Рецептор гидроксикарбоновых кислот 2 ( ГКО 2 ), также известный как ниацин рецептор 1 ( NIACR1 ) и GPR109A , [5] представляет собой белка , который у человека кодируется HCAR2 геном . [6] [7] [8] [9] ГКА 2 , как и другие гидроксикарбоновой кислоты рецепторов ГКА 1 и HCA 3 , является G I / O -coupled G-белком рецепторов (GPCR) , . [10] [11] Первичный эндогенный агонистами HCA 2 являются D- β-гидроксимасляная кислота и масляная кислота (и их конъюгированные основания , β-гидроксибутират и бутират ). [10] [11] HCA 2 также является высокоаффинной биомолекулярной мишенью для ниацина (также известного как никотиновая кислота). [8] [9]
Активация HCA 2 подавляет липолитическую и атерогенную активность (то есть подавляет расщепление жиров и развитие атеросклероза ), вызывает вазодилатацию (то есть расширение кровеносных сосудов ) и отвечает за вызванное ниацином покраснение. [12]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
1,1 5-оксо-ETE
2 Клиническое значение
3 лиганда
4 ссылки
Функция [ править ]
ГКА 2 является высоким сродством G я / G о -coupled G-белком рецепторов (GPCR) , для никотиновой кислоты (ниацина), [8] [9] и является членом кислотного рецептора семейства никотиновой из GPCRs. Активация HCA 2 подавляет липолитическую и атерогенную активность (то есть подавляет расщепление жиров и развитие атеросклероза ), вызывает вазодилатацию (то есть расширение кровеносных сосудов ) и отвечает за вызванное ниацином покраснение. [13]
5-оксо-ETE [ править ]
Мышиный ортолог HCA 2 , Niacr1, как предполагалось, опосредует способность 5-оксо-ETE, члена семейства эйкозаноидов 5-HETE , стимулировать продукцию мРНК стероидогенного острого регуляторного белка , стероидогенного острого регуляторного белка, и тем самым прогестерон в культивируемых мышах клетках Лейдига MA-10 . [14] Ткани человека реагируют на 5-оксо-ETE и другие члены семейства 5-HETE через рецептор, связанный с G-белком OXER1 . Роли, если таковые имеются, Niacr1 в ответе клеток Лейдига на других членов семейства 5-HETE, Niacr1 в ответе других клеток мыши на членов семейства 5-HETE и роль HCA 2 реакция тканей человека на членов семейства 5-HETE не определена.
Клиническое значение [ править ]
ГКА 2 является важной биомолекулярной мишенью из никотиновой кислоты , которая является широко прописанным лекарственным средством для лечения дислипидемии и повышать HDL холестерин , но чей терапевтическое использование ограничена промывкой . [15] У мышей с нокаутом HCA 2 действие ниацина как на липиды [16], так и на прилив крови [17] устранено. Кроме того, у мышей с нокаутом аррестина бета 1 действие ниацина на приливы крови значительно снижается, в то время как эффекты модификации липидов сохраняются. [18]В высоких дозах ниацин оказывает заметное противовоспалительное действие в различных тканях, включая мозг, желудочно-кишечный тракт, кожу и сосудистую ткань, за счет активации HCA 2 . [19] [20] [21] [22] Также было показано, что ниацин ослабляет нейровоспаление частично за счет связывания NIACR1; [19] следовательно, HCA 2 был идентифицирован как потенциальная терапевтическая мишень для лечения нейроиммунных нарушений, таких как рассеянный склероз и болезнь Паркинсона . [19] [22]
Точный механизм действия терапевтических эффектов ниацина полностью не выяснен, но, по-видимому, он частично работает через активацию HCA 2, которая снижает уровни внутриклеточного цАМФ, тем самым ингибируя липолиз в адипоцитах . [23] Напротив, эффект промывки происходит из-за активации HCA 2 киназы ERK 1/2 MAP [24], опосредованной аррестином бета 1 . [18] Активация киназы MAP, в свою очередь, вызывает высвобождение простагландина D2 из клеток Лангерганса в коже. [25]
Ниацин (также известный как никотиновая кислота, форма витамина B 3 ) [10] [11]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000182782 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045502 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (июнь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXII: Номенклатура и классификация рецепторов гидроксикарбоновых кислот (GPR81, GPR109A и GPR109B)» . Фармакологические обзоры . 63 (2): 269–90. DOI : 10,1124 / pr.110.003301 . PMID 21454438 .
^ Такеда S, Кадоваки S, Хага T, H Takaesu, Mitaku S (июнь 2002). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека» . Письма FEBS . 520 (1–3): 97–101. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (02) 02775-8 . PMID 12044878 . S2CID 7116392 .
^ «Энтрез Ген: GPR109A G рецептор 109A, связанный с белком» .
^ a b c Мудрый А., Форд С.М., Фрейзер Н.Дж., Барнс А.А., Эльшурбаджи Н., Эйлерт М., Игнар Д.М., Мердок П.Р., Степлевски К., Грин А., Браун А.Дж., Доуэлл С.Дж., Секерес П.Г., Хассалл Д.Г., Маршалл Ф. S, Пайк Н.Б. (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецепторов с высоким и низким сродством к никотиновой кислоте» . Журнал биологической химии . 278 (11): 9869–74. DOI : 10.1074 / jbc.M210695200 . PMID 12522134 .
^ a b c Сога Т., Камохара М., Такасаки Дж., Мацумото С., Сайто Т., Охиси Т., Хияма Х., Мацуо А., Мацусиме Х., Фуруичи К. (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецептора никотиновой кислоты». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 303 (1): 364–9. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00342-5 . PMID 12646212 .
^ a b c d e Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (июнь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXII: Номенклатура и классификация рецепторов гидроксикарбоновых кислот (GPR81, GPR109A и GPR109B)» . Фармакологические обзоры . 63 (2): 269–90. DOI : 10,1124 / pr.110.003301 . PMID 21454438 .
^ a b c d e S Offermanns, SL Colletti, AP IJzerman, TW Lovenberg, G Semple, A Wise, MG Waters. «Рецепторы гидроксикарбоновой кислоты» . Руководство по фармакологии IUPHAR / BPS . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 13 июля 2018 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ «Рецептор HCA2» . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 24 марта 2016 .
^ «Рецептор HCA2» . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 24 марта 2016 .
^ Cooke M, Di CONSOLI H, Maloberti P, Cornejo Масиэл F (май 2013). «Экспрессия и функция рецептора OXE, рецептора эйкозаноида, в стероидогенных клетках». Молекулярная и клеточная эндокринология . 371 (1–2): 71–8. DOI : 10.1016 / j.mce.2012.11.003 . PMID 23159987 . S2CID 8520991 .
↑ Pike NB (декабрь 2005 г.). «Выявление роли GPR109A (HM74A) в клинической эффективности никотиновой кислоты» . Журнал клинических исследований . 115 (12): 3400–3. DOI : 10.1172 / JCI27160 . PMC 1297267 . PMID 16322787 .
^ Tunaru S, J Керо, шоб А, Wufka С, Blaukat А, Пфеффер К, Offermanns S (март 2003 г.). «PUMA-G и HM74 являются рецепторами никотиновой кислоты и опосредуют ее антилиполитический эффект». Природная медицина . 9 (3): 352–5. DOI : 10.1038 / nm824 . PMID 12563315 . S2CID 20451806 .
^ Benyó Z, Жиль А, Керо Дж, Csiky М, Suchánková МС, Перегородка Nüsing Р.М., Мёрс А, Пфеффер К, Offermanns S (декабрь 2005 г.). «GPR109A (PUMA-G / HM74A) опосредует покраснение, вызванное никотиновой кислотой» . Журнал клинических исследований . 115 (12): 3634–40. DOI : 10.1172 / JCI23626 . PMC 1297235 . PMID 16322797 .
^ a b Уолтерс Р.В., Шукла А.К., Ковач Дж. Дж., Скрипка Д. Д., ДеВайр С. М., Лам С. М., Чен Дж. Р., Мюльбауэр М. Дж., Уэлен Е. Дж., Лефковиц Р. Дж. (май 2009 г.). «Бета-аррестин1 опосредует покраснение, вызванное никотиновой кислотой, но не его антилиполитический эффект у мышей» . Журнал клинических исследований . 119 (5): 1312–21. DOI : 10.1172 / JCI36806 . PMC 2673863 . PMID 19349687 .
^ a b c Offermanns S, Schwaninger M (апрель 2015 г.). «Пищевая или фармакологическая активация ГКА (2) облегчает нейровоспаление». Тенденции в молекулярной медицине . 21 (4): 245–55. DOI : 10.1016 / j.molmed.2015.02.002 . PMID 25766751 .Нейровоспалительные клетки экспрессируют HCA2, рецептор эндогенного нейропротекторного кетонового тела β-гидроксибутирата (BHB), а также препаратов диметилфумарата (DMF) и никотиновой кислоты, которые доказали свою эффективность при лечении рассеянного склероза и экспериментального инсульта, соответственно. В этом обзоре обобщены доказательства того, что HCA2 участвует в терапевтических эффектах ДМФ, никотиновой кислоты и кетоновых тел в снижении нейровоспаления.
^ Chai JT, Дигби JE, Чоудхури RP (май 2013). «GPR109A и сосудистое воспаление» . Текущие отчеты об атеросклерозе . 15 (5): 325. DOI : 10.1007 / s11883-013-0325-9 . PMC 3631117 . PMID 23526298 .Этот интерес вызван, в частности, продолжающимся исследованием «плейотропных» механизмов действия ниацина и его потенциала в «перекрестном взаимодействии» между метаболическими и воспалительными путями. В качестве основного фармакологического лиганда GPR109A в клинической практике ниацин уже более 50 лет используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в основном из-за его благоприятного воздействия на липопротеины плазмы. Однако стало очевидно, что ниацин также обладает независимыми от липопротеинов эффектами, которые влияют на воспалительные пути, опосредованные GPR109A. В дополнение к его эффектам, опосредованным G-белком, недавно появились доказательства в поддержку альтернативной передачи сигналов GPR109A через адаптивные белковые β-аррестины.
↑ Graff EC, Fang H, Wanders D, Judd RL (февраль 2016 г.). «Противовоспалительные эффекты рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2». Обмен веществ . 65 (2): 102–13. DOI : 10.1016 / j.metabol.2015.10.001 . PMID 26773933 . HCA2 высоко экспрессируется на иммунных клетках, включая макрофаги, моноциты, нейтрофилы и дермальные дендритные клетки, среди других типов клеток. ... Недавние исследования демонстрируют, что HCA2 оказывает сильное противовоспалительное действие в различных тканях, указывая на то, что HCA2 может быть важной терапевтической мишенью для лечения воспалительных процессов заболевания.
^ Б Wakade С, Р Чонг (декабрь 2014). «Новая цель лечения болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 347 (1–2): 34–8. DOI : 10.1016 / j.jns.2014.10.024 . PMID 25455298 . S2CID 29760853 . Известно, что GPR109A и его агонисты оказывают противовоспалительное действие на кожу, кишечник и сетчатку.
^ Zhang Y, Schmidt RJ, Foxworthy P, R Emkey, Oler JK, Большой TH, Ван H, Су EW, Mosior MK, Eacho PI, Cao G (август 2005). «Ниацин опосредует липолиз в жировой ткани через свой рецептор HM74A, связанный с G-белком». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 334 (2): 729–32. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2005.06.141 . PMID 16018973 .
↑ Richman JG, Kanemitu-Parks M, Gaidarov I, Cameron JS, Griffin P, Zheng H, Guerra NC, Cham L, Maciejewski-Lenoir D, Behan DP, Boatman D, Chen R, Skinner P, Ornelas P, Waters MG, Райт С.Д., Семпл Г., Коннолли Д. Т. (июнь 2007 г.). «Агонисты рецепторов никотиновой кислоты по-разному активируют нижестоящие эффекторы» . Журнал биологической химии . 282 (25): 18028–36. DOI : 10.1074 / jbc.M701866200 . PMID 17452318 .
^ Тан Y, Чжоу L, Gunnet JW, Вина П.Г., Cryan Е.В., Демарест КТ (июнь 2006). «Усиление пути передачи сигнала арахидоновой кислоты рецептором никотиновой кислоты HM74A». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 345 (1): 29–37. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.04.051 . PMID 16674924 .
^ Kasubuchi М, Hasegawa S, Хирамацу Т, Ichimura А, Кимура я (апрель 2015 г.). «Диетические кишечные микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты и регуляция метаболизма хозяина» . Питательные вещества . 7 (4): 2839–49. DOI : 10.3390 / nu7042839 . PMC 4425176 . PMID 25875123 .Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), такие как ацетат, бутират и пропионат, которые продуцируются микробной ферментацией пищевых волокон в кишечнике, считаются основными источниками энергии хозяина и действуют как молекулы передачи сигнала через рецепторы, связанные с G-белком (FFAR2, FFAR3, OLFR78, GPR109A) и в качестве эпигенетических регуляторов экспрессии генов путем ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Недавние данные свидетельствуют о том, что пищевые волокна и SCFA, полученные из кишечных микробов, оказывают множество положительных эффектов на энергетический метаболизм хозяина не только за счет улучшения кишечной среды, но также путем прямого воздействия на различные периферические ткани хозяина.
^ Hoeppli RE, Ву D, L Кук, Левингс МК (февраль 2015). «Среда регуляторной биологии Т-клеток: цитокины, метаболиты и микробиом» . Границы иммунологии . 6 : 61. DOI : 10.3389 / fimmu.2015.00061 . PMC 4332351 . PMID 25741338 . Конкретные виды, которые были признаны по их высокому уровню продуцирования бутирата, включают Faecalibacterium prausnitzii и кластеры IV и XIVa рода Clostridium ... Введение ацетата, пропионата и бутирата в питьевую воду имитирует эффект Clostridiumколонизация у стерильных мышей, приводящая к повышению частоты Treg в собственной пластинке толстой кишки и увеличению продукции IL-10 этими Treg (180, 182). Было обнаружено, что из трех основных SCFAs бутират является наиболее мощным индуктором Treg толстой кишки. Мыши, получавшие диету, обогащенную бутирилированным крахмалом, имеют больше Treg толстой кишки, чем мыши, получавшие диету, содержащую пропинилированный или ацетилированный крахмал (181). Arpaia et al. протестировали набор SCFA, очищенных от комменсальных бактерий, и подтвердили, что бутират был самым сильным SCFA-индуктором Treg in vitro (180). Механически было предположено, что бутират и, возможно, пропионат, способствуют развитию Treg за счет ингибирования гистондеацетилазы (HDAC), вызывая повышенное ацетилирование гистона H3 в области Foxp3 CNS1 и тем самым увеличивая экспрессию FOXP3 (180, 181).Короткоцепочечные жирные кислоты частично опосредуют свое действие через рецепторы, сопряженные с G-белком (GPR), включая GPR41, GPR43 и GPR109A. GPR41 и GPR43 стимулируются всеми тремя основными SCFA (191), тогда как GPR109A взаимодействует только с бутиратом (192). Рисунок 1. Молекулы микробного происхождения способствуют дифференцировке Treg в толстой кишке.
vтеРецептор клеточной поверхности : рецепторы, связанные с G-белком
