Т (июнь 2006 г.). «Подавление пероксиредоксина 2 и аберрантное метилирование 33 CpG-островков в предполагаемых промоторных областях в злокачественных меланомах человека» . Исследования рака . 66 (12): 6080–6. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0157 . PMID 16778180 .
- Перейти ↑ Paige M, Wang K, Burdick M, Park S, Cha J, Jeffery E, Sherman N, Shim YM (июнь 2014 г.). «Роль аминопептидазы лейкотриен А4 гидролазы в патогенезе эмфиземы» . Журнал иммунологии . 192 (11): 5059–68. DOI : 10.4049 / jimmunol.1400452 . PMC 4083682 . PMID 24771855 .
- ↑ Appiah-Kubi P, Soliman ME (январь 2016 г.). «Двойной противовоспалительный и селективный механизм ингибирования лейкотриен А4 гидролазы / аминопептидазы: выводы из сравнительной молекулярной динамики и анализа свободной энергии связывания». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (11): 2418–2433. DOI : 10.1080 / 07391102.2015.1117991 . PMID 26555301 . S2CID 19117041 .
- ^ Çalışkan B, Banoglu E (январь 2013). «Обзор недавних подходов к открытию лекарств для ингибиторов лейкотриен А4 гидролазы нового поколения». Мнение эксперта об открытии лекарств . 8 (1): 49–63. DOI : 10.1517 / 17460441.2013.735228 . PMID 23095029 . S2CID 19151713 .
- ^ Fretland AJ, Omiecinski CJ (декабрь 2000). «Эпоксидные гидролазы: биохимия и молекулярная биология». Химико-биологические взаимодействия . 129 (1–2): 41–59. CiteSeerX 10.1.1.462.3157 . DOI : 10.1016 / s0009-2797 (00) 00197-6 . PMID 11154734 .
- ^ Педерсен, Dervan Р, МакГолдрик А, Харрисон М, Ponchel Ж, Спейрс V , Айзекс JD, Гоури Т, McCann А (2002). «Переключение промотора: новый механизм, вызывающий двуаллельную экспрессию PEG1 / MEST при инвазивном раке груди» . Молекулярная генетика человека . 11 (12): 1449–53. DOI : 10,1093 / hmg / 11.12.1449 . PMID 12023987 .
- Перейти ↑ Moon YS, Park SK, Kim HT, Lee TS, Kim JH, Choi YS (2010). «Импринтинг и статус экспрессии изоформ 1 и 2 гена PEG1 / MEST при лейомиоме матки». Гинекологическое и акушерское обследование . 70 (2): 120–5. DOI : 10.1159 / 000301555 . PMID 20339302 . S2CID 33234162 .
- ^ Видаль А.С., Генри Н.М., Мерфи С.К., Онеко О, Най М, Бартлетт Дж. А., Оверкаш Ф, Хуанг З., Ван Ф, Млей П., Обуре Дж., Смит Дж., Васкес Б., Сваи Б., Эрнандес Б., Хойо С. (март 2014). «Метилирование ДНК PEG1 / MEST и IGF2 при CIN и раке шейки матки» . Клиническая и трансляционная онкология . 16 (3): 266–72. DOI : 10.1007 / s12094-013-1067-4 . PMC 3924020 . PMID 23775149 .
- ↑ a b Thompson RD (март 1968 г.). «Внеротовые блокады нервов» . Прогресс анестезии . 15 (3): 65–8. PMC 2235474 . PMID 5240838 .
- ^ Кронин A, M Decker, Arand M (апрель 2011). «Растворимая эпоксидгидролаза млекопитающих идентична гепоксилингидролазе печени» . Журнал липидных исследований . 52 (4): 712–9. DOI : 10.1194 / jlr.M009639 . PMC 3284163 . PMID 21217101 .
- ^ Selvan A, Anishetty S (октябрь 2015). «Полости создают потенциальный черный ход в эпоксидгидролазе Rv1938 из исследования молекулярной динамики Mycobacterium tuberculosis-A». Вычислительная биология и химия . 58 : 222–30. DOI : 10.1016 / j.compbiolchem.2015.07.008 . PMID 26256802 .
Внешние ссылки [ править ]
- Эпоксид + гидролазы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Характеристика и очистка эпоксидгидролазы
