Гефестин , также известный как HEPH , является белком , который в организме человека кодируется HEPH гена . [5] [6] [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Открытие
3 Структура
4 Регламент
5 Актуальность в биологии и болезнях
6 См. Также
7 ссылки
Функция [ править ]
Гефестин участвует в метаболизме и гомеостазе железа и, возможно, меди . [8] Это трансмембранная медьзависимая ферроксидаза, ответственная за транспортировку пищевого железа из кишечных энтероцитов в кровеносную систему. Наибольшая экспрессия гепестина обнаруживается в тонком кишечнике . Он ограничен энтероцитами ворсинок (где происходит абсорбция железа) и практически отсутствует в клетках крипт. Гефестин преобразует состояние железа (II), Fe 2+ , в состояние железа (III), Fe 3+ , и опосредует отток железа, скорее всего, в сотрудничестве с базолатеральным транспортером железа, ферропортином 1.. В меньшей степени гефестин был обнаружен в клетках толстой кишки, селезенки, почек, груди, плаценты и костных трабекулярных клеток, но его роль в этих тканях еще предстоит установить. Гефестин гомологичен церулоплазмину , белку дегидрогеназы сыворотки, участвующему в детоксикации и хранении меди.
Гефестин представляет собой белок из 1135 аминокислот, образованный из предшественника 1158 аминокислот, и имеет вес 130,4 кДа . Предполагается, что на мономер будет связываться 6 ионов меди. [9]
Открытие [ править ]
Гефестин был впервые идентифицирован доктором Кристофером Д. Вулпе из Калифорнийского университета в Беркли в 1999 году. [6] Они назвали новый белок в честь Гефеста , греческого бога металлообработки.
Многое из того, что известно о гепестине, получено в результате изучения наследственных мутантов метаболизма мышиного железа. Белок был обнаружен и идентифицирован посредством исследования мышей с анемией, связанной с полом, или мышей sla, у которых наблюдается нормальное поглощение пищевого железа слизистой оболочкой, но нарушенный транспорт железа из кишечных энтероцитов в кровоток. sla- мыши несут частичную делеционную мутацию гена HEPH , что приводит к экспрессии белка гепестина, усеченного на 194 аминокислоты. Исследования показывают, что этот усеченный белок-гефестин все еще сохраняет минимальный, но определяемый и поддающийся количественной оценке уровень активности ферроксидазы. [9] Это повышает вероятность того, что альтернативные факторы могут способствовать снижению оттока железа, наблюдаемого вфенотип sla .
Помимо усечения исходного белка, железодефицитный фенотип sla также может быть объяснен внутриклеточной неправильной локализацией гепестина. Гефестин дикого типа локализуется в надъядерном компартменте, а также на базолатеральной поверхности. [10] Напротив, sla hephaestin, по-видимому, локализуется только в надуцеллярном компартменте, но в значительной степени не обнаруживается в последнем. [11] Учитывая установленную функцию гепестина в облегчении базолатерального экспорта железа, эта неправильная локализация может объяснить парадоксальное накопление железа в кишечнике и системный дефицит железа, наблюдаемые у sla- мышей.
Гефестин человека, лишенный предполагаемого трансмембранного домена, был впервые рекомбинантно экспрессирован в 2005 г. Drs. Таня Гриффитс, Грант Маук и Росс МакГилливрей из Университета Британской Колумбии. [12] Они продемонстрировали, что рекомбинантный человеческий гепестин (rhHp) связывает медь (определено с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой) и демонстрирует максимум поглощения при ~ 610 нм, согласующийся с другими синими мульти-медными оксидазами, такими как церулоплазмин. При использовании сульфата двухвалентного аммония в качестве субстрата было показано, что rhHp обладает ферроксидазной активностью с K m 2,1 мкМ для Fe (II).
Структура [ править ]
Гефестин является членом семейства оксидаз меди, которое включает , среди прочего, церулоплазмин млекопитающих , дрожжевые fet3 и fet5 и бактериальную аскорбатоксидазу . В то время как гепестин имеет 50% идентичность аминокислотной последовательности с его сывороточным гомологом церулоплазмином , белок гепестин включает дополнительные 86 аминокислот на С-конце, которые кодируют единственный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический хвост. [13] Хотя структура и кинетическая активность церулоплазмина были тщательно изучены, [14]Гефестин еще предстоит исследовать на аналогичном уровне. Сравнительные модели структуры гефестина были созданы с использованием установленных кристаллографических данных церулоплазмина, и эти исследования предполагают, что многие структурные особенности, важные для ферментативной функции последнего, сохраняются и в первом. В частности, эти общие особенности включают остатки цистеина, участвующие в образовании дисульфидной связи, остатки гистидина, участвующие в связывании меди, и остатки, участвующие в связывании железного субстрата. [15]
Предлагаемая регуляция экспрессии гефестина в ответ на различное потребление и запасы железа. [16] Гефестин считается как структурно модифицированным, так и неправильно локализованным у sla мышей. [9] [11]
Регламент [ править ]
Регулирование экспрессии гефестина и роль белка в более широкой картине метаболизма и гомеостаза железа остаются активной областью исследований. Некоторые исследования предполагают механизмы местного и системного контроля транспорта железа в кишечнике, при которых высокое потребление железа с пищей и достаточные запасы железа приводят к понижению регуляции DMT1 , ферропортина (Ireg1) и белка гефестина, тем самым сводя к минимуму всасывание железа из энтероцитов в кровоток. . Напротив, предполагается, что состояния с низким потреблением пищи и низкими запасами железа вызывают повышенную регуляцию DMT1, а также Ireg1.и гефестин, таким образом одновременно увеличивая способность энтероцитов поглощать пищевое железо на базолатеральной поверхности и выводить его в кровоток на апикальной поверхности. [16]
Актуальность в биологии и болезнях [ править ]
Гефестин еще не был связан с заболеванием человека. Однако, когда белок был удален на мышиных моделях, штаммы, специфичные для кишечника и нокаутные по гефестину (КО) всего тела, демонстрировали одинаково тяжелое накопление железа в энтероцитах двенадцатиперстной кишки и страдали от микроцитарной гипохромной анемии , что свидетельствует о системном дефиците железа. Общий фенотип между двумя штаммами предполагает, что кишечный гефестин играет важную роль в поддержании гомеостаза железа в организме. Однако, поскольку оба штамма были жизнеспособными, вероятно, что гефестин не является необходимым, и существуют другие компенсаторные механизмы, чтобы поддерживать эти мыши в живых. [17]
Помимо транспорта железа из кишечника в кровоток, ферроксидазы, по-видимому, также играют важную роль в облегчении экспорта железа из клеток сетчатки. В то время как дефицит одного только гефестина или церулоплазмина, по-видимому, не вызывает накопления железа в сетчатке , исследования, проведенные на мышах, показывают, что комбинированного дефицита достаточно, чтобы вызвать возрастной пигментный эпителий сетчатки и накопление железа в сетчатке, с особенностями, соответствующими дегенерации желтого пятна. [18] Гефестин был обнаружен в клетках RPE (пигментного эпителия сетчатки) мыши и человека, а также в клетках rMC-1 (линия глиальных клеток Мюллера крысы), с наибольшей экспрессией в концевой сноске Мюллера рядом с внутренней ограничивающей мембраной. [19]
См. Также [ править ]
Метаболизм железа у человека
Церулоплазмин
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000089472 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031209 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (июнь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro» . ДНК Res . 5 (3): 169–76. DOI : 10.1093 / dnares / 5.3.169 . PMID 9734811 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
^ a b Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N, Gitschier J, Anderson GJ (февраль 1999 г.). «Гефестин, гомолог церулоплазмина, участвующий в транспорте железа в кишечнике, является дефектным у мышей sla». Nat. Genet . 21 (2): 195–9. DOI : 10,1038 / 5979 . PMID 9988272 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
^ «Энтрез Джин: Гефестин» .
↑ Chen H, Huang G, Su T, Gao H, Attieh ZK, McKie AT, Anderson GJ, Vulpe CD (май 2006 г.). «Снижение активности гепестина в кишечнике мышей с дефицитом меди вызывает системный дефицит железа» . J. Nutr . 136 (5): 1236–41. DOI : 10.1093 / JN / 136.5.1236 . PMID 16614410 .
^ a b c Chen H, Attieh ZK, Su T, Syed BA, Gao H, Alaeddine RM, Fox TC, Usta J, Naylor CE, Evans RW, McKie AT, Anderson GJ, Vulpe CD (май 2004 г.). «Гефестин - это ферроксидаза, которая поддерживает частичную активность у мышей с анемией, связанной с полом» . Кровь . 103 (10): 3933–9. DOI : 10,1182 / кровь 2003-09-3139 . PMID 14751926 .
^ CN Рой; CA Enns (декабрь 2000 г.). «Железный гомеостаз: новые сказки из склепа». Кровь . 96 (13): 4020–4027. PMID 11110669 .
^ а б Я. М. Куо; Т. Су; Х. Чен; З. Аттих; Б.А. Сайед; В Маккай; Дж. Дж. Андерсон; Дж. Гитшиер; CD Vulpe (февраль 2004 г.). «Неправильная локализация гефестина, ферроксидазы с множеством медей, участвующей в базолатеральном кишечном транспорте железа, у мышей с анемией, связанной с полом» . Кишечник . 53 (2): 201–206. DOI : 10.1136 / gut.2003.019026 . PMC 1774920 . PMID 14724150 .
↑ Griffiths TA, Mauk AG, MacGillivray RT (ноябрь 2005 г.). «Рекомбинантная экспрессия и функциональная характеристика человеческого гефестина: мульти-медьоксидазы с ферроксидазной активностью». Биохимия . 44 (45): 14725–31. DOI : 10.1021 / bi051559k . hdl : 2429/18540 . PMID 16274220 .
↑ Иржи Петрак; Даниэль Вайорал (июнь 2005 г.). «Гефестин - ферроксидаза экспорта клеточного железа». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (6): 1173–1178. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.12.007 . PMID 15778082 .
^ П. Бьелли; Л. Калабрезе (сентябрь 2002 г.). «Отношения между структурой и функцией церулоплазмина:« подрабатывающий »белок». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 59 (9): 1413–1427. DOI : 10.1007 / s00018-002-8519-2 . PMID 12440766 .
^ Башарут А. Сайед; Ник Дж. Бомонт; Альпеш Патель; Клэр Э. Нейлор; Генри К. Байель; Кристофер Л. Джоанну; Питер С. Н. Роу; Роберт В. Эванс; С. Кайла С. Срай (март 2002 г.). «Анализ гена и белка гефестина человека: сравнительное моделирование экто-домена N-конца на основе церулоплазмина» . Белковая инженерия . 15 (3): 205–214. DOI : 10,1093 / белок / 15.3.205 . PMID 11932491 .
^ а б Хуэйцзюнь Чен; Трент Су; Зухайр К. Аттиех; Тама С. Фокс; Эндрю Т. Маккай; Грегори Дж. Андерсон; Крис Д. Вулпе (сентябрь 2003 г.). «Системная регуляция Hephaestin и Ireg1 выявлена в исследованиях генетического и пищевого дефицита железа» . Кровь . 102 (5): 1893–1899. DOI : 10,1182 / кровь 2003-02-0347 . PMID 12730111 .
^ Бри К. Фукуа; Ян Лу; Дипак Даршан; Дэвид М. Фрейзер; Сара Дж. Уилкинс; Натали Волков; Остин Г. Белл; JoAnn Hsu; Екатерина С.Ю; Хуэйзюнь Чен; Джошуа Л. Дунаев; Грегори Дж. Андерсон; Крис Д. Вулпе (2014). «Гефестин ферроксидазы с множеством меди усиливает всасывание железа в кишечнике у мышей» . PLoS ONE . 9 (6): e98792. DOI : 10.1371 / journal.pone.0098792 . PMC 4045767 . PMID 24896847 .
^ Пол Хан; Инь Цянь; Цвете Дентчев; Лин Чен; Джон Бирд; Зена Лия Харрис; Джошуа Л. Дунаев (сентябрь 2004 г.). «Нарушение церулоплазмина и гефестина у мышей вызывает перегрузку сетчатки железом и дегенерацию сетчатки с признаками возрастной дегенерации желтого пятна» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13850–13855. DOI : 10.1073 / pnas.0405146101 . PMC 518844 . PMID 15365174 .
^ Синин Хэ; Пол Хан; Джаред Яковелли; Роберт Вонг; Чи Кинг; Роберт Бхиситкул; Мина Массаро-Джордано; Джошуа Л. Дунаев (ноябрь 2007 г.). «Гомеостаз железа и токсичность при дегенерации сетчатки» . Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 26 (6): 649–673. DOI : 10.1016 / j.preteyeres.2007.07.004 . PMC 2093950 . PMID 17921041 .
vтеМетаболизм : метаболизм металлов
Переходный металл
Метаболизм железа
Всасывание в двенадцатиперстной кишке
Оксид железа (II) :
DMT1 (SLC11A2)
Ферритин
Гефестин / Ферропортин (SLC11A3 / SLC40A1)
Трансферрин к рецептору трансферрина
СКР1
СКР2
Оксид железа (III) :
Дуоденальный цитохром B
Интегрин
Кальретикулин / мобилферрин
Ферритин
Другой
Железосвязывающие белки :
Ферритин
Гепцидин / HAMP
Hemojuvelin
Белок, связывающий элементы, реагирующие на железо
