Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GPR84
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR84 , EX33, GPCR4, рецептор, связанный с G-белком 84
Внешние идентификаторыOMIM: 606383 MGI: 1934129 HomoloGene: 41370 Генные карты : GPR84
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение GPR84
Геномное расположение GPR84
Группа12q13.13Начинать54 362 445 п.н. [1]
Конец54 364 487 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 15 (мышь)
Chr.Хромосома 15 (мышь) [2]
Хромосома 15 (мышь)
Геномное расположение GPR84
Геномное расположение GPR84
Группа15 | 15 F3Начинать103 308 235 п.н. [2]
Конец103 310 612 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• G-белком рецептор активности
• активность преобразователя сигнала
• активность рецептора галанин
• уротензин активности рецептора II
• активность рецептора в сочетании пептида G-белком
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• клеточная мембрана
• рецепторный комплекс
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• мембрана
• специфическая мембрана гранулы
• мембрана третичной гранулы
Биологический процесс• активирующий фосфолипазу C сигнальный путь рецептора, сопряженного с G-белком
• передача сигнала
• дегрануляция нейтрофилов
• путь передачи сигнала рецептора, связанного с аденилатциклазой,
• путь передачи сигнала нейропептида
• путь передачи сигнала рецептора, сопряженного с G-белком
• биологический процесс
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

53831

80910

Ансамбль

ENSG00000139572

ENSMUSG00000063234

UniProt

Q9NQS5

Q8CIM5

RefSeq (мРНК)

NM_020370

NM_030720

RefSeq (белок)

NP_065103

NP_109645

Расположение (UCSC)Chr 12: 54.36 - 54.36 МбChr 15: 103.31 - 103.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Возможная G-белком рецептор 84 представляет собой белок , который у человека кодируется GPR84 гена . [5] [6]

Открытие [ править ]

GPR84 (EX33) был описан практически одновременно двумя группами. Одной из них была группа Тимо Виттенбергера в Zentrum fur Molekulare Neurobiologie, Гамбург, Германия (Виттенберг Т. и др.), А другой - группа Габора Джараи в Исследовательском центре Новартис Хоршэм, Хоршам, Соединенное Королевство. В своих статьях они описали последовательность и профиль экспрессии пяти новых членов семейства рецепторов GPC. Одним из них был GPR84, который до сих пор представляет собой уникальное подсемейство GPCR.

Джин [ править ]

Hgpr84 располагается на хромосоме 12q13.13, и его кодирующая последовательность не прерывается интронами. [5]

Белок [ править ]

И человеческие, и мышиные ORF для GPR84 кодируют белки длиной 396 аминокислотных остатков с 85% идентичностью и поэтому считаются ортологами. [5]Hgpr84 был обнаружен с помощью нозерн-блоттинга в виде транскрипта размером около 1,5 т.п.н. в мозге, сердце, мышцах, толстой кишке, тимусе, селезенке, почках, печени, кишечнике, плаценте, легких и лейкоцитах. Кроме того, были обнаружены транскрипт размером 1,2 т.п.н. в сердце и сильная полоса в 1,3 т.п.н. в мышцах. Нозерн-блоттинг из разных областей мозга выявил наиболее сильную экспрессию транскрипта 1,5 т.п.н. в мозговом веществе и спинном мозге. Несколько меньше транскриптов было обнаружено в черной субстанции, таламусе и мозолистом теле. Полоса 1,5 т.п.н. была также видна в других областях мозга, но на очень низких уровнях. Клоны EST, соответствующие hgpr84, были получены из В-клеток (лейкоз), нейроэндокринного легкого, а также из микроглиальных клеток [7] и адипоцитов. [8]Более подробное описание профиля экспрессии можно найти на www.genecards.org. Экспрессия GPR84 в состоянии покоя обычно низкая, но она сильно индуцируется при воспалении. Его экспрессия на нейтрофилах может быть увеличена при стимуляции LPS и снижена при стимуляции GM-CSF . LPS-индуцированная активация GPR84 не была чувствительна к предварительной обработке дексаматазоном. Также наблюдалось подавление активности GPR84 в дентритных клетках, происходящих от мышей KO цепи FcRgamma. [9] В клетках микроглии также была продемонстрирована индукция GPR84 интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли α (TNFα). [7]24-часовая обработка IL-1β также индуцировала 5,8-кратное увеличение экспрессии GPR84 на PBMC у здоровых людей. [ необходима цитата ] . Изучена транскрипционная динамика Т-хелперов пуповинной крови человека, культивируемых в отсутствие и в присутствии цитокинов, способствующих дифференцировке Th1 или Th2. Оказалось, что GPR84 принадлежит к Th1-специфической подгруппе генов. [10] В то время как другая публикация предполагает, что GPR84 скорее является геном типа Th2, связанным с CCL1. [11]

GPR84 также усиливался как на макрофагах, так и на нейтрофильных гранулоцитах после стимуляции LPS . [12] Не только заражение LPS, но и энтеротоксин B стафилококка было достаточно, чтобы вызвать 50-кратное увеличение экспрессии GPR84 на изолированных лейкоцитах человека, стимулированных, по сравнению с экспрессией наивных лейкоцитов. [13] Вирусная инфекция, вызванная вирусом японского энцефалита, также увеличила экспрессию GPR84 на 2-4,5% в мозге мышей. [14]

Удаление лизосомальной кислой липазы (Lal - / -) у мышей привело к аберрантному увеличению миелоидного-производные супрессивные клетки (MDSC) (> 40% в крови и> 70% в костном мозге), которые возникают из-за дисрегуляции продукции миелоидных клеток-предшественников в костном мозге. Ly6G + MDSC у мышей Lal - / - демонстрируют сильную иммуносупрессию Т-клеток, что способствует нарушению пролиферации и функции Т-клеток in vivo. GPR84 был в 9,1 раза активирован в MDSC мышей Lal - / -. GPR84 обычно экспрессируется на низких уровнях в миелоидных клетках и может быть индуцирован in vitro путем стимуляции макрофагальных или микроглиальных клеток LPS, TNFα или PMA. Повышенная экспрессия GPR84 также наблюдалась во время фазы демиелинизации на мышиной модели обратимого купризон-индуцированного демиелинизирующего заболевания. Наконец, было также показано, что экспрессия GPR84 увеличивается как в нормальном белом веществе, так и в бляшках в головном мозге пациентов с рассеянным склерозом человека.Экспрессия GPR84 увеличивается в образцах всего мозга мышей изэкспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит до начала клинического заболевания. [15] В культивируемой микроглии в ответ на имитацию избыточного давления взрыва экспрессия GPR84 увеличилась в 2,9 раза. [16] У стареющих мышей TgSwe были перенесены черепно-мозговые травмы. Уровень GPR84 повышался в 6,3 раза. [17] Экспрессия GPR84 была увеличена в 49,9 раза в макрофагах типа M1, выделенных из атеросклеротических поражений аорты у мышей LDLR - / -, получавших западную диету. [18] GPR84 важен для регуляции экспрессии цитокинов: CD4 + Т-клетки от GPR84 - / - мышей показывают повышенную секрецию IL-4 в присутствии антител к CD3 и CD28; [19]GPR84 усиливает LPS-индуцированную секрецию IL12p40 в клетках RAW264.7. [20] Недавняя работа Nagasaki et al. исследовали адипоциты 3T3-L1, сокультивированные с клетками RAW264.7, чтобы изучить это потенциальное взаимодействие. [8]Совместное культивирование RAW264.7 увеличивает экспрессию GPR84 в адипоцитах 3T3-L1, а инкубация с каприновой кислотой может ингибировать TNFα-индуцированное высвобождение адипонектина. Адипонектин регулирует многие метаболические процессы, связанные с глюкозой и жирными кислотами, включая чувствительность к инсулину и распад липидов. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров может увеличить экспрессию GPR84. Авторы предполагают, что GPR84 может объяснить связь между диабетом и ожирением. Поскольку адипоциты высвобождают жирные кислоты в присутствии макрофагов, петля повышенной экспрессии GPR84 и ее стимуляция предотвращают высвобождение регулирующих гормонов. Работа над GPR84 все еще находится на ранней стадии, и ее необходимо расширить в контексте патофизиологии и иммунной регуляции. Некоторые люди предполагают роль GPR84 и в приеме пищи.GPR84 экспрессируется в слизистой оболочке тела желудка, и этот рецептор может быть важным просветным сенсором приема пищи и, скорее всего, экспрессируется на энтероэндокринных клетках, где он стимулирует высвобождение пептидных гормонов, включая инкретины, глюкагоноподобный пептид (GLP) 1 и 2.[21]

Лиганды [ править ]

Лиганды GPR84 предполагают также взаимосвязь между воспалением и восприятием или регуляцией жирных кислот. Свободная жирная кислота со средней длиной цепи (FFA) с длиной углеродной цепи от C9 до C14. Каприновая кислота (C10: 0), ундекановая кислота (C11: 0) и лауриновая кислота (C12: 0) являются наиболее сильными [20] описанными эндогенными агонистами GPR84. Не активируется короткоцепочечными и длинноцепочечными насыщенными и ненасыщенными СЖК, индуцированными в моноцитах / макрофагах LPS. Кроме того, активация GPR84 в моноцитах / макрофагах усиливает LPS-стимулированную продукцию IL-12 p40 в зависимости от концентрации. [20] IL-12 играет важную роль в стимулировании клеточного иммунитета для уничтожения патогенов путем индукции и поддержания ответов Т-хелпера 1 и ингибирования ответов Т-хелпера 2. [20]FFA со средней длиной цепи ингибировали индуцированную форсколином продукцию цАМФ и стимулировали связывание [35S] GTPgammaS GPR84-зависимым образом. Значения ЕС50 для среднецепочечных СЖК каприновой кислоты, ундекановой кислоты и лауриновой кислоты при GPR84 (4, 8 и 9 мМ, соответственно, в анализе цАМФ). Эти результаты предполагают, что активация GPR84 с помощью FFA со средней длиной цепи связана с чувствительным к коклюшному токсину путем Gi / o. Помимо FFA со средней длиной цепи, дииндолилметан также был описан как агонист GPR84. [20] Однако селективность этой молекулы в отношении мишени также сомнительна, поскольку дииндолилметан также является модулятором рецепторов арилуглеводородов. [22]В патентной литературе упоминается, что помимо СЖК со средней длиной цепи другие вещества, такие как 2,5-дигидрокси-3-ундецил (1,4) бензохинон, икоса-5,8,11,14-тетраиновая кислота и 5S, 6R-дигидрокси-икоса-7 , 9,11,14-тетраеновая кислота (5S, 6RdiHETE) также являются лигандами GPR84. [23] Эти две последние молекулы выступают против утверждения о том, что длинноцепочечные FFA не являются лигандами GPR84. На основании этих результатов вполне вероятно, что помимо FFA со средней длиной цепи некоторые FFA с длинной цепью также могут быть эндогенными лигандами GPR84. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Главный посредник в патологических фиброзных путях [ править ]

В 2018 г. было обнаружено, что GPR84 является основным медиатором патологических фиброзных путей [24].

Расследуемые наркотики [ править ]

Молекула GLPG1205 исследовалась бельгийской фирмой Galapagos NV . Его клинический эффект против воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника , изучался в 2015 году в рамках фазы 2 Proof-of-Concept исследования у пациентов с язвенным колитом . Результаты, опубликованные в январе 2016 года, показали хорошую фармакокинетику, безопасность и переносимость. Однако намеченная эффективность не была достигнута. Поэтому разработка GLPG1205 для лечения язвенного колита была остановлена. [25]

Молекула PBI-4050, которая ингибирует передачу сигналов GPR84, исследуется канадской биотехнологической фирмой Prometic. По состоянию на август 2018 года он остается многообещающим лекарством, направленным на множественный тип фиброза, и входит в фазу 3 клинических испытаний. [26]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000139572 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063234 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c Wittenberger T, Schaller HC, Hellebrand S (март 2001 г.). «Стратегия интеллектуального анализа данных с помощью метки экспрессируемой последовательности (EST), успешная в открытии новых рецепторов, связанных с G-белком». J Mol Biol . 307 (3): 799–813. DOI : 10.1006 / jmbi.2001.4520 . PMID 11273702 . 
  6. ^ "Энтрез Ген: GPR84 G рецептор, связанный с белком 84" .
  7. ^ a b Бушар С., Пейдж Дж, Бедар А., Трембле П., Валльер Л. (июнь 2007 г.). «Рецептор 84, связанный с G-белком, белок, связанный с микроглией, экспрессирующийся при нейровоспалительных состояниях». Глия . 55 (8): 790–800. DOI : 10.1002 / glia.20506 . PMID 17390309 . S2CID 5626893 .  
  8. ^ a b Нагасаки Х, Кондо Т, Фучигами М, Хашимото Х, Сугимура Й, Одзаки Н., Арима Х, Ота А, Ойсо Y, Хамада Y (февраль 2012 г.). «Воспалительные изменения в жировой ткани усиливают экспрессию GPR84, рецептора среднецепочечных жирных кислот: TNFα усиливает экспрессию GPR84 в адипоцитах». FEBS Lett . 586 (4): 368–72. DOI : 10.1016 / j.febslet.2012.01.001 . PMID 22245676 . S2CID 10707457 .  
  9. ^ van Montfoort N; 't Hoen PAC; Лагеря М; Melief CJM; Ossendorp F; Verbeek JS. «Лигирование FcgR на дендритных клетках индуцирует сигнатуру гена широкого иммунного ответа, жестко регулируемую FcgRIIb» (PDF) .
  10. ^ Aijö T, Edelman SM, Lönnberg T, Larjo A, Kallionpää H, Tuomela S, Engström E, Lahesmaa R, Lähdesmäki H (2012). «Интегративный подход компьютерной системной биологии выявляет дифференцированно регулируемые динамические сигнатуры транскриптомов, которые запускают дифференцировку Т-хелперных клеток человека» . BMC Genomics . 13 : 572. DOI : 10.1186 / 1471-2164-13-572 . PMC 3526425 . PMID 23110343 .  
  11. ^ Смитс RL, Fleuren WW, He X, Vink PM, Wijnands F, Gorecka M, Klop H, Bauerschmidt S, Garritsen A, Koenen HJ, Joosten I, Boots AM, Alkema W (2012). «Профилирование молекулярных путей путей передачи сигналов Т-лимфоцитов; геномные отпечатки Th1 и Th2 определяются с помощью TCR и CD28-опосредованной передачи сигналов» . BMC Immunol . 13 : 12. DOI : 10,1186 / 1471-2172-13-12 . PMC 3355027 . PMID 22413885 .  
  12. ^ Латтин Дж. Э., Шредер К., Су А. И., Уокер Дж. Р., Чжан Дж., Уилтшир Т., Сайджо К., Гласс К. К., Хьюм Д. А., Келли С., Сладкий MJ (2008). «Анализ экспрессии рецепторов, связанных с G-белком в макрофагах мыши» . Иммуномные исследования . 4 : 5. DOI : 10,1186 / 1745-7580-4-5 . PMC 2394514 . PMID 18442421 .  
  13. ^ Sethu P, Moldawer LL, Mindrinos MN, Scumpia PO, Таннахилл CL, Вильгельми J, Эфрон PA, Браунштейн BH, Томпкинс RG, Тонер M (август 2006). «Микрофлюидная изоляция лейкоцитов из цельной крови для анализа фенотипа и экспрессии генов». Анальный. Chem . 78 (15): 5453–61. DOI : 10.1021 / ac060140c . PMID 16878882 . 
  14. Перейти ↑ Gupta N, Rao PV (2011). «Транскриптомный профиль ответа хозяина на вирусную инфекцию японского энцефалита» . Virol. Дж . 8 : 92. DOI : 10,1186 / 1743-422X-8-92 . PMC 3058095 . PMID 21371334 .  
  15. ^ Gray JC, Potthoff B, Beckmann H, Kayser F, Escobar S, Mozaffarian A, Arnett HA, Kirchner J, Wang S. "GPR84, рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках и потенциальная мишень для лечения рассеянного склероза". Программа № / Плакат №: 824.26 / D5 . Отсутствует или пусто |url=( справка )
  16. ^ Кейн MJ, Angoa-Переса M, Francescutti DM, Sykes CE, Бриггс DI, Leung LY, VandeVord PJ, Kuhn DM (июль 2012). «Измененная экспрессия генов в культивируемой микроглии в ответ на имитацию избыточного давления взрыва: возможная роль длительности импульса» . Neurosci. Lett . 522 (1): 47–51. DOI : 10.1016 / j.neulet.2012.06.012 . PMC 3396767 . PMID 22698585 .  
  17. ^ Исраелссон С, Бенгтссону Н, Lobell А, Nilsson Л.Н., Kylberg А, Исакссон М, булат Н, Lannfelt л, Kullander К, Hillered л, Ebendal Т (март 2010 г.). «Появление кластеров клеток, экспрессирующих Cxcl10, часто встречается при черепно-мозговой травме и нейродегенеративных расстройствах». Евро. J. Neurosci . 31 (5): 852–63. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2010.07105.x . PMID 20374285 . S2CID 24061159 .  
  18. ^ Kadl А, Мехер А.К., Шарма PR - Ли МОЯ, Доран переменный ток, Джонстон Р., Эллиот М. Р., Грубер М, Хан Дж, Чен Вт, Kensler Т, Ravichandran К.С., Исаксон BE, Wamhoff БРЫ, Leitinger N (сентябрь 2010 г.). «Идентификация нового фенотипа макрофагов, который развивается в ответ на атерогенные фосфолипиды через Nrf2» . Circ. Res . 107 (6): 737–46. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.109.215715 . PMC 2941538 . PMID 20651288 .  
  19. ^ Венкатараман C, Kuo F (ноябрь 2005). «Рецептор, связанный с G-белком, GPR84 регулирует выработку IL-4 Т-лимфоцитами в ответ на перекрестное связывание CD3». Иммунол. Lett . 101 (2): 144–53. DOI : 10.1016 / j.imlet.2005.05.010 . PMID 15993493 . 
  20. ^ a b c d e Ван Дж, Ву Х, Симонавичус Н., Тиан Х, Линг Л. (ноябрь 2006 г.). «Среднецепочечные жирные кислоты в качестве лигандов для рецептора GPR84, сопряженного с G-белком-сиротой» . J. Biol. Chem . 281 (45): 34457–64. DOI : 10.1074 / jbc.M608019200 . PMID 16966319 . 
  21. Перейти ↑ Goebel M, Stengel A, Lambrecht NW, Sachs G (март 2011 г.). «Селективная экспрессия генов эпителием тела желудка крысы» . Physiol. Геномика . 43 (5): 237–54. DOI : 10.1152 / physiolgenomics.00193.2010 . PMC 3068518 . PMID 21177383 .  
  22. ^ Инь XF, Чен Дж, Мао Вт, Ван YH, Чен MH (2012). «Селективный модулятор рецептора арилуглеводородов 3,3'-дииндолилметан подавляет рост клеток рака желудка» . J. Exp. Clin. Cancer Res . 31 : 46. DOI : 10,1186 / 1756-9966-31-46 . PMC 3403951 . PMID 22592002 .  
  23. ^ WO применения 2007027661 , Hakak Y, Unett ди - джей, Гэтлин Дж, Liaw CW, «Человеческий G-белком рецепторов и их модуляторы для лечения атеросклероза и атеросклеротических заболеваний и для лечения состояний , связанных с выражением MCP-1», опубликованной 2007-08-03, назначен Arena Pharmaceuticals 
  24. ^ https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(17)30804-0/fulltext
  25. ^ http://www.glpg.com/docs/view/56a70f4ad23cf-en
  26. ^ https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(17)30804-0/fulltext

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Юсефи С., Купер П.Р., Поттер С.Л., Муек Б., Джарай Г. (июнь 2001 г.). «Клонирование и анализ экспрессии нового рецептора, связанного с G-белком, селективно экспрессируемого на гранулоцитах». J. Leukoc. Биол . 69 (6): 1045–52. PMID  11404393 .
  • Такеда С., Кадоваки С., Хага Т., Такаэсу Х., Митаку С. (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека» . FEBS Lett . 520 (1–3): 97–101. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (02) 02775-8 . PMID  12044878 . S2CID  7116392 .