Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гипогонадотропный гипогонадизм
Другие именаВторичный гипогонадизм

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) возникает из-за проблем с гипоталамусом или гипофизом, влияющими на ось гипоталамус-гипофиз-гонад (ось HPG). [1] Гипоталамические расстройства возникают из-за дефицита высвобождения гонадотропного рилизинг-гормона ( ГнРГ ), тогда как нарушения со стороны гипофиза возникают из-за дефицита высвобождения гонадотропинов из передней доли гипофиза . [1] GnRH является центральным регулятором репродуктивной функции и полового развития через ось HPG. ГнРГ выделяется нейронами ГнРГ , которые являются нейроэндокринными клетками гипоталамуса., в портальную систему гипофиза, воздействуя на гонадотрофов в передней доле гипофиза.[1] Выработка гонадотропинов, ЛГ и ФСГ , воздействует на гонады для развития и поддержания надлежащей репродуктивной физиологии взрослых. ЛГ действует на клетки Лейдига в мужских семенниках и на клетки теки у женщин. ФСГ действует на клетки Сертоли у мужчин и фолликулярные клетки у женщин. В совокупности это вызывает секрецию гонадных половых стероидов и инициирование фолликулогенеза и сперматогенеза.. Производство половых стероидов образует петлю отрицательной обратной связи, действующую как на передний гипофиз, так и на гипоталамус, вызывая пульсирующую секрецию гонадолиберина.[1] В нейронах гонадолиберина отсутствуют рецепторы половых стероидов, а медиаторы, такие как кисспептин, стимулируют нейроны гонадолиберина для пульсирующей секреции гонадолиберина.[2]

Типы [ править ]

Существует два подтипа HH, врожденный HH (CHH) и приобретенный HH (AHH). [3] CHH возникает из-за генетических аномалий, приводящих к нефункциональным нейронам, секретирующим GnRH, или дисфункции гонадотропных клеток в передней доле гипофиза. CHH делится на 2 подтипа в зависимости от состояния обонятельной системы, аносмический HH ( синдром Каллмана ) и нормосмический HH.[4] AHH - это приобретенная форма заболевания, часто возникающая после полового созревания и не связанная с генетическими дефектами.[3]

Патогенез [ править ]

CHH - это тип HH, возникающий в результате аномальной миграции нейронов GnRH во время эмбрионального развития. Нейроны GnRH происходят из обонятельной плакоды и мигрируют в центральную нервную систему (ЦНС) во время эмбрионального развития. На миграцию эмбрионов могут влиять несколько генных мутаций, включая, но не ограничиваясь ими, KAL1 , фактор роста фибробластов ( FGF8 ), определяющую пол область Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 и KISS1R . [3] Синдром Каллмана приводит к потере обоняния (аносмия) и связан с мутациями KAL1. Ген KAL1 кодирует аносмин-1., внеклеточная молекула адгезии, которая играет роль в миграции и адгезии нейронов GnRH. [3] Мутировавшие гены KAL1 приводят к миграции нейронов больного ГнРГ, а также к нарушению обонятельных нейронов, вызывая аносмию и нефункциональные нейроны, высвобождающие ГнРГ. Мутации KAL1 в основном представляют собой вставку или делецию нуклеотидов, вызывающие сдвиги рамки при трансляции аносмина-1, приводящие к дефектному белку.[4] Инактивация мутаций в генах, кодирующих GNRH1 или его рецептор, приведет к отказу оси HPG и приведет к нормосмическому развитию CHH.[2] Инактивирующие мутации KISS1 или KISS1R вызывают нормосмический CHH у людей [2]Это связано с тем, что KISS1 является посредником для петли обратной связи в оси HPG, позволяя низким уровням половых стероидов стимулировать секрецию GnRH из гипоталамуса. [ необходима цитата ]

CHH - это генетически гетерогенное заболевание, случаи которого описаны как Х-сцепленные, рецессивные и аутосомно наследуемые.[5] Распространенность по оценкам составляет от 1/4000 до 1/10000 у мужчин и в 2-5 раз реже у женщин. Разница в распространенности между мужчинами и женщинами неизвестна, и, вероятно, будет занижена для женщин.[5]

Приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (АГГ) - это послеродовое начало расстройства, высвобождающего гонадолиберин, и / или расстройства гонадотропных клеток гипофиза.[3] Существует множество причин AHH, в основном из-за структурных или функциональных аномалий, затрагивающих ось HPG, таких как саркоидоз , лимфоцитарный гипофизит , аденомы гипофиза , краниофарингиомы и другие опухоли ЦНС. У большинства этих пациентов наблюдается множественный дефицит гормонов гипофиза.[5] Гиперпролактинемия - наиболее частая причина АГГ. Это хорошо известная причина бесплодия как у самцов, так и у самок млекопитающих. [6] Пролактинингибирует нейроны GnRH и, следовательно, подавляет последующее высвобождение LH, FSH и половых стероидов. Механизм индуцированного пролактином ингибирования высвобождения GnRH плохо изучен.[6] Предполагается, что рецептор пролактина экспрессируется на небольшом подмножестве нейронов GnRH у мышей и, таким образом, оказывает прямое ингибирующее действие на высвобождение GnRH. Имеются данные, свидетельствующие о косвенном ингибировании нейронов ГнРГ, опосредованном другими нейротрансмиттерами, такими как дофамин , опиоид , нейропептид Y и γ-аминомасляная кислота .[6] Использование глюкокортикоидов и опиоидных анальгетиков в высоких дозах может привести к подавлению синтеза гонадолиберина.[7]Опиоидные рецепторы находятся в гипоталамусе, и, будучи связанными с опиоидами, они снижают нормальную пульсирующую секрецию гонадолиберина и, следовательно, приводят к образованию гормона роста.[7] Хроническое лечение супрафизиологическими дозами глюкокортикоидов приводит к заметному снижению тестостерона без повышения уровня ЛГ, что свидетельствует о центральном механизме индуцированного ГГ.[7]

Диагноз [ править ]

Клиническая картина ГГ зависит от времени начала, а также от тяжести дефекта.[5] Диагностические тесты для измерения уровня гонадолиберина сложны. Это связано с тем, что гонадолиберин ограничен портальной системой гипофиза и имеет короткий период полураспада, составляющий 2–4 минуты.[4] Таким образом, уровни GnRH проверяются косвенно через уровни LH и FSH, которые будут полностью или частично отсутствовать в HH. Экзогенный гонадолиберин можно использовать как диагностический инструмент. Если у пациента наблюдается дефицит ГнРГ в гипоталамусе, ЛГ и ФСГ будут постепенно появляться в ответ на экзогенный ГнРГ, но в случаях гипофизарного ГнРГ ответ будет минимальным.[8]Обычно диагноз ЗГП диагностируется в подростковом возрасте из-за отсутствия полового развития, но его можно диагностировать и у новорожденных мужского пола. Клинические проявления CHH включают отсутствие полового созревания к 18 годам, слаборазвитые вторичные половые признаки или бесплодие.[5]

У мужчин с ХГГ сывороточные уровни ингибина B обычно очень низкие, поскольку ингибин B является маркером числа клеток Сертоли.[3] У женщин ЗГГ чаще всего выявляется при первичной аменорее . Развитие груди изменчиво, волосы на лобке могут присутствовать или отсутствовать.[8] CHH может быть диагностирован у новорожденных мужского пола с крипторхизмом (неправильное опускание яичек) и микропенисом как признаки дефицита GnRH.[3] Четких признаков ЗГГ у новорожденных женского пола нет.[3]Другим клиническим признаком CHH, а точнее синдрома Каллмана, является отсутствие обоняния из-за измененной миграции нейронов GnRH на обонятельной плакоде. Синдром Каллмана также может быть показан с помощью МРТ с неправильной морфологией или аплазией обонятельной луковицы и обонятельных борозд. Функция передней доли гипофиза должна быть нормальной для всех других осей при CHH, поскольку это изолированное заболевание.[5] Проверка функции передней доли гипофиза помогает определить, вызвана ли ГГ гиперпролактинемией.[8]

Управление [ править ]

Целью терапии HH является стимулирование полового созревания, сексуальной функции, фертильности, здоровья костей и психологического благополучия. [3] Терапия тестостероном для мужчин и терапия эстрадиолом для женщин используются для улучшения генитального развития, развития вторичных половых признаков, обеспечения роста закрытие эпифизарной пластинки , а также улучшение половой функции.[5] Эта терапия не восстанавливает фертильность, так как гонадотропины необходимы для сперматогенеза и фолликулогенеза. Если желательна фертильность, необходима пульсирующая терапия гонадолиберином или гонадотропинами. [5]

Терапия гонадотропинами включает использование хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и ФСГ. У мужчин ХГЧ стимулирует клетки Лейдига к выработке тестостерона, так что уровни в плазме и яичках повышаются. С повышенным уровнем тестостерона сексуальная активность, либидо и общее самочувствие должны улучшиться.[1] Введение ФСГ необходимо для стимуляции сперматогенеза, воздействуя на клетки Сертоли. ФСГ необходим для поддержания производства большого количества спермы хорошего качества. Терапия гонадотропинами у мужчин с HH обычно способна генерировать достаточно сперматозоидов для наступления фертильности, однако количество сперматозоидов все еще ниже нормы.[1]

У женщин цель терапии гонадотропинами - добиться овуляции. Это достигается лечением ФСГ с последующим введением ХГЧ или ЛГ для запуска овуляции. ФСГ будет стимулировать клетки гранулезы для созревания фолликулов, в то время как ЛГ будет действовать на лютеиновые клетки, вырабатывая стероиды, способствующие созреванию фолликулов и подготавливающие эндометрий к беременности. [ необходима цитата ]

При АГГ, вызванной гиперпролактинемией , используются агонисты дофамина для улучшения секреции гонадолиберина. Дофамин связывается с рецепторами D2 на лактотрофах в передней доле гипофиза [6]. Это приводит к ингибированию секреции пролактина, что приводит к меньшему прямому и косвенному ингибированию секреции GnRH. [ необходима цитата ]

В 10-20% случаев пациенты могут демонстрировать устойчивую фертильность и выработку стероидов после терапии, что приводит к обращению гипогонадотропного гипогонадизма. Механизм этого обращения неизвестен, но считается, что в клетках, высвобождающих гонадолиберин, существует некоторая нейрональная пластичность .[4]

См. Также [ править ]

  • Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм
  • Гипергонадотропный гипогонадизм
  • Синдром Каллмана
  • Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось
  • ГнРГ и гонадотропины ( ФСГ и ЛГ )
  • андрогены и эстрогены

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е Басариа S (2014). «Мужской гипогонадизм». Ланцет . 383 (9924): 1250–1263. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (13) 61126-5 . PMID  24119423 . S2CID  30479724 .
  2. ^ a b c Топалоглу А.К., Телло Дж.А., Котан Л.Д., Озбек М.Н., Йылмаз МБ, Эрдоган С., Гурбуз Ф., Темиз Ф., Миллар Р.П., Юксель Б. (2012). «Инактивация мутации KISS1 и гипогонадотропного гипогонадизма» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (7): 629–635. DOI : 10.1056 / NEJMoa1111184 . hdl : 2263/18519 . PMID 22335740 .  
  3. ^ a b c d e f g h i Бём У., Булу П., Даттани М., де Ру Н., Доде С., Дункель Л., Дуайер А., Джакобини П., Харделин Дж., Юул А., Магни М., Питтелуд Н., Прево В., Райвио Т., Тена-Семпере М., Куинтон Р., Янг Дж. (2015). «Европейское консенсусное заявление о врожденном гипогонадотропном гипогонадизме - патогенез, диагностика и лечение» . Обзоры природы Эндокринология . 11 (9): 158–162. DOI : 10.1038 / nrendo.2015.112 . PMID 26194704 . 
  4. ^ a b c d Fraietta R, Zylberstejn D, Esteves S (2013). «Возвращение к гипогонадотропному гипогонадизму» . Клиники . 68 (S1): 81–88. DOI : 10.6061 / клиники / 2013 (Sup01) 09 . PMC 3583156 . PMID 23503957 .  
  5. ^ Б с д е е г ч Силвейра L, Латронико A (2013). «Подход к пациенту с гипогонадотропным гипогонадизмом» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 98 (5): 1781–1788. DOI : 10.1210 / jc.2012-3550 . PMID 23650335 . 
  6. ^ a b c d Grattan DR, Jasoni CL, Liu X, Anderson GM, Herbison, AE (2007). «Регулирование пролактина нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона для подавления секреции лютеинизирующего гормона у мышей» . Эндокринология . 148 (9): 4344–4351. DOI : 10.1210 / en.2007-0403 . PMID 17569755 . 
  7. ^ а б в Ленци А, Балерсия Дж, Белластелла А, Колао А, Фаббри А, Фореста С, Галдьеро М, Гандини Л, Краус С, Ломбарди Дж, Ломбардо Ф, Магги М, Радичони А, Селиче Р, Синиси А, Форти G (2009). «Эпидемиология; диагностика и лечение мужского гипогонадотропного гипогонадизма». Журнал эндокринологических исследований . 32 (11): 934–938. DOI : 10.1007 / BF03345775 . PMID 19955846 . S2CID 72632426 .  
  8. ^ a b c Брай-Гуйяр Х, Трабадо С., Булиганд Дж., Сарфати Дж., Франсу Б., Саленав С., Шансон П., Брайли-Табард С., Гиошон-Мантель А, Янг Дж. (2010). «Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: клинический спектр, оценка и генетика». Annales d'Endocrinologie . 71 (3): 158–162. DOI : 10.1016 / j.ando.2010.02.024 . PMID 20363464 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : N91.1
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000390