Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с гистоновых метилтрансфераз )
Перейти к навигации Перейти к поиску
гистон-лизин- N-метилтрансфераза
Идентификаторы
ЕС нет.2.1.1.43
№ CAS9055-08-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Гистоновые метилтрансферазы ( HMT ) представляют собой модифицирующие гистоны ферменты (например, гистон-лизин-N-метилтрансферазы и гистон-аргинин-N-метилтрансферазы), которые катализируют перенос одной, двух или трех метильных групп на остатки лизина и аргинина гистоновых белков . Присоединение метильных групп происходит преимущественно к определенным остаткам лизина или аргинина на гистонах H3 и H4. [1] Два основных типа гистонов methyltranferases существуют, лизин-специфические (которые могут быть установлены ( ев и (VAR) 3-9, Е nhancer из Zeste, Т rithorax) доменсодержащие или не содержащие домен SET) и специфичные для аргинина. [2] [3] [4] В обоих типах гистоновых метилтрансфераз S-аденозилметионин (SAM) служит кофактором и группой донора метила. [1] [5] [6] [7]
Геномная ДНК эукариот связывается с гистонами с образованием хроматина . [8] Уровень уплотнения хроматина сильно зависит от метилирования гистонов и других посттрансляционных модификаций гистонов. [9] Метилирование гистонов является основной эпигенетической модификацией хроматина [9]который определяет экспрессию генов, стабильность генома, созревание стволовых клеток, развитие клеточных линий, генетический импринтинг, метилирование ДНК и митоз клеток. [2]

Вид спереди человеческого фермента гистон-лизин-N-метилтрансфераза, H3-лизин-4-специфическая.
Вид сзади человеческого фермента гистон-лизин-N-метилтрансфераза, H3-лизин-4-специфическая. Хорошо видны активные сайты.

Типы [ править ]

Класс лизин-специфичных гистоновых метилтрансфераз подразделяется на SET-домен и не-SET-домен. Как указано их прозвищами, они отличаются наличием домена SET, который является типом домена белка.

Гены человека, кодирующие белки с гистон-метилтрансферазной активностью, включают:

  • ASH1L
  • DOT1L
  • EHMT1 , EHMT2 , EZH1 , EZH2
  • MLL , MLL2 , MLL3 , MLL4 , MLL5
  • NSD1
  • PRDM2
  • SET , SETBP1 , SETD1A , SETD1B , SETD2 , SETD3 , SETD4 , SETD5 , SETD6 , SETD7 , SETD8 , SETD9 , SETDB1 , SETDB2
  • SETMAR , SMYD1 , SMYD2 , SMYD3 , SMYD4 , SMYD5 , SUV39H1 , SUV39H2 , SUV420H1 , SUV420H2

SET домен, содержащий специфичный для лизина [ править ]

Структура [ править ]

Структуры, участвующие в активности метилтрансферазы, представляют собой домен SET (состоящий приблизительно из 130 аминокислот), домены pre-SET и пост-SET. Домены pre-SET и post-SET фланкируют домен SET с обеих сторон. Область pre-SET содержит остатки цистеина, которые образуют треугольные кластеры цинка, прочно связывая атомы цинка и стабилизируя структуру. Сам домен SET содержит каталитическое ядро, богатое β-цепями, которые, в свою очередь, составляют несколько областей β-листов. Часто β-нити, обнаруженные в домене pre-SET, образуют β-листы с β-нитями домена SET, что приводит к небольшим изменениям в структуре домена SET. Эти небольшие изменения изменяют специфичность сайта остатка-мишени для метилирования и позволяют метилтрансферазам домена SET нацеливаться на множество различных остатков.Это взаимодействие между доменом pre-SET и каталитическим ядром имеет решающее значение для функции фермента.[1]

Каталитический механизм [ править ]

Чтобы реакция продолжалась, S-аденозилметионин (SAM) и остаток лизина гистонового хвоста субстрата должны быть сначала связаны и должным образом ориентированы в каталитическом кармане домена SET. Затем ближайший остаток тирозина депротонирует ε-аминогруппу остатка лизина. [10] Лизиновая цепь затем производит нуклеофильную атаку на метильную группу на атоме серы молекулы SAM, передавая метильную группу на боковую цепь лизина.

Активный центр гистон-лизин-N-метилтрансферазы. Остаток лизина (желтый) и S-аденозилметионин (SAM) (синий) четко видны.

Не-SET-домен, содержащий специфичный для лизина [ править ]

Вместо SET, гистон-метилтрансфераза, не содержащая домен SET, использует фермент Dot1. В отличие от домена SET, который нацелен на область лизинового хвоста гистона, Dot1 метилирует остаток лизина в глобулярном ядре гистона и является единственным известным ферментом, который это делает. [1] Возможный гомолог Dot1 был обнаружен у архей, что в недавних исследованиях продемонстрировало способность метилировать архейный гистоноподобный белок.

Структура [ править ]

N-конец Dot1 содержит активный сайт. Петля, служащая сайтом связывания для SAM, связывает N-концевой и C-концевой домены каталитического домена Dot1. С-конец важен для субстратной специфичности и связывания Dot1, потому что область несет положительный заряд, обеспечивая благоприятное взаимодействие с отрицательно заряженным остовом ДНК. [11] Из-за структурных ограничений Dot1 может метилировать только гистон H3.

Специфический для аргинина [ править ]

Существует три различных типа протеин- аргининметилтрансфераз (PRMT) и три типа метилирования, которые могут происходить по остаткам аргинина на гистоновых хвостах. Первый тип PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 и Rmt1⧸Hmt1) продуцирует монометиларгинин и асимметричный диметиларгинин (Rme2a). [12] [13] [14] Второй тип (JBP1⧸ PRMT5 ) производит монометил или симметричный диметиларгинин (Rme2s). [5] Третий тип (PRMT7) производит только монометилированный аргинин. [15]Различия в паттернах метилирования PRMT возникают из-за ограничений в кармане связывания аргинина. [5]

Структура [ править ]

Каталитический домен PRMT состоит из домена связывания SAM и домена связывания субстрата (всего около 310 аминокислот). [5] [6] [7] Каждый PRMT имеет уникальный N-концевой участок и каталитическое ядро. Остаток аргинина и SAM должны быть правильно ориентированы в связывающем кармане. SAM закреплен внутри кармана за счет гидрофобного взаимодействия между адениновым кольцом и фенильным кольцом фенилаланина. [7]

Каталитический механизм [ править ]

Глутамат соседней петли взаимодействует с атомами азота целевого остатка аргинина. Это взаимодействие перераспределяет положительный заряд и приводит к депротонированию одной азотной группы [16], которая затем может произвести нуклеофильную атаку на метильную группу SAM. Различия между двумя типами PRMT определяют следующую стадию метилирования: либо катализирование диметилирования одного азота, либо допускающее симметричное метилирование обеих групп. [5] Однако в обоих случаях оторванный от азота протон диспергируется через систему ретрансляции протонов гистидин-аспартат и высвобождается в окружающую матрицу. [17]

Роль в регуляции генов [ править ]

Метилирование гистонов играет важную роль в регуляции эпигенетических генов . Метилированные гистоны могут либо репрессировать, либо активировать транскрипцию, как показывают различные экспериментальные данные, в зависимости от сайта метилирования. Например, вероятно, что метилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9me3) в промоторной области генов предотвращает чрезмерную экспрессию этих генов и, следовательно, задерживает переход клеточного цикла и / или пролиферацию. [18] Напротив, метилирование гистоновых остатков H3K4, H3K36 и H3K79 связано с транскрипционно активным эухроматином. [2]

В зависимости от сайта и симметрии метилирования метилированные аргинины считаются активирующими (гистон H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) или репрессивными (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s) метками гистонов. [15] Как правило, влияние гистон-метилтрансферазы на экспрессию генов сильно зависит от того, какой остаток гистона она метилирует. См. Регулирование гистона # хроматина .

Актуальность болезни [ править ]

Аномальная экспрессия или активность ферментов, регулирующих метилирование, была отмечена при некоторых типах рака человека, что указывает на связь между метилированием гистонов и злокачественной трансформацией клеток или образованием опухолей. [18] В последние годы эпигенетическая модификация гистоновых белков, особенно метилирование гистона H3, при развитии рака является областью новых исследований. В настоящее время общепринято, что в дополнение к генетическим аберрациям рак может быть инициирован эпигенетическими изменениями, при которых экспрессия генов изменяется без геномных аномалий. Эти эпигенетические изменения включают потерю или усиление метилирования как в ДНК, так и в гистоновых белках. [18]

Пока нет убедительных доказательств того, что рак развивается исключительно из-за аномалий метилирования гистонов или его сигнальных путей, однако они могут быть сопутствующим фактором. Например, подавление метилирования лизина 9 на гистоне 3 (H3K9me3) наблюдалось при нескольких типах рака человека (таких как колоректальный рак, рак яичников и рак легких), которые возникают либо из-за дефицита метилтрансфераз H3K9, либо повышенная активность или экспрессия деметилаз H3K9. [18] [19] [20]

Ремонт ДНК [ править ]

Метилирование гистонового лизина играет важную роль в выборе пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК . [21] Например, триметилированный H3K36 необходим для гомологичной рекомбинационной репарации, в то время как диметилированный H4K20 может рекрутировать белок 53BP1 для репарации путем негомологичного соединения концов .

Дальнейшие исследования [ править ]

Гистон-метилтрансфераза может использоваться в качестве биомаркеров для диагностики и прогноза рака. Кроме того, все еще остается много вопросов о функции и регуляции гистоновых метилтрансфераз при злокачественной трансформации клеток, канцерогенезе ткани и туморогенезе. [18]

См. Также [ править ]

  • Ферменты, модифицирующие гистоны
  • Гистонацетилтрансфераза (HAT)
  • Гистоновая деацетилаза (HDAC)
  • Контроль РНК-полимеразы структурой хроматина
  • Метилирование гистонов

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г Древесина A (2004). «Посттрансляционные модификации гистонов метилированием». В Conaway JW, Conaway RC (ред.). Белки в эукариотической транскрипции . Достижения в химии белков. 67 . Амстердам: Elsevier Academic Press. С. 201–222. DOI : 10.1016 / S0065-3233 (04) 67008-2 . ISBN 0-12-034267-7. PMID  14969729 .
  2. ^ a b c Sawan C, Herceg Z (2010). «Модификации гистонов и рак». В Ushijima T, Herceg Z (ред.). Эпигенетика и рак, Часть A, Том 70 . Успехи в генетике. 70 . Бостон: Academic Press. С. 57–85. DOI : 10.1016 / B978-0-12-380866-0.60003-4 . ISBN 978-0-12-380866-0. PMID  20920745 .
  3. ↑ Feng Q, Wang H, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Struhl K, Zhang Y (июнь 2002 г.). «Метилирование H3-лизина 79 опосредуется новым семейством HMTases без домена SET». Curr. Биол . 12 (12): 1052–8. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00901-6 . PMID 12123582 . 
  4. ^ Ng HH, Feng Q, Wang H, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Zhang Y, Struhl K (июнь 2002 г.). «Метилирование лизина в глобулярном домене гистона H3 с помощью Dot1 важно для теломерного молчания и ассоциации Sir с белками» . Genes Dev . 16 (12): 1518–27. DOI : 10,1101 / gad.1001502 . PMC 186335 . PMID 12080090 .  
  5. ^ a b c d e Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, Clarke S (август 2001 г.). «PRMT5 (Janus-киназа-связывающий белок 1) катализирует образование симметричных диметиларгининовых остатков в белках» . J. Biol. Chem . 276 (35): 32971–6. DOI : 10.1074 / jbc.M105412200 . PMID 11413150 . 
  6. ^ a b Weiss VH, McBride AE, Сориано MA, Filman DJ, Silver PA, Hogle JM (декабрь 2000 г.). «Структура и олигомеризация дрожжевой аргининметилтрансферазы, Hmt1». Nat. Struct. Биол . 7 (12): 1165–71. DOI : 10.1038 / 82028 . PMID 11101900 . 
  7. ^ a b c Чжан X, Чжоу Л., Ченг X (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура консервативного ядра протеина аргининметилтрансферазы PRMT3» . EMBO J . 19 (14): 3509–19. DOI : 10.1093 / emboj / 19.14.3509 . PMC 313989 . PMID 10899106 .  
  8. ^ "Chromatin Network" . Проверено 1 марта 2012 года .
  9. ^ a b Kouzarides T (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Cell . 128 (4): 693–705. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.02.005 . PMID 17320507 . 
  10. ^ Trievel RC, Пляж Б.М., Dirk LM, Houtz RL, Херли JH (октябрь 2002). «Структура и каталитический механизм метилтрансферазы SET домена». Cell . 111 (1): 91–103. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 01000-0 . PMID 12372303 . 
  11. Перейти ↑ Min J, Feng Q, Li Z, Zhang Y, Xu RM (март 2003 г.). «Структура каталитического домена DOT1L человека, нуклеосомной гистон-метилтрансферазы без домена SET». Cell . 112 (5): 711–23. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00114-4 . PMID 12628190 . 
  12. ↑ Chen D, Ma H, Hong H, Koh SS, Huang SM, Schurter BT, Aswad DW, Stallcup MR (июнь 1999). «Регуляция транскрипции протеин-метилтрансферазой». Наука . 284 (5423): 2174–7. DOI : 10.1126 / science.284.5423.2174 . PMID 10381882 . 
  13. ^ Гэри JD Лин WJ, Ян MC, Herschman HR, Кларк S (май 1996). «Преобладающая протеин-аргининметилтрансфераза из Saccharomyces cerevisiae» . J. Biol. Chem . 271 (21): 12585–94. DOI : 10.1074 / jbc.271.21.12585 . PMID 8647869 . 
  14. ^ McBride А.Е., Вайс В.Х., Ким HK, Хогл JM, Silver PA (февраль 2000). «Анализ дрожжевой аргининметилтрансферазы Hmt1p / Rmt1p и ее функции in vivo. Связывание кофактора и взаимодействия субстрата» . J. Biol. Chem . 275 (5): 3128–36. DOI : 10.1074 / jbc.275.5.3128 . PMID 10652296 . 
  15. ^ a b Blanc, Roméo S .; Ричард, Стефан (2017). «Метилирование аргинина: взросление» . Молекулярная клетка . 65 (1): 8–24. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.11.003 . PMID 28061334 . 
  16. ↑ McBride AE, Silver PA (июль 2001 г.). «Состояние arg: метилирование белка при достижении аргинином совершеннолетия». Cell . 106 (1): 5–8. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00423-8 . PMID 11461695 . 
  17. ^ Fersht А.Р., Сперлинг J (февраль 1973 г.). «Система реле заряда в химотрипсине и химотрипсиногене». J. Mol. Биол . 74 (2): 137–49. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (73) 90103-4 . PMID 4689953 . 
  18. ^ а б в г д Чен Ф, Кан Х, Кастранова В (2010). «Метилирование лизина 9 гистона H3: роль модуляции гетерохроматина и онкогенеза». В Толлефсбол ТО (ред.). Справочник по эпигенетике: новая молекулярная и медицинская генетика . Бостон: Academic Press. С. 149–157. DOI : 10.1016 / B978-0-12-375709-8.00010-1 . ISBN 978-0-12-375709-8.
  19. ^ Эспино PS, Drobic B, Dunn KL, Дэви JR (апрель 2005). «Модификации гистонов как платформа для лечения рака» . J. Cell. Биохим . 94 (6): 1088–102. DOI : 10.1002 / jcb.20387 . PMID 15723344 . 
  20. ^ Hamamoto R, Furukawa Y, Морита M, Y Иимура, Silva FP, Li M, Ягю R, Накамура Y (август 2004). «SMYD3 кодирует гистон-метилтрансферазу, участвующую в пролиферации раковых клеток». Nat. Cell Biol . 6 (8): 731–40. DOI : 10.1038 / ncb1151 . PMID 15235609 . 
  21. ^ Вэй С, Ли С, Инь З, Вэнь Дж, Мэн Х, Сюэ Л, Ван Дж (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет» . J Рак . 9 (12): 2072–2081. DOI : 10,7150 / jca.23427 . PMC 6010677 . PMID 29937925 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Trievel RC (2004). «Структура и функция гистоновых метилтрансфераз». Крит. Преподобный Эукариот. Gene Expr . 14 (3): 147–69. DOI : 10.1615 / CritRevEukaryotGeneExpr.v14.i3.10 . PMID  15248813 .
  • Conde F, Refolio E, Cordón-Preciado V, Cortés-Ledesma F, Aragón L, Aguilera A, San-Segundo PA (июнь 2009 г.). «Гистон-метилтрансфераза Dot1 и адаптер контрольной точки Rad9 вносят вклад в когезин-зависимую репарацию двухцепочечных разрывов за счет рекомбинации сестринских хроматид в Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 182 (2): 437–46. DOI : 10.1534 / genetics.109.101899 . PMC  2691753 . PMID  19332880 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме Клифстры
  • Гистон-лизин + N-метилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Протеин-аргинин + N-метилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)