Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Упрощенная схема передачи сигналов Imd у плодовой мушки .

Путь Imd является широко консервативным путем передачи иммунного сигнала NF-κB насекомых и некоторых членистоногих [1], который регулирует мощный антибактериальный защитный ответ. Путь назван в честь открытия мутации, вызывающей тяжелый иммунный дефицит (ген был назван «Imd» от «иммунодефицита»). ИМУ путь был впервые обнаружен в 1995 году с использованием дрозофилы дрозофил от Bruno Леметра и коллег, которые также позже обнаружили , что Drosophila Toll ген регулируется защита против грам-положительных бактерий и грибов. [2] [3]Вместе пути Toll и Imd сформировали парадигму иммунной передачи сигналов насекомых; По состоянию на 2 сентября 2019 года эти две важные открытия были процитированы более 5000 раз с момента публикации в Google Scholar. [4] [5]

Путь Imd отвечает на сигналы, производимые грамотрицательными бактериями . Пептидогликаны белки распознавания (PGRPs) чувство пептидогликана DAP-типа , который активирует сигнальный каскад IMD. Это приводит к транслокации фактора транскрипции NF-κB Relish, что приводит к продукции антимикробных пептидов и других эффекторов. [6] Насекомые, у которых отсутствует передача сигналов Imd естественным путем или путем генетических манипуляций, чрезвычайно восприимчивы к заражению широким спектром патогенов, особенно бактериями.

Сходство с сигнальными путями человека [ править ]

Путь Imd имеет ряд сходств с передачей сигналов TNFR млекопитающих , хотя многие из внутриклеточных регуляторных белков передачи сигналов Imd также обладают гомологией с различными сигнальными каскадами человеческих Toll-подобных рецепторов . [6]

Сходство с сигнализацией TNFR [ править ]

Следующие гены аналогичны или гомологичны между Drosophila melanogaster (выделено жирным шрифтом) и передачей сигналов TNFR1 человека : [7] [8]

  • Imd : ортолог человека = RIP1
  • Tak1 : человеческий ортолог = Tak1
  • TAB2 : ортолог человека = TAB2
  • Дредд : ортолог человека = каспаза-8
  • FADD : человеческий ортолог = FADD
  • Ключ / Ikkγ : человеческий ортолог = NEMO [8]
  • Ird5 : ортолог человека = IKK2
  • Прикус : человеческие ортологи = p65 / p50 и IκB
  • Iap2 : ортолог человека = cIAP2
  • UEV1a : ортолог человека = UEV1a
  • bend : человеческий ортолог = UBC13

Передача сигналов Imd у Drosophila [ править ]

В то время как точный эпистаз сигнальных компонентов пути Imd постоянно исследуется, механистический порядок многих ключевых компонентов пути хорошо установлен. В следующих разделах обсуждается передача сигналов Imd, обнаруженная у Drosophila melanogaster , где она исключительно хорошо охарактеризована. [6] Передача сигналов Imd активируется серией этапов от распознавания бактериального вещества ( например, пептидогликана) до передачи этого сигнала, ведущего к активации фактора транскрипции NF-κB Relish. [7] Активированный вкус затем образует димеры, которые перемещаются в ядро ​​и связываются с ДНК.приводя к транскрипции антимикробных пептидов и других эффекторов.

Белки распознавания пептидогликанов (PGRP) [ править ]

Восприятие бактериальных сигналов осуществляется с помощью белка распознавания пептидогликана LC (PGRP-LC), трансмембранного белка с внутриклеточным доменом. Связывание бактериального пептидогликана приводит к димеризации PGRP-LC, которая генерирует конформацию, необходимую для связывания и активации белка Imd. Однако альтернативные изоформы PGRP-LC также могут экспрессироваться с разными функциями: PGRP-LCx распознает полимерный пептидогликан, в то время как PGRP-LCa не связывает пептидогликан напрямую, а действует вместе с PGRP-LCx для связывания мономерных фрагментов пептидогликана (называемого трахеальным цитотоксином.или "TCT"). Другой PGRP (PGRP-LE) также действует внутриклеточно, связывая TCT, который пересек клеточную мембрану или возник в результате внутриклеточной инфекции. PGRP-LA способствует активации передачи сигналов Imd в эпителиальных клетках, но механизм до сих пор неизвестен. [6] [7]

Другие PGRP могут ингибировать активацию передачи сигналов Imd путем связывания бактериальных сигналов или ингибирования белков передачи сигналов хозяина: PGRP-LF представляет собой трансмембранный PGRP, который не имеет внутриклеточного домена и не связывает пептидогликан. Вместо этого PGRP-LF образует димеры с PGRP-LC, предотвращая димеризацию PGRP-LC и, следовательно, активацию передачи сигналов Imd. Ряд секретируемых PGRP обладают амидазной активностью, которая подавляет путь Imd путем расщепления пептидогликана на короткие неиммуногенные фрагменты. К ним относятся PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B и PGRP-SC2. Кроме того, PGRP-LB является основным регулятором в кишечнике. [9]

Компоненты внутриклеточной сигнализации [ править ]

Плодовые мушки заражены бактериями, продуцирующими GFP. Красные глаза, лишенные генов антимикробных пептидов, восприимчивы к инфекции, в то время как у белоглазых мух возникает иммунный ответ дикого типа.

Основным внутриклеточным сигнальным белком является Imd, белок, содержащий домен смерти, который связывается с FADD и Dredd с образованием комплекса. Dredd активируется после убиквитинирования комплексом Iap2 (включающим Iap2, UEV1a, bend и eff), что позволяет Dredd расщеплять 30 остатков N-конца Imd, позволяя ему также убиквитинировать Iap2. [7]После этого комплекс Tak1 / TAB2 связывается с активированной формой Imd и впоследствии активирует комплекс IKKγ / Ird5 посредством фосфорилирования. Этот комплекс IKKγ активирует Relish путем фосфорилирования, что приводит к расщеплению Relish и, таким образом, к образованию как N-концевых, так и C-концевых фрагментов Relish. N-концевые фрагменты Relish димеризуются, что приводит к их транслокации в ядро, где эти димеры связываются с сайтами связывания NF-κB семейства Relish. Связывание Relish способствует транскрипции эффекторов, таких как антимикробные пептиды . [6] [7]

Хотя Relish является неотъемлемой частью транскрипции эффекторов пути Imd, существует дополнительное взаимодействие с другими путями, такими как Toll и JNK . Комплекс TAK1 / TAB2 является ключом к распространению внутриклеточной передачи сигналов не только пути Imd, но также пути JNK. В результате мутанты по передаче сигналов JNK сильно снижают экспрессию антимикробных пептидов пути Imd. [10]

Антимикробный ответ, опосредованный Imd [ править ]

Передача сигналов Imd регулирует ряд эффекторных пептидов и белков, которые массово продуцируются после иммунного заражения. [11] Сюда входят многие из основных антимикробных пептидных генов дрозофилы, в частности: диптерицин , аттацин , дрозоцин , цекропин и дефенсин . [12] Антимикробный ответ после активации Imd в значительной степени зависит от продукции антимикробных пептидов, поскольку у мух, лишенных этих пептидов, наблюдается серьезный иммунодефицит. [13]

Сохранение пути IMD у насекомых [ править ]

Гороховая тля потеряла сигнал Imd

Путь Imd, по-видимому, развился у последнего общего предка многоножек и насекомых. [1] Однако некоторые линии насекомых с тех пор утратили основные компоненты передачи сигналов Imd. Первый обнаруженный и самый известный пример - гороховая тля Acyrthosiphon pisum . Считается, что питающиеся растениями тли утратили передачу сигналов Imd, поскольку они несут ряд бактериальных эндосимбионтов , включая как питательные симбионты, которые нарушаются из-за аберрантной экспрессии антимикробных пептидов, так и защитные симбионты, которые покрывают часть иммунного дефицита, вызванного потерей сигнализации Imd. [14]Также было высказано предположение, что антимикробные пептиды, нижестоящие компоненты передачи сигналов Imd, могут быть вредными для приспособленности и потеряны насекомыми, питающимися исключительно растениями. [15]

Перекрестные помехи между сигнальными путями Imd и Toll [ править ]

В то время как пути передачи сигналов Toll и Imd у Drosophila обычно изображаются как независимые для пояснительных целей, лежащая в основе сложность передачи сигналов Imd включает ряд вероятных механизмов, в которых передача сигналов Imd взаимодействует с другими путями передачи сигналов, включая Toll и JNK . [6] В то время как парадигма Toll и Imd, как в значительной степени независимая, обеспечивает полезный контекст для изучения передачи сигналов иммунной системы, универсальность этой парадигмы применительно к другим насекомым подвергается сомнению. У вонючих насекомых Plautia stali подавление генов Toll или Imd одновременно приводит к снижению активности классических эффекторов Toll и Imd обоих путей. [16]

Насекомые и членистоногие, лишенные передачи сигналов Imd [ править ]

  • Гороховая тля Acyrthosiphon pisum [14]
  • Постельный клоп Cimex lectularius [17]
  • Клещ Tetranychus urticae [18]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Палмер, Уильям Дж .; Джиггинс, Фрэнсис М. (август 2015 г.). «Сравнительная геномика показывает происхождение и разнообразие иммунных систем членистоногих» . Молекулярная биология и эволюция . 32 (8): 2111–2129. DOI : 10.1093 / molbev / msv093 . PMC  4833078 . PMID  25908671 .
  2. ^ Hoffmann, JA; Reichhart, JM; Georgel, P .; Meister, M .; Nicolas, E .; Michaut, L .; Kromer-Metzger, E .; Леметр, Б. (1995-10-10). «Рецессивная мутация, иммунодефицит (imd), определяет два различных пути контроля в защите хозяина дрозофилы» . Труды Национальной академии наук . 92 (21): 9465–9469. Bibcode : 1995PNAS ... 92.9465L . DOI : 10.1073 / pnas.92.21.9465 . PMC 40822 . PMID 7568155 .  
  3. ^ Lemaitre, B .; Nicolas, E .; Michaut, L .; Reichhart, JM; Хоффманн, Дж. А. (1996-09-20). «Кассета дорсовентральных регуляторных генов spätzle / Toll / cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых особей дрозофилы» (PDF) . Cell . 86 (6): 973–983. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80172-5 . PMID 8808632 . S2CID 10736743 .   
  4. ^ «Рецессивная мутация, иммунодефицит (imd), определяет два различных пути контроля в защите хозяина дрозофилы» . Google Scholar . Дата обращения 2 сентября 2019 .
  5. ^ «Дорсовентральная регуляторная кассета гена spätzle / Toll / cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых дрозофилы» . Google Scholar . Дата обращения 2 сентября 2019 .
  6. ^ a b c d e f Лемэтр, Брюно; Хоффманн, Жюль (2007). «Хозяин защиты Drosophila melanogaster» . Ежегодный обзор иммунологии . 25 : 697–743. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141615 . PMID 17201680 . 
  7. ^ a b c d e Myllymäki, H .; Valanne, S .; Рэмет, М. (2014). "Путь передачи сигналов Imd Drosophila" . Журнал иммунологии . 192 (8): 3455–62. DOI : 10.4049 / jimmunol.1303309 . PMID 24706930 . 
  8. ^ a b "UniProtKB - Q9GYV5 (NEMO_DROME)" . Uniprot.org . Семейство Interpro: IPR034735 NEMO_ZF
  9. ^ Зайдман-Реми, А .; Эрве, М .; Poidevin, M .; Pili-Floury, S .; Ким, MS; Blanot, D .; Ой, BH; Ueda, R .; Mengin-Lecreulx, D .; Леметр, Б. (2006). «Амидаза дрозофилы PGRP-LB модулирует иммунный ответ на бактериальную инфекцию» (PDF) . Иммунитет . 24 (4): 463–73. DOI : 10.1016 / j.immuni.2006.02.012 . PMID 16618604 .  
  10. ^ Делейни, Джозеф Р .; Стёвен, Свенья; Увелл, Ханна; Андерсон, Кэтрин В .; Энгстрём, Илва; Млодзик, Марек (2006). «Кооперативный контроль иммунных ответов дрозофилы с помощью сигнальных путей JNK и NF-κB» . Журнал EMBO . 25 (13): 3068–3077. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601182 . PMC 1500970 . PMID 16763552 .  
  11. ^ De Gregorio, E .; Spellman, PT; Tzou, P .; Рубин, GM; Леметр, Б. (2002). «Пути Toll и Imd являются основными регуляторами иммунного ответа у дрозофилы» . Журнал EMBO . 21 (11): 2568–79. DOI : 10.1093 / emboj / 21.11.2568 . PMC 126042 . PMID 12032070 .  
  12. ^ Imler, JL; Булет, П (2005). «Антимикробные пептиды у дрозофилы: структуры, активность и регуляция генов». Chem Immunol Allergy . Химическая иммунология и аллергия. 86 : 1–21. DOI : 10.1159 / 000086648 . ISBN 3-8055-7862-8. PMID  15976485 .
  13. ^ Хэнсон, Массачусетс; Досталова, А; Ceroni, C; Пойдевин, М; Кондо, S; Леметр, B (2019). «Синергия и замечательная специфичность антимикробных пептидов in vivo с использованием систематического нокаута» . eLife . 8 : e44341. DOI : 10.7554 / eLife.44341 . PMC 6398976 . PMID 30803481 .  
  14. ^ а б Херардо, Николь М .; Алтынчичек, Боран; Ансельм, Кэролайн; Атамян, Акоп; Barribeau, Seth M .; де Вос, Мартин; Дункан, Элизабет Дж .; Эванс, Джей Д .; Габальдон, Тони (2010). «Иммунитет и другие защитные механизмы гороховой тли, Acyrthosiphon pisum» . Геномная биология . 11 (2): R21. DOI : 10.1186 / ГБ-2010-11-2-r21 . PMC 2872881 . PMID 20178569 .  
  15. ^ Хэнсон, Марк Остин; Леметр, Бруно; Unckless, Роберт Л. (2019). «Динамическая эволюция антимикробных пептидов подчеркивает компромисс между иммунитетом и экологической пригодностью» . Границы иммунологии . 10 : 2620. DOI : 10,3389 / fimmu.2019.02620 . ISSN 1664-3224 . PMC 6857651 . PMID 31781114 .   
  16. ^ Nishide, Y .; Kageyama, D .; Yokoi, K .; Jouraku, A .; Tanaka, H .; Futahashi, R .; Фукацу, Т. (2019). «Функциональные перекрестные помехи через пути IMD и Toll: понимание эволюции неполных иммунных каскадов» . Труды Королевского общества B: биологические науки . 286 (1897): 20182207. DOI : 10.1098 / rspb.2018.2207 . PMC 6408883 . PMID 30963836 .  
  17. ^ Бенуа, JB; Адельман, ЗН; Reinhardt, K .; Долан, А .; Poelchau, M .; Дженнингс, ЕС; Szuter, EM; Hagan, RW; Gujar, H .; Шукла, JN; Zhu, F .; Mohan, M .; Нельсон, Д.Р .; Rosendale, AJ; Derst, C .; Резник, В .; Wernig, S .; Menegazzi, P .; Wegener, C .; Peschel, N .; Хендершот, JM; Blenau, W .; Predel, R .; Джонстон, PR; Ioannidis, P .; Уотерхаус, РМ; Nauen, R .; Schorn, C .; Отт, MC; и другие. (2016). «Уникальные особенности глобального эктопаразита человека, выявленные путем секвенирования генома постельного клопа» . Nature Communications . 7 : 10165. Bibcode : 2016NatCo ... 710165B . DOI : 10.1038 / ncomms10165 . PMC 4740739 . PMID  26836814 .
  18. ^ Сантос-Матос, Гонсало; Wybouw, Ники; Мартинс, Нельсон Э .; Зеле, Флора; Рига, Мария; Leitão, Alexandre B .; Вонтас, Джон; Грбич, Миодраг; Ван Левен, Томас; Магальяйнш, Сара; Сусена, Элио (2017). «Клещи Tetranychus urticae не вызывают индуцированного иммунного ответа против бактерий» . Труды Королевского общества B: биологические науки . 284 (1856): 20170401. DOI : 10.1098 / rspb.2017.0401 . PMC 5474072 . PMID 28592670 .