Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой .
Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (НАД + )
Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 1.png
Кристаллографическая структура глицерин-3-фосфатдегидрогеназы 1 человека [1]
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.8
Количество CAS9075-65-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (хинон)
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.5.3
Количество CAS9001-49-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
N-конец NAD-зависимой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы
кристаллическая структура n- (1-d-карбоксилэтил) -1-норвалиндегидрогеназы из Arthrobacter sp. штамм 1c
Идентификаторы
СимволNAD_Gly3P_dh_N
PfamPF01210
Клан пфамCL0063
ИнтерПроIPR011128
PROSITEPDOC00740
SCOP21м66 / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
НАД-зависимая глицерин-3-фосфатдегидрогеназа С-конец
структура глицерин-3-фосфатдегидрогеназы из archaeoglobus fulgidus
Идентификаторы
СимволNAD_Gly3P_dh_C
PfamPF07479
Клан пфамCL0106
ИнтерПроIPR006109
PROSITEPDOC00740
SCOP21м66 / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа ( GPDH ) - это фермент, который катализирует обратимое окислительно-восстановительное превращение дигидроксиацетонфосфата (также известного как глицеронфосфат, устаревшее) в sn- глицерин-3-фосфат . [2]

Глицерин-3-фосфат - дегидрогеназа служит основным связующим звеном между углеводным обменом и липидным обменом . Он также является основным источником электронов в цепи переноса электронов в митохондриях .

Более старые термины для глицерин-3-фосфатдегидрогеназы включают альфа-глицерин-3-фосфатдегидрогеназу (альфа-GPDH) и глицерин-фосфатдегидрогеназу (GPDH). Однако глицерин-3-фосфатдегидрогеназа отличается от глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH), субстратом которой является альдегид, а не спирт .

Метаболическая функция [ править ]

GPDH играет важную роль в биосинтезе липидов . Благодаря сокращению дигидроксиацетонфосфат в глицерин - 3-фосфат , GPDH позволяет быстрое дефосфорилирование из глицерина 3-фосфата в глицерин . [3] Кроме того, GPDH является одним из ферментов , участвующих в поддержании окислительно - восстановительного потенциала по всей внутренней митохондриальной мембраны . [3]

Рис. 1. Схематический обзор ферментативного и окислительного метаболизма глюкозы Saccharomyces cerevisiae . (A) верхняя часть гликолиза , которая включает две реакции фосфорилирования сахара . (B) фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза, расщепляющая молекулу C6 на два триозофосфата (C) триозофосфатизомеразу, взаимопревращающую DHAP и GAP. (D) глицериновый путь восстановления DHAP до глицерин-3-фосфата(G3P) G3P дегидрогеназой с последующим дефосфорилированием до глицерина G3Pase. (E) Нижняя часть гликолиза преобразует GAP в пируват, генерируя 1 НАДН и 2 АТФ с помощью серии из 5 ферментов. (F) спиртовое брожение; декарбоксилирование пирувата пируватдекарбоксилазой с последующим восстановлением ацетальдегида до этанола. (G) митохондриальная пируват-дегидрогеназа превращает пируват в ацетил-КоА, который входит в цикл трикарбоновых кислот. (H) внешние митохондриальные НАДН- дегидрогеназы. (I) митохондриальная G3P-дегидрогеназа. Электроны этих трех дегидрогеназ попадают в дыхательную цепь на уровне пула хинолов (Q). (J) внутренняя митохондриальная НАДН-дегидрогеназа. (K) АТФ-синтаза. (L) обобщенная схема шаттла NADH. (M) окисление формиата формиатдегидрогеназой. [4]

Реакция [ править ]

НАД + / НАДН кофермент пара действуют как резервуар для электронного обмена веществ окислительно - восстановительных реакций, несущий электроны из одной реакции в другую. [5] Большинство этих метаболических реакций происходит в митохондриях . Чтобы регенерировать NAD + для дальнейшего использования, пулы NADH в цитозоле должны быть повторно окислены. Поскольку внутренняя мембрана митохондрий непроницаема как для НАДН, так и для НАД + , они не могут свободно обмениваться между цитозолем и митохондриальным матриксом . [4]

Один из способов переноса этого восстанавливающего эквивалента через мембрану - через челнок глицерин-3-фосфата , который использует две формы GPDH:

  • Цитозольный GPDH, или GPD1, локализован на внешней мембране митохондрий, обращенной к цитозолю , и катализирует восстановление дигидроксиацетонфосфата до глицерин-3-фосфата .
  • Вместе с тем, митохондриальный GPDH, или GPD2, внедряется на внешнюю поверхность внутренней митохондриальной мембраны , не обращая внимания на цитозоль , и катализирует окисление глицерин-3-фосфата до дигидроксиацетонфосфата . [6]

Реакции, катализируемые цитозольным (растворимым) и митохондриальным GPDH, следующие:

Сопряженные реакции, катализируемые цитозольной (GPDH-C) и митохондриальной (GPDH-M) формами глицерин-3-фосфатдегидрогеназы. [7] GPDH-C и GPDH-M используют НАДН и хинол (QH) в качестве доноров электронов соответственно. GPDH-M дополнительно использует FAD в качестве сопутствующего фактора.


Варианты [ править ]

Есть две формы GPDH:

ФерментПротеинГен
Номер ЕСИмяДонор / АкцепторИмяСубклеточное расположениеСокращениеИмяСимвол
1.1.1.8глицерин-3-фосфатдегидрогеназаНАДН / НАД +Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа [НАД + ]цитоплазматическийGPDH-Cглицерин-3-фосфатдегидрогеназа 1 (растворимая)GPD1
1.1.5.3глицерин-3-фосфатдегидрогеназахинол / хинонГлицерин-3-фосфатдегидрогеназамитохондриальныйГПДХ-Мглицерин-3-фосфатдегидрогеназа 2 (митохондриальная)GPD2

Следующие гены человека кодируют белки с ферментативной активностью GPDH:

глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 1 (растворимая)
Идентификаторы
СимволGPD1
Ген NCBI2819
HGNC4455
OMIM138420
RefSeqNM_005276
UniProtP21695
Прочие данные
Номер ЕС1.1.1.8
LocusChr. 12 q12-q13
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 2 (митохондриальная)
Идентификаторы
СимволGPD2
Ген NCBI2820
HGNC4456
OMIM138430
RefSeqNM_000408
UniProtP43304
Прочие данные
Номер ЕС1.1.5.3
LocusChr. 2 кв. 24,1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

GPD1 [ править ]

Цитозольная глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (GPD1) представляет собой NAD + -зависимый фермент [8], который восстанавливает дигидроксиацетонфосфат до глицерин-3-фосфата . Одновременно НАДН окисляется до НАД + в следующей реакции:

Механизм реакции GPD1

В результате НАД + регенерируется для дальнейшей метаболической активности.

GPD1 состоит из двух субъединиц [9] и реагирует с дигидроксиацетонфосфатом и NAD + посредством следующего взаимодействия:

Рисунок 4. Предполагаемый активный сайт. Фосфатная группа DHAP наполовину окружена боковой цепью Arg269 и взаимодействует с Arg269 и Gly268 непосредственно за счет водородных связей (не показаны). Консервативные остатки Lys204, Asn205, Asp260 и Thr264 образуют стабильную сеть водородных связей. Другая сеть водородных связей включает остатки Lys120 и Asp260, а также упорядоченную молекулу воды (с B-фактором 16,4 Å2), которая связывается водородом с Gly149 и Asn151 (не показано). В этих двух электростатических сетях только группа ε-NH 3 + Lys204 является ближайшей к атому C2 DHAP (3,4 Å). [1]

GPD2 [ править ]

Митохондриальная глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (GPD2) катализирует необратимое окисление глицерин-3-фосфата до дигидроксиацетонфосфата и одновременно переносит два электрона от FAD в цепь переноса электронов . GPD2 состоит из 4 идентичных субъединиц. [10]

Механизм реакции GPD2

Реакция на стрессы окружающей среды [ править ]

  • Исследования показывают, что на GPDH в основном не влияют изменения pH : ни GPD1, ни GPD2 не являются предпочтительными при определенных условиях pH .
  • При высоких концентрациях соли (например, NaCl ) активность GPD1 увеличивается по сравнению с GPD2, поскольку увеличение солености среды приводит к накоплению глицерина в ответ.
  • Изменения температуры, по-видимому, не в пользу ни GPD1, ни GPD2. [11]

Глицерин-3-фосфатный челнок [ править ]

Основная статья: Глицеринфосфатный челнок

Цитозоль вместе с митохондриальной глицерин-3-фосфатдегидрогеназой работают согласованно. Окисление цитоплазматического НАДН цитозольной формой фермента создает глицерин-3-фосфат из дигидроксиацетонфосфата. После того, как глицерин-3-фосфат прошел через внешнюю митохондриальную мембрану, он может быть окислен отдельной изоформой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы, которая использует хинон в качестве окислителя и FAD в качестве кофактора. В результате возникает чистая потеря энергии, сравнимая с одной молекулой АТФ. [7]

Комбинированное действие этих ферментов поддерживает соотношение НАД + / НАДН, которое обеспечивает непрерывную работу метаболизма.

Роль в болезни [ править ]

Фундаментальная роль GDPH в поддержании потенциала NAD + / NADH , а также его роль в метаболизме липидов , делает GDPH фактором заболеваний, связанных с дисбалансом липидов, таких как ожирение .

  • Повышенная активность GPDH, особенно GPD2, приводит к увеличению продукции глицерина . Так как глицерин является основным субъединица в липидного обмена , его изобилие может легко привести к увеличению триглицеридов накопления на клеточном уровне. В результате появляется тенденция к образованию жировой ткани, ведущей к накоплению жира, что способствует ожирению . [12]
  • Было также обнаружено, что GPDH играет роль в синдроме Бругада . Доказано, что мутации в гене, кодирующем GPD1, вызывают дефекты в цепи переноса электронов . Этот конфликт с уровнями НАД + / НАДН в клетке, как полагают, вносит вклад в нарушение регуляции сердечных ионных каналов натрия и может привести к летальной аритмии в младенчестве. [13]

Фармакологическая мишень [ править ]

Считается, что митохондриальная изоформа дегидрогеназы G3P ингибируется метформином , препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа .[14]

Биологические исследования [ править ]

Sarcophaga barbata была использована для изучения окисления L-3-глицерофосфата в митохондриях. Установлено, что L-3-глицерофосфат не проникает в митохондриальный матрикс, в отличие от пирувата. Это помогает найти L-3-глицерофосфат-флавопротеин оксидоредуктазу, которая находится на внутренней мембране митохондрий.

Структура [ править ]

Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа состоит из двух белковых доменов . N-концевой домен является NAD -связывающий домена, и С-конец действует как домен субстрата связывания. [15] Тем не менее, димерные и тетрамерные интерфейсные остатки участвуют в связывании GAPDH-РНК, поскольку GAPDH может проявлять несколько совместных действий, включая модуляцию связывания и / или стабильности РНК. [16]

См. Также [ править ]

  • страницы-подложки: глицерин-3-фосфат , дигидроксиацетонфосфат
  • связанные темы: глицеринфосфатный шаттл , креатинкиназа , гликолиз , глюконеогенез

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b PDB : 1X0V ; Оу Х, Джи Си, Хан Х, Чжао Х, Ли Х, Мао И, Вонг Л.Л., Бартлам М., Рао З. (март 2006 г.). «Кристаллические структуры человеческой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы 1 (GPD1)». Журнал молекулярной биологии . 357 (3): 858–69. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.12.074 . PMID  16460752 .
  2. ↑ Ou X, Ji C, Han X, Zhao X, Li X, Mao Y, Wong LL, Bartlam M, Rao Z (март 2006). «Кристаллические структуры человеческой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы 1 (GPD1)». Журнал молекулярной биологии . 357 (3): 858–69. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.12.074 . PMID 16460752 . 
  3. ^ a b Harding JW, Pyeritz EA, Copeland ES, White HB (январь 1975 г.). «Роль глицерин-3-фосфатдегидрогеназы в метаболизме глицеридов. Влияние диеты на активность ферментов в куриной печени» . Биохимический журнал . 146 (1): 223–9. DOI : 10.1042 / bj1460223 . PMC 1165291 . PMID 167714 .  
  4. ^ a b Гертман Дж. М., ван Марис А. Дж., ван Дейкен Дж. П., Пронк Дж. Т. (ноябрь 2006 г.). «Физиологическая и генная инженерия цитозольного окислительно-восстановительного метаболизма в Saccharomyces cerevisiae для улучшения производства глицерина». Метаболическая инженерия . 8 (6): 532–42. DOI : 10.1016 / j.ymben.2006.06.004 . PMID 16891140 . 
  5. ^ Ansell R, Гранат K, S Хохман, Thevelein JM, Адлер L (май 1997). «Два изофермента дрожжевой НАД + -зависимой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы, кодируемые GPD1 и GPD2, играют разные роли в осмоадаптации и окислительно-восстановительной регуляции» . Журнал EMBO . 16 (9): 2179–87. DOI : 10.1093 / emboj / 16.9.2179 . PMC 1169820 . PMID 9171333 .  
  6. ↑ Kota V, Rai P, Weitzel JM, Middendorff R, Bhande SS, Shivaji S (сентябрь 2010 г.). «Роль глицерин-3-фосфатдегидрогеназы 2 в емкости сперматозоидов мышей». Молекулярное воспроизводство и развитие . 77 (9): 773–83. DOI : 10.1002 / mrd.21218 . PMID 20602492 . S2CID 19691537 .  
  7. ^ а б Страйер, Люберт; Берг, Джереми Марк; Тимочко, Джон Л. (2002). «Глава 18.5: Глицерин-3-фосфатный шаттл» . Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-4684-0.
  8. ^ Guindalini C, Ли К. Андерсен М.Л., Сантос-Silva R, Bittencourt LR, Tufik S (январь 2010). «Влияние обструктивного апноэ во сне на экспрессию гена глицерин-3-фосфатдегидрогеназы 1» . Экспериментальная биология и медицина . 235 (1): 52–6. DOI : 10,1258 / ebm.2009.009150 . PMID 20404019 . S2CID 207194967 . Архивировано из оригинала на 2011-07-24 . Проверено 16 мая 2011 .  
  9. ^ Bunoust О, Девин А, Avéret Н, Camougrand Н, Rigoulet М (февраль 2005 г.). «Конкуренция электронов за вход в дыхательную цепь: новый регуляторный механизм окислительного метаболизма в Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 280 (5): 3407–13. DOI : 10.1074 / jbc.M407746200 . PMID 15557339 . 
  10. ^ Кота V, Dhople В.М., Шивэджи S (апрель 2009 г.). «Тирозинфосфопротеом сперматозоидов хомяка: роль глицерин-3-фосфатдегидрогеназы 2 в емкости сперматозоидов». Протеомика . 9 (7): 1809–26. DOI : 10.1002 / pmic.200800519 . PMID 19333995 . S2CID 9248320 .  
  11. ^ Kumar S, Kalyanasundaram GT, Gummadi SN (февраль 2011). «Дифференциальный ответ каталазы, супероксиддисмутазы и глицерин-3-фосфатдегидрогеназы на различные стрессы окружающей среды у Debaryomyces nepalensis NCYC 3413». Современная микробиология . 62 (2): 382–7. DOI : 10.1007 / s00284-010-9717-Z . PMID 20644932 . S2CID 41613712 .  
  12. Перейти ↑ Xu SP, Mao XY, Ren FZ, Che HL (февраль 2011 г.). «Ослабляющее действие гликомакропептида казеина на пролиферацию, дифференцировку и накопление липидов в преадипоцитах крыс Sprague-Dawley in vitro» . Журнал молочной науки . 94 (2): 676–83. DOI : 10.3168 / jds.2010-3827 . PMID 21257036 . 
  13. ^ Ван Norstrand DW, Вальдивия CR, тестер DJ, Ueda K, London B, Makielski JC, Аккерман MJ (ноябрь 2007). «Молекулярная и функциональная характеристика мутаций нового гена, подобного глицерин-3-фосфатдегидрогеназе 1 (GPD1-L), при синдроме внезапной детской смерти» . Тираж . 116 (20): 2253–9. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.704627 . PMC 3332545 . PMID 17967976 .  
  14. ^ Ferrannini E (октябрь 2014). «Мишень метформина при диабете 2 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 371 (16): 1547–8. DOI : 10.1056 / NEJMcibr1409796 . PMID 25317875 . 
  15. ^ Суреш S, Turley S, Opperdoes FR, Михельс PA, Hol WG (май 2000). «Потенциальный целевой фермент для трипаноцидных препаратов, выявленный кристаллической структурой НАД-зависимой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы из Leishmania mexicana». Структура . 8 (5): 541–52. DOI : 10.1016 / s0969-2126 (00) 00135-0 . PMID 10801498 . 
  16. ^ Белого М. Р., Хан М., Deredge Д, Росс CR, Квинтин R, Zucconi BE, Высоцкий В.Х., Wintrode ЛП, Уилсон Г.М., Гарсен ЭД (январь 2015). «Мутация интерфейса димера в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе регулирует его связывание с AU-богатой РНК» . Журнал биологической химии . 290 (3): 1770–85. DOI : 10.1074 / jbc.M114.618165 . PMC 4340419 . PMID 25451934 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Барановский Т. (1963). «α-Глицерофосфатдегидрогеназа». В Boyer PD, Lardy H, Myrbäck K (ред.). Ферменты (2-е изд.). Нью-Йорк: Academic Press. С. 85–96.
  • Brosemer RW, Kuhn RW (май 1969 г.). «Сравнительные структурные свойства альфа-глицерофосфатдегидрогеназ медоносной пчелы и кролика». Биохимия . 8 (5): 2095–105. DOI : 10.1021 / bi00833a047 . PMID  4307630 .
  • О'Брайен SJ, Макинтайр RJ (октябрь 1972 г.). «-Глицерофосфатный цикл у Drosophila melanogaster. I. Биохимические аспекты и аспекты развития». Биохимическая генетика . 7 (2): 141–61. DOI : 10.1007 / BF00486085 . PMID  4340553 . S2CID  22009695 .
  • Варкентин Д.Л., Фонди Т.П. (июль 1973 г.). «Выделение и характеристика цитоплазматической L-глицерин-3-фосфатдегидрогеназы из кроличьей почечной жировой ткани и ее сравнение с ферментом скелетных мышц» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 36 (1): 97–109. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02889.x . PMID  4200180 .
  • Альбертин Дж., Ван Тондер А., приор BA (август 1992 г.). «Очистка и характеристика глицерин-3-фосфатдегидрогеназы Saccharomyces cerevisiae» . Письма FEBS . 308 (2): 130–2. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 81259-O . PMID  1499720 . S2CID  39643279 .
  • Koekemoer TC, Litthauer D, Oelofsen W (июнь 1995 г.). «Выделение и характеристика глицерин-3-фосфатдегидрогеназы жировой ткани». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 27 (6): 625–32. DOI : 10.1016 / 1357-2725 (95) 00012-E . PMID  7671141 .
  • Полман И.Л., Ларссон С., Аверет Н., Буноуст О., Бубекёр С., Густафссон Л., Ригуле М. (август 2002 г.). «Кинетическая регуляция митохондриальной глицерин-3-фосфатдегидрогеназы с помощью внешней НАДН-дегидрогеназы в Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 277 (31): 27991–5. DOI : 10.1074 / jbc.M204079200 . PMID  12032156 .
  • Overkamp KM, Bakker BM, Kötter P, van Tuijl A, de Vries S, van Dijken JP, Pronk JT (май 2000 г.). «Анализ in vivo механизмов окисления цитозольного НАДН митохондриями Saccharomyces cerevisiae» . Журнал бактериологии . 182 (10): 2823–30. CiteSeerX  10.1.1.335.5313 . DOI : 10.1128 / JB.182.10.2823-2830.2000 . PMC  101991 . PMID  10781551 .
  • Доусон А.Г., Куни Г.Дж. (июль 1978 г.). «Реконструкция альфа-глицеролфосфатного челнока с использованием митохондрий почек крысы» . Письма FEBS . 91 (2): 169–72. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (78) 81164-8 . PMID  210038 .
  • Оппердос Ф. Р., Борст П., Баккер С., Лин В. (июнь 1977 г.). «Локализация глицерин-3-фосфатоксидазы в митохондриях и частиц NAD + -связанной глицерин-3-фосфатдегидрогеназы в микротелах кровотока от формы Trypanosoma brucei». Европейский журнал биохимии / FEBS . 76 (1): 29–39. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1977.tb11567.x . PMID  142010 .
  • Эшварамурти С., Бонанно Дж. Б., Берли С. К., Сваминатан С. (июнь 2006 г.). «Механизм действия флавинсодержащей монооксигеназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (26): 9832–7. DOI : 10.1073 / pnas.0602398103 . PMC  1502539 . PMID  16777962 .

Внешние ссылки [ править ]

  • эквивалентные записи:
    • alphaGPDH в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
    • GPDH
  • База данных генома дрожжей GO-термин: GPDH
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR011128
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR006109