Физостигмин
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Eserine )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с флуостигмином или пиридостигмином .
Физостигмин
Physostigmin.svg
Клинические данные
Торговые наименованияАнтилирий
AHFS / Drugs.comМонография
Категория беременности
  • AU : C
Пути администрированиявнутривенный, внутримышечный, офтальмологический
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
МетаболизмОсновной метаболит: эзеролин
Идентификаторы
  • (3a S , 8a R ) -1,3a, 8-Триметил-1,2,3,3a, 8,8a-гексагидропирроло [2,3- b ] индол-5-илметилкарбамат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.302 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 15 H 21 N 3 O 2
Молярная масса275,352  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (Oc1cc2c (cc1) N ([C @ H] 3N (CC [C @@] 23C) C) C) NC
  • InChI = 1S / C15H21N3O2 / c1-15-7-8-17 (3) 13 (15) 18 (4) 12-6-5-10 (9-11 (12) 15) 20-14 (19) 16- 2 / ч5-6,9,13Н, 7-8Н2,1-4Н3, (Н, 16,19) / t13-, 15 + / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N проверитьY
  (проверять)

Физостигмин (также известный как эзерин от éséré , западноафриканского названия бобов Калабар ) - это высокотоксичный парасимпатомиметический алкалоид , в частности, обратимый ингибитор холинэстеразы . Он встречается в природе в бобах Калабар и манцинелловом дереве .

Химическое вещество было впервые синтезировано в 1935 году Перси Лавоном Джулианом и Йозефом Пиклом. Он доступен в США под торговыми названиями Antilirium и Isopto Eserine , а также в виде салицилата эзерина и сульфата эзерина . Сегодня физостигмин чаще всего используется в лечебных целях. Однако до открытия сэром Робертом Кристисоном в 1846 году он был гораздо более распространен как тяжелый яд . Положительное медицинское применение препарата впервые были предложено в золотой медали победителя заключительного тезиса Томас Ричард Фрейзер в Эдинбургском университете в 1862. [1]

Медицинское использование

Физостигмин используется для лечения глаукомы и задержки опорожнения желудка . Поскольку он усиливает передачу сигналов ацетилхолина в головном мозге и может преодолевать гематоэнцефалический барьер , физостигмина салицилат используется для лечения антихолинергического отравления (то есть отравления веществами, которые препятствуют передаче сигналов ацетилхолина, такими как атропин , скополамин и др.) и другие передозировки холинолитиками). [2] Он также используется для снятия нервно-мышечной блокады. Физостигмин является предпочтительным противоядием при отравлении дурманом дурманом . Это также противоядие отОтравление атропой белладонной , то же, что и атропином . [3] Он также использовался в качестве противоядия при отравлении GHB , [4] но малоэффективен и часто вызывает дополнительную токсичность, поэтому не рекомендуется для лечения. [5]

Было показано, что он улучшает долговременную память, [6] и когда-то рассматривался в качестве терапии болезни Альцгеймера , но в клинических испытаниях не было показано, что он дает убедительные преимущества, и это привело к очень частым умеренным и тяжелым побочным эффектам. такие как тошнота , рвота , диарея , потеря аппетита, боль в животе и тремор , что приводит к высокому уровню абстиненции. [7] Плохая переносимость физостигмина привела к тому, что от него отказались в пользу более поздних ингибиторов ацетилхолинэстеразы, три из которых используются в настоящее время: донепезил , галантамин и ривастигмин .[8] В последнее время его начали использовать при лечении ортостатической гипотензии .

Недавно [ когда? ] физостигмин был предложен в качестве противоядия от интоксикации гамма-гидроксибутиратом (GHB, сильнодействующее седативно-снотворное средство, которое может вызвать потерю сознания, потерю мышечного контроля и смерть). Физостигмин может противодействовать ГОМК, вызывая неспецифическое состояние возбуждения. Однако недостаточно научных данных, подтверждающих, что физостигмин должным образом лечит токсичность ГОМК. Кроме того, более низкие дозы ГОК производят более сильное действие на рецепторе GHB , чем на ГАКА B -рецепторе , в результате чего стимулирующего эффекта , который будет действовать синергический с физостигмином и производят гиперстимуляциями , когда уровни ГОК крови начинает падать.

У физостигмина также есть другие предлагаемые применения: он может обратить вспять нежелательные побочные эффекты бензодиазепинов, таких как диазепам , облегчая беспокойство и напряжение. [9] Другое предложенное использование [ кем? ] физостигмина отменяет действие барбитуратов (любой из группы барбитуровых кислот, используемых в качестве седативных или снотворных средств ).

Фармакология

Физостигмин влияет на метаболизм ацетилхолина . Это является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы , фермент , ответственным за распад ацетилхолина в синаптической щели в нервно - мышечном соединении . [10] Он косвенно стимулирует как никотиновые, так и мускариновые рецепторы ацетилхолина . Физостигмин имеет LD50 для мышей 3 мг / кг.

Биоактивность

Физостигмин действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы. Его механизм заключается в предотвращении гидролиза ацетилхолина ацетилхолинэстеразой на участках передачи ацетилхолина. Это ингибирование усиливает действие ацетилхолина, что делает его полезным для лечения холинергических расстройств и миастении. Совсем недавно физостигмин был использован для улучшения памяти пациентов с болезнью Альцгеймера из-за его мощной антихолинэстеразной активности. [ требуется медицинская ссылка ] Однако его лекарственная форма, салицилат физостигмина, имеет низкую биодоступность.

Физостигмин также выполняет миотическую функцию, вызывая сужение зрачков. Это полезно при лечении мидриаза . Физостигмин также увеличивает отток водянистой влаги из глаза, что делает его полезным при лечении глаукомы.

Побочные эффекты

Передозировка может вызвать холинергический синдром . Другие побочные эффекты могут включать тошноту , рвоту , диарею , анорексию , головокружение, головную боль, боль в животе, потоотделение, диспепсию и судороги. [11] Карбаматная функциональная группа легко гидролизуется в воде и в условиях организма. Метаболит, образованный таким образом из физостигмина и некоторых других алкалоидов (например, цимсерина ), представляет собой эзеролин , который, как показали исследования, может быть нейротоксичным для человека. [12] Смерть может наступить быстро после передозировки в результате остановки дыхания ипаралич сердца .

Синтез

Первый полный синтез физостигмина
Julian & Pikl (1935)

Физостигмин имеет два стереоцентра - два атома углерода, в которых соединяются пятичленные кольца, - поэтому при любой попытке полного синтеза необходимо уделять внимание получению правильного стереоизомера . 71 синтез физостигмина дает 33 рацемических смеси и 38 продуктов одного энантиомера . Первый полный синтез физостигмина был осуществлен Джулианом и Пиклом в 1935 году. [13] Основной целью формального синтеза физостигмина Джулиана было получение ключевого соединения ( L ) -эзеролина (соединение 10 на диаграмме рядом), превращение которого к физостигмину было бы просто. В одной из своих ранних работ [14]Джулиан синтезировал кольцо физостигмина из 1-метил-3-формилоксиндола в качестве исходного материала, что было обнаружено Полом Фридлендером . Однако исходный материал был дорогим, и восстановление нитрила до амина (аналогично реакции соединения 6 с получением соединения 7 на диаграмме) натрием и спиртом не протекало с хорошим выходом. В своей второй работе «Исследования серии индола III» он значительно улучшил выход амина из нитрила, используя палладий и водород. Хотя ему удалось синтезировать целевое соединение, метод имел несколько недостатков. Во-первых, химическое разрешение соединения 8 ненадежно, а химическое разрешение rac-изеретол дает оптически чистый продукт только после восьми перекристаллизаций его винной соли. Во-вторых, для восстановительного аминирования от соединения 8 к соединению 9 требуется большое количество Na. За годы, прошедшие после этой первоначальной работы, многие другие группы использовали различные подходы для построения кольцевой системы и продемонстрировали новые синтетические методы.

Биосинтез

Биосинтез физостигмина предполагается в результате метилирования триптамина и постгетероциклизации, катализируемых неизвестным ферментом: [15]

История

Калабарская фасоль

Народ эфик , проживающий в штате Кросс-Ривер, и народ ибибио в штате Аква-Ибом , на территории нынешней юго-восточной части Нигерии , первыми вступили в контакт с физостигмином, активным ингредиентом калабарской фасоли . [16] Калабарская фасоль, или рубящий орех, была очень распространена в культуре Эфик как суровый яд.. Люди, обвиняемые в колдовстве, пили белый молочный экстракт бобов, полученный путем измельчения бобов в ступке и замачивания останков в воде. Если обвиняемые умирали, это считалось доказательством того, что они использовали колдовство. Если они выжили, обычно из-за того, что их вырвало ядом, их объявляли невиновными и отправляли на свободу. [17]

Открытие западной медицины

В 1846 году европейские миссионеры прибыли в то место, которое называлось Старым Калабаром, ныне частью Нигерии. Эти миссионеры писали об использовании калабарских бобов в качестве теста на колдовство. Эти бобы в конечном итоге вернулись в Шотландию, дом этих конкретных миссионеров, где в 1855 году токсиколог Роберт Кристисон испытал токсичность яда на себе, съев один. Он выжил, чтобы задокументировать этот опыт. Бобы изучали на протяжении 1860-х годов несколько разных эдинбургских ученых, в том числе Дуглас Аргайл Робертсон.который написал статью об использовании экстракта бобов Калабар для глаз и был первым, кто использовал его в медицинских целях, и Томас Ричард Фрейзер, который исследовал, как лучше всего извлечь активное начало, которое позже было определено как физостигмин. Фрейзер также чрезвычайно тщательно изучил антагонизм между физостигмином и атропином , в то время как концепция антагонизма практически не имела экспериментального подтверждения. Исследования Фрейзера по-прежнему являются основой сегодняшних знаний о взаимодействии атропина и физостигмина в различных и конкретных дозах. [18] Первое использование физостигмином в качестве средства для лечения глаукомы было от Ludwig Лакерав 1876 году. Сам Лакер страдал от глаукомы, поэтому, как и Кристисон, он экспериментировал на себе, хотя Лакер был гораздо более научным и методичным в своем самолечении.

В 1920-х годах Отто Леви определил биомеханический механизм воздействия физостигмина на организм. Лоуи изучал, как действия, которые мы теперь считаем контролируемыми парасимпатической нервной системой , управляются химическими веществами. Во время своих исследований Лоуи обнаружил, что ацетилхолин и физостигмин действуют, предотвращая ингибирование ацетилхолина. В 1936 году Леви был удостоен Нобелевской премии за работу по открытию ацетилхолина и биохимических передатчиков. Более важные открытия, связанные с физостигмином, были сделаны в Эдинбургском университете.в 1925 г. Эдгар Стедман и Джордж Баргер определили структуру физостигмина, используя метод, называемый химической деградацией. Позднее в 1935 году Перси Лавон Джулиан первым синтезировал физостигмин. Английский ученый Роберт Робинсон также работал над синтезом физостигмина, но на удивление Джулиан, относительно неизвестный ученый в то время, оказался успешным. [17]

В 1934 году, работая в больнице Святого Альфеджа в Лондоне, доктор Мэри Уокер обнаружила, что подкожная инъекция физостигмина может временно обратить вспять мышечную слабость, обнаруживаемую у пациентов, страдающих миастенией . Она отметила, что симптомы и признаки миастении были аналогичны тем, которые обнаруживаются при отравлении кураре , и в то время физостигмин использовался в качестве противоядия от отравления кураре. [19] Ее статья, в которой объясняется первый случай успешного лечения миастении с помощью физостигмина, была опубликована в The Lancet в июне 1934 года. [20]

Смотрите также

  • Неостигмин
  • Миотин
  • Т-1123
  • TL-1238

использованная литература

  1. Перейти ↑ Doyle D (январь 2009 г.). «Сэр Томас Ричард Фрейзер (1841–1920)» (PDF) . JR Coll Врачи Edinb . 39 : 283.
  2. ^ Мур, Филип В .; Расимас, JJ; Донован, JW (23 октября 2014 г.). «Физостигмин - противоядие от антихолинергического синдрома» . Журнал медицинской токсикологии . 11 (1): 159–160. DOI : 10.1007 / s13181-014-0442-Z . PMC 4371033 . 
  3. ^ Поттер SO (1893). Справочник по Materia Medica, фармации и терапии . Лондон: П. Блэкистон. п. 53 .
  4. ^ Трауб SJ, Нельсон LS, RS Hoffman (2002). «Физостигмин как средство лечения токсичности гамма-гидроксибутирата: обзор». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 40 (6): 781–7. DOI : 10,1081 / CLT-120015839 . PMID 12475191 . 
  5. ^ Zvosec DL, Smith SW, Litonjua R, Westfal RE (2007). «Физостигмин для гамма-гидроксибутиратной комы: неэффективность, побочные эффекты и обзор». Клиническая токсикология . 45 (3): 261–5. DOI : 10.1080 / 15563650601072159 . PMID 17453877 . 
  6. ^ Krus et al. 1968 г.
  7. ^ Коэльо F, Биркс J (2001). «Физостигмин для болезни Альцгеймера» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2 (2): CD001499. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001499 . PMC 8078195 . PMID 11405996 .  
  8. ^ Мехта M Адем A, Sabbagh M (2012). «Новые ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера» . Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 728983. дои : 10,1155 / 2012/728983 . PMC 3246720 . PMID 22216416 .  
  9. ^ Sienkiewicz-Jarosz H, Maciejak P, Krzaścik P, Członkowska AI, Szyndler J, Bidziński A, et al. (Май 2003 г.). «Эффекты центрального введения физостигмина в двух моделях беспокойства». Фармакология, биохимия и поведение . 75 (2): 491–6. DOI : 10.1016 / S0091-3057 (03) 00141-2 . PMID 12873642 . 
  10. ^ Katzung BG, Masters S, Тревер A (2009). Фундаментальная и клиническая фармакология . Макгроу Хилл . п. 110 . ISBN 978-0-07-160405-5.
  11. ^ Форум исследований болезни Альцгеймера
  12. ^ Сомани С.М., Kutty RK, Кришна G (октябрь 1990). «Эзеролин, метаболит физостигмина, вызывает гибель нейрональных клеток» . Токсикология и прикладная фармакология . 106 (1): 28–37. DOI : 10.1016 / 0041-008X (90) 90102-Z . PMID 2251681 . 
  13. ^ Julian PL, Pikl J (1935). «Исследования в серии индолов. III. О синтезе физостигмина». Журнал Американского химического общества . 57 (3): 539–544. DOI : 10.1021 / ja01306a046 .
  14. ^ С.с. PL, Pikl Дж, Боггесс D (1934). «Исследования в ряду индола. II. Алкилирование 1-метил-3-формилоксиндола и синтез основной кольцевой структуры физостигмина». Журнал Американского химического общества . 56 (8): 1797–1801. DOI : 10.1021 / ja01323a046 .
  15. ^ Лекарственные натуральные продукты. Дьюик. 3-е издание
  16. Перейти ↑ Roberts MF, Wink M (1998). Алкалоиды: биохимия, экология и применение в медицине . Пленум Пресс. п. 38 . ISBN 978-1-4419-3263-1.
  17. ^ a b Scheindlin S (февраль 2010 г.). «Эпизоды в истории физостигмина». Молекулярные вмешательства . 10 (1): 4–10. DOI : 10,1124 / mi.10.1.1 . PMID 20124558 . 
  18. ^ Праудфут A (2006). «Ранняя токсикология физостигмина: история бобов, великих людей и эго». Токсикологические обзоры . 25 (2): 99–138. DOI : 10.2165 / 00139709-200625020-00004 . PMID 16958557 . 
  19. ^ "Доктор Мэри Уокер - пионер в лечении миастении Gravis" . MG -ассоциация UK . Проверено 23 ноября 2008 года .
  20. ^ Уокер МБ (1934). «Лечение миастении физостигмином». Ланцет . 1 (5779): 1200–1201. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 94294-6 .
Источник « https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Physostigmine&oldid=1047437424 »
Contribute a better translation