Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья про белок. О препарате см. Фактор VIII (лекарство) . Для документального фильма см. Фактор 8: Кровавый скандал в тюрьме Арканзаса .
F8
Fviii 2R7E.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1CFG , 1D7P , 1IQD , 2R7E , 3CDZ , 3HNB , 3HNY , 3HOB , 4BDV , 1FAC , 3J2Q , 3J2S , 4KI5 , 4PT6 , 4XZU

Идентификаторы
ПсевдонимыF8 , AHF, DXS1253E, F8B, F8C, FVIII, HEMA, фактор свертывания крови VIII
Внешние идентификаторыOMIM: 300841 MGI: 88383 HomoloGene: 49153 GeneCards: F8
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человека) [1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение F8
Геномное расположение F8
ГруппаXq28Начинать154 835 788 п.н. [1]
Конец155 026 940 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Х-хромосома (мышь)
Chr.Х-хромосома (мышь) [2]
Х-хромосома (мышь)
Геномное расположение F8
ГруппаX A7.3 | X 38,17 смНачинать75 172 715 п.н. [2]
Конец75 382 615 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ион металла связывания
• GO: связывание белка 0001948
• оксидоредуктаза активность
• ион меди связывание
Сотовый компонент• эндоплазматический ретикулум Просвет
• клеточная мембрана
• внеклеточная область
• COPII покрытием ЭР с Гольджи транспортной везикулы
• эндоплазматический ретикулум-Гольджи промежуточного отсека мембраны
• альфа-гранулы тромбоцитов Просвет
• Гольджи мембраны
• внеклеточным
Биологический процесс• гемостаз
• дегрануляция тромбоцитов
• свертывание крови
• опосредованный перенос ER в пузырьки Гольджи
• покрытие везикул COPII
• острофазовый ответ
• окислительно-восстановительный процесс
• свертывание крови, внутренний путь
• активация тромбоцитов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2157

14069

Ансамбль

ENSG00000185010

ENSMUSG00000031196

UniProt

P00451

Q06194

RefSeq (мРНК)

NM_000132
NM_019863

NM_001161373
NM_001161374
NM_007977

RefSeq (белок)

NP_000123
NP_063916

NP_001154845
NP_001154846
NP_032003

Расположение (UCSC)Chr X: 154,84 - 155,03 МбChr X: 75.17 - 75.38 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор VIII ( FVIII ) является важным белком свертывания крови , также известным как антигемофильный фактор (AHF). У человека, фактор VIII , кодируется F8 гена . [5] [6] Дефекты этого гена приводят к гемофилии А , рецессивному Х-сцепленному нарушению свертывания крови. [7] Фактор VIII вырабатывается синусоидальными клетками печени и эндотелиальными клетками вне печени по всему телу. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактором фон Виллебранда , до тех пор, пока не произойдет травма, которая повреждает кровеносные сосуды. [8] В ответ на повреждение фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора фон Виллебранда. Активный белок (иногда обозначаемый как фактор свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепь дополнительных химических реакций, которые образуют сгусток крови. [8]

Фактор VIII участвует в свертывании крови ; это кофактор фактора IXa , который в присутствии Ca 2+ и фосфолипидов образует комплекс, который превращает фактор X в активированную форму Xa. Ген фактора VIII производит два транскрипта с альтернативным сплайсингом. Вариант транскрипта 1 кодирует большой гликопротеин , изоформу а, который циркулирует в плазме и связывается с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественным событиям расщепления. Вариант транскрипта 2 кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, который состоит в основном из фосфолипидсвязывающего домена фактора VIIIc. Этот связывающий домен необходим для коагулянтной активности. [9]

Люди с высоким уровнем фактора VIII подвержены повышенному риску тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии . [10] Медь является необходимым кофактором фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII. [11]

> Существует лекарственная форма , включенная в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ , наиболее важные лекарства, необходимые в базовой системе здравоохранения . [12]

Генетика [ править ]

У человека ген F8 расположен на Х-хромосоме в положении q28.

Фактор VIII был впервые описан в 1984 году учеными Genentech. [13] Ген фактора VIII расположен на Х-хромосоме (Xq28). Ген фактора VIII имеет интересную первичную структуру, поскольку другой ген встроен в один из его интронов . [14]

Структура [ править ]

Фактор VIII белок состоит из шести областей: A1-A2-B-A3-C1-C2, и является гомологичной к фактору V .

Домены A гомологичны доменам A медьсвязывающего белка церулоплазмина . [15] домены С принадлежат к фосфолипиду -связывающего discoidin домена семейства, и опосредованная мембрана домена С2 связывания. [16]

Активация фактора VIII до фактора VIIIa осуществляется расщеплением и высвобождением B-домена. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба нековалентно образуют комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa. [17]

Физиология [ править ]

FVIII является гликопротеин про кофактора . Хотя основное место высвобождения в организме человека неоднозначно, он синтезируется и высвобождается в кровоток в сосудистом, клубочковом и трубчатом эндотелии , и синусоидальные клетки в печени . [18] Гемофилия А была исправлена трансплантацией печени . [19] Трансплантация гепатоцитов оказалась неэффективной, но эндотелиальные клетки печени оказались эффективными. [19]

В крови он в основном циркулирует в виде стабильного нековалентного комплекса с фактором Виллебранда . После активации тромбином (фактор IIa) он отделяется от комплекса и взаимодействует с фактором IXa в каскаде коагуляции . Он является кофактором фактора IXa в активации фактора X , который, в свою очередь, вместе со своим кофактором фактора Va активирует больше тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген на фибрин, который полимеризуется и сшивается (с использованием фактора XIII ) в тромб.

Белок фактора VIII имеет период полужизни в кровотоке 12 часов, когда он стабилизируется фактором фон Виллебранда . [20]

Больше не защищенный vWF, активированный FVIII протеолитически инактивируется в процессе (в первую очередь активированным протеином C и фактором IXa ) и быстро выводится из кровотока.

Фактор VIII не подвержен заболеваниям печени. Фактически, в таких случаях уровни обычно повышаются. [21] [22]

Медицинское использование [ править ]

Основная статья: Фактор VIII (лекарство)

FVIII, сконцентрированный из донорской плазмы крови, или рекомбинантный FVIIa можно вводить больным гемофилией для восстановления гемостаза .

Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечения; Частота появления этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII. [23]

Скандал с загрязнением [ править ]

Основная статья: Загрязненные продукты крови гемофилии

В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Bayer, вызвали споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после того, как стали доступны новые термообработанные версии. [24] Под давлением FDA непрогретый продукт был снят с рынков США, но продан в страны Азии, Латинской Америки и некоторых европейских стран. Продукт был заражен ВИЧ - проблема, которая обсуждалась Bayer и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [24]

В начале 1990-х фармацевтические компании начали производить продукты на основе рекомбинантных синтезированных факторов, которые теперь предотвращают практически все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.

История [ править ]

Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка Эдвардом Тадденхэмом и его сотрудниками привела к молекулярной идентификации белка. [25]

См. Также [ править ]

  • Ральф Кеквик
  • Райан Уайт
  • Эдвард Тадденхэм
  • Эдвард Шанбром

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000185010 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031196 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Тул JJ, Кнопф JL, Wozney JM, Sultzman Л.А., Buecker JL, Питтмен DD, Kaufman RJ, Brown E, Сапожник C, Орр EC (1984). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей антигемофильный фактор человека». Природа . 312 (5992): 342–47. Bibcode : 1984Natur.312..342T . DOI : 10.1038 / 312342a0 . PMID 6438528 . 
  6. ^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (октябрь 1985). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII: C, нуклеотидной последовательности и экспрессии кДНК почек человека». ДНК . 4 (5): 333–49. DOI : 10.1089 / dna.1985.4.333 . PMID 3935400 . 
  7. ^ Antonarakis SE (июль 1995). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилии А». Тромбоз и гемостаз . 74 (1): 322–28. DOI : 10,1055 / с-0038-1642697 . PMID 8578479 . 
  8. ^ a b «NIH: F8 - фактор свертывания крови VIII» . Национальные институты здоровья.
  9. ^ «Энтрез Ген: фактор свертывания крови F8 VIII, прокоагулянтный компонент (гемофилия A)» .
  10. ^ Дженкинс PV, Rawley O, Smith О.П., O'Donnell JS (июнь 2012). «Повышенный уровень фактора VIII и риск венозного тромбоза» . Британский журнал гематологии . 157 (6): 653–63. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2012.09134.x . PMID 22530883 . 
  11. Перейти ↑ Milne DB, Nielsen FH (март 1996 г.). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели статуса меди у женщин в постменопаузе» . Американский журнал клинического питания . 63 (3): 358–64. DOI : 10.1093 / ajcn / 63.3.358 . PMID 8602593 . 
  12. ^ «19-й Примерный список ВОЗ основных лекарственных средств» (PDF) . ВОЗ. Апрель 2015 . Проверено 10 мая 2015 года .
  13. ^ Gitschier J, Вуд WI, Goralka TM, Wion KL, Чэнь EY, Eaton DH, Vehar Г.А., Каплун DJ, Lawn RM (ноябрь 1984). «Характеристика гена фактора VIII человека». Природа . 312 (5992): 326–30. Bibcode : 1984Natur.312..326G . DOI : 10.1038 / 312326a0 . PMID 6438525 . 
  14. ^ Левинсона В, Kenwrick S, Lakich D, Хэммондс G, J Gitschier (май 1990 г.). «Транскрибируемый ген в интроне гена фактора VIII человека». Геномика . 7 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90512-S . PMID 2110545 . 
  15. ^ Villoutreix BO, Dahlback B (июнь 1998). «Структурное исследование доменов фактора V свертывания крови человека с помощью молекулярного моделирования» . Белковая наука . 7 (6): 1317–25. DOI : 10.1002 / pro.5560070607 . PMC 2144041 . PMID 9655335 .  
  16. ↑ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембраносвязанного домена C2 фактора V свертывания крови человека». Природа . 402 (6760): 434–39. Bibcode : 1999Natur.402..434M . DOI : 10.1038 / 46594 . PMID 10586886 . 
  17. ^ Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlback B (июнь 1998). «С-концевой участок В-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V» . Журнал биологической химии . 273 (26): 16140–45. DOI : 10.1074 / jbc.273.26.16140 . PMID 9632668 . 
  18. Перейти ↑ Kumar V, Abbas A, Aster J (2005). Патологические основы болезни Роббинса и Котрана (9-е изд.). Пенсильвания: Эльзевир. п. 655. ISBN 978-0-8089-2450-0.
  19. ^ a b Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U (2010). Гематология Уильямса (8-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162151-9.
  20. ^ Фишер, Кателин; Пенду, Ронан; ван Скутен, Карина Дж .; ван Дейк, Карин; Дени, Сесиль В .; ван ден Берг, Х. Марийке; Пост, Питер Дж. (25 августа 2009 г.). «Модели для прогнозирования периода полужизни фактора VIII у больных гемофилией в тяжелой форме: отдельные подходы для пациентов с группой крови O и без O» . PLoS ONE . 4 (8): e6745. DOI : 10.1371 / journal.pone.0006745 . ISSN 1932-6203 . 
  21. ^ Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, ван Гулик ТМ ван Моурик JA (февраль 2004). «Экспрессия фактора VIII при заболевании печени». Тромбоз и гемостаз . 91 (2): 267–75. DOI : 10.1160 / th03-05-0310 . PMID 14961153 . 
  22. Перейти ↑ Rubin R, Leopold L (1998). Гематологическая патофизиология . Мэдисон, Коннектикут: Издательство Fence Creek. ISBN 1-889325-04-X.
  23. ^ Лозьер J (2004). «Обзор ингибиторов фактора VIII» . CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинального по 2008-12-16 . Проверено 7 января 2009 .
  24. ^ a b Богданич В., Коли Е (22 мая 2003 г.). «2 пути распространения лекарств Bayer в 80-е годы: более рискованный путь за рубежом» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 7 января 2009 .
  25. ^ Tuddenham EG, Trabold NC, Collins JA, Хойер LW (1979). «Свойства коагулянта фактора VIII, полученные методом иммуноадсорбционной хроматографии». J Lab Clin Med . 93 : 40–53.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Gitschier J (1991). «Молекулярные основы гемофилии А». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 614 (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Bibcode : 1991NYASA.614 ... 89G . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x . PMID  1902642 .
  • White GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь . 73 (1): 1–12. PMID  2491949 .
  • Антонаракис С.Е., Казазян Х.Х., Тудденхэм Э.Г. (1995). «Молекулярная этиология дефицита фактора VIII при гемофилии А». Мутация человека . 5 (1): 1-22. DOI : 10.1002 / humu.1380050102 . PMID  7728145 .
  • Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. DOI : 10.1182 / blood.V92.11.3983 . PMID  9834200 .
  • Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF) . Vox Sanguinis . 83 (2): 89–96. DOI : 10,1046 / j.1423-0410.2002.00183.x . ЛВП : 2027,42 / 74861 . PMID  12201837 .
  • Lollar P (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Vox Sanguinis . 83. 83 Дополнение 1: 403–08. DOI : 10.1111 / j.1423-0410.2002.tb05342.x . PMID  12617176 .
  • Фэй ПиДжей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Обзоры крови . 18 (1): 1–15. DOI : 10.1016 / S0268-960X (03) 00025-0 . PMID  14684146 .
  • Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (октябрь 2005 г.). «Антитела против фактора VIII: обновление 2005 г.». Тромбоз и гемостаз . 94 (4): 760–69. DOI : 10.1160 / TH05-02-0118 . PMID  16270627 .
  • Фанг Х, Ван Л., Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза . 119 (1): 1–13. DOI : 10.1016 / j.thromres.2005.12.015 . PMID  16487577 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о гемофилии А
  • Белок фактора свертывания крови VIII
  • Фактор + VIII в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00451 (Human Factor VIII) в PDBe-KB .