Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Ink4 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

INK4 это семейство из циклин-зависимых ингибиторов киназы (CKIs). Члены этого семейства ( р16 Ink4a , р15 INK4b , p18 INK4c , р19 INK4d ) являются ингибиторами CDK4 (отсюда их название В hibitors на компакт - K4 ), и CDK6 . Другое семейство CKI, белки CIP / KIP , способны ингибировать все CDK.. Принудительная экспрессия белков INK4 может привести к остановке G1, способствуя перераспределению белков Cip / Kip и блокируя активность циклина E-CDK2. В циклических клетках происходит пересортировка белков Cip / Kip между CDK4 / 5 и CDK2 по мере того, как клетки продвигаются через G1. [1] Их функция, ингибируя CDK4 / 6, заключается в блокировании развития клеточного цикла за пределы точки ограничения G 1 . [2] Кроме того, белки INK4 играют роль в клеточном старении , апоптозе и репарации ДНК . [3]

Белки INK4 являются супрессорами опухолей, а мутации с потерей функции приводят к канцерогенезу . [4]

Белки INK4 очень похожи по структуре и функциям, до 85% аминокислотного сходства. [1] Они содержат несколько анкириновых повторов . [3]

Гены [ править ]

Локус INK4a / ARF / INK4b . [1]

Локус INK4a / ARF / INK4b кодирует три гена (p15INK4b, ARF и p16INK4a) в 35-килобазном участке генома человека. P15INK4b имеет другую рамку считывания, которая физически отделена от p16INK4a и ARF. P16INK4a и ARF имеют разные первые экзоны, которые сплайсированы с одним и тем же вторым и третьим экзонами. Хотя эти второй и третий экзоны являются общими для p16INK4a и ARF, белки кодируются в разных рамках считывания, что означает, что p16INK4a и ARF не являются изоформами и не имеют какой-либо гомологии аминокислот. [1]

Эволюция [ править ]

Было обнаружено, что полиморфизмы гомолога p15INK4b / p16INK4a разделяются с восприимчивостью к меланоме в Xiphophorus, что указывает на то, что белки INK4 участвуют в подавлении опухоли более 350 миллионов лет. Более того, более старая система на основе INK4 получила дальнейшее развитие благодаря эволюции недавнего добавления противоракового ответа на основе ARF. [1]

Функция [ править ]

INK4 в пути циклин / CDK [1]

Белки INK4 являются ингибиторами клеточного цикла. Когда они связываются с CDK4 и CDK6, они вызывают аллостерические изменения, которые приводят к образованию комплексов CDK-INK4, а не комплексов CDK-циклин. Это приводит к подавлению фосфорилирования ретинобластомы (Rb) ниже по течению. Следовательно, экспрессия p15INK4b или p16INK4A поддерживает гипофосфорилирование белков семейства Rb. Это позволяет гипофосфорилированному Rb подавлять транскрипцию генов S-фазы, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G1. [5]

Подмножества [ править ]

P16INK4a [ править ]

P16 образован из четырех мотивов анкириновых повторов (AR), которые проявляют конформацию спираль-поворот-спираль, за исключением того, что первая спираль во втором AR состоит из четырех остатков. [6] Регуляция P16 включает эпигенетический контроль и множественные факторы транскрипции. PRC1, PRC2, YY1 и Id1 играют роль в подавлении экспрессии p16INK4A, а факторы транскрипции CTCF, Sp1 и ETs активируют транскрипцию p16INK4A. [7] В экспериментах с нокаутом было обнаружено, что мыши, лишенные только p16INK4a, были более склонны к спонтанному раку. Было обнаружено, что мыши, лишенные как p16INK4a, так и ARF, даже более склонны к опухолям, чем мыши, лишенные только p16INK4a. [1]

P15INK4b [ править ]

P15 также образован из четырех мотивов анкириновых повторов (AR). Экспрессия P15INK4b индуцируется TGF-b, что указывает на его роль в качестве потенциального нижестоящего эффектора остановки роста, опосредованного TGF-b. [8]

P18INK4c [ править ]

Было показано, что P18INK4c играет важную роль в модуляции TCR-опосредованной пролиферации Т-клеток. Потеря p18INK4c в Т-клетках снижает потребность в костимуляции CD28 для эффективной пролиферации Т-клеток. Другие члены семейства INK4 не повлияли на этот процесс. Кроме того, было показано, что p18INK4c предпочтительно ингибирует активность CDK6, но не активность CDK4 в активированных Т-клетках, что предполагает, что p18INK4c может устанавливать порог ингибирования в покоящихся Т-клетках. [9]

Клиническое значение [ править ]

Роль в раке [ править ]

Клетки, содержащие онкогенные мутации in vivo, часто реагировали активацией локуса INK4A / ARF / INK4B, который кодирует белки-супрессоры опухоли INK4. Необычная геномная структура локуса INK4a / ARF / INK4b действует как слабое место в нашей противораковой защите. Это связано с тем, что три важнейших регулятора RB и p53 (регулируемые ARF) уязвимы для одной небольшой делеции. Это наблюдение приводит к двум возможным противоположным выводам: либо образование опухоли не обеспечивает какого-либо давления эволюционного отбора, потому что перекрывающиеся INK4a / ARF / INK4b не выбираются против, либо туморогенез оказывает такое сильное давление, что целая группа генов была выбрана для Локус INK4a / ARF / INK4b для предотвращения рака.Ответ локуса INK4a / ARF / INK4b эффективно предотвращает рак, который может произойти из-за постоянных онкогенных мутаций, которые возникают у долгоживущих млекопитающих.

Когда локус INK4a / ARF / INK4b был сверхэкспрессирован, мыши демонстрировали 3-кратное снижение частоты спонтанного рака. Эти данные также показали, что локус INK4a / ARF / INK4b у мышей играет роль в подавлении опухоли. [1]

Роль в старении [ править ]

Семейство INK4 вовлечено в процесс старения. Экспрессия p16INK4a увеличивается с возрастом во многих тканях грызунов и человека. [1] Было также показано, что животные с дефицитом INK4a / ARF увеличивают возрастное снижение чувствительности Т-клеток к CD3 и CD28, что является признаком старения. Кроме того, нервные стволовые клетки от Bmi-1-дефицитных животных демонстрируют повышенную экспрессию INK4a / ARF и нарушение регенеративного потенциала. Фенотип; однако его можно спасти за счет дефицита p16INK4a, подразумевая, что, хотя p16INK4a потенциально может использоваться как биомаркер физиологического, а не хронологического возраста, он также является эффектором старения. Механизм, с помощью которого это происходит, заключается в ограничении способности к самообновлению разрозненных тканей, таких как лимфоидные органы, костный мозг и мозг.[10]

Регулирование выражения INK4 [ править ]

Первоначально считалось, что каждый член семейства INK4 структурно избыточен и одинаково эффективен. Позже было найдено; однако члены семейства INK4 по-разному экспрессируются во время развития мышей. Разнообразие паттернов экспрессии указывает на то, что семейство генов INK4 может иметь специфичные для клеточного происхождения или тканеспецифические функции. [11] Доказательства показали, что экспрессия INK4a / ARF увеличивается на ранней стадии онкогенеза, но точные стимулы, относящиеся к раку, которые индуцируют экспрессию локуса, неизвестны. Экспрессия p15INK4b не коррелирует с p16INK4a во многих нормальных тканях грызунов. Индукция и подавление p15INK4b; тем не менее, было отмечено в ответ на несколько сигнальных событий, таких как активация RAS, которые также индуцируют экспрессию INK4 / ARF. Активация RAS может приводить к увеличению экспрессии INK4 / ARF потенциально за счет ERK-опосредованной активации Ets1 / 2 для индукции p16INK4. Также были идентифицированы несколько репрессоров экспрессии INK4a / ARF / INK4b. Было показано, что белки Т-бокса и группа polycomb репрессируют p16INK4a, p15INK4b и ARF. [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j Kim WY, Sharpless NE (октябрь 2006 г.). «Регулирование INK4 / ARF при раке и старении». Cell . 127 (2): 265–75. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.10.003 . PMID  17055429 . S2CID  18280031 .
  2. ↑ Ortega S, Malumbres M, Barbacid M (март 2002 г.). «Циклин D-зависимые киназы, ингибиторы INK4 и рак». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1602 (1): 73–87. DOI : 10.1016 / S0304-419X (02) 00037-9 . PMID 11960696 . 
  3. ^ a b Cánepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (июль 2007 г.). «Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями» . IUBMB Life . 59 (7): 419–26. DOI : 10.1080 / 15216540701488358 . PMID 17654117 . S2CID 9339088 .  
  4. ↑ Roussel MF (сентябрь 1999 г.). «Семейство INK4 ингибиторов клеточного цикла при раке» . Онкоген . 18 (38): 5311–7. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202998 . PMID 10498883 . 
  5. ^ Шерр CJ (июль 2000). «Лекция Пецколлера: повторение цикла раковых клеток». Исследования рака . 60 (14): 3689–95. PMID 10919634 . 
  6. ^ Li J, Пои MJ, Tsai MD (июнь 2011). «Регулирующие механизмы опухолевого супрессора P16 (INK4A) и их отношение к раку» . Биохимия . 50 (25): 5566–82. DOI : 10.1021 / bi200642e . PMC 3127263 . PMID 21619050 .  
  7. ^ Rayess H, Ван MB, Srivatsan ES (апрель 2012). «Клеточное старение и ген супрессора опухолей p16» . Международный журнал рака . 130 (8): 1715–25. DOI : 10.1002 / ijc.27316 . PMC 3288293 . PMID 22025288 .  
  8. Перейти ↑ Fares J, Wolff L, Bies J (январь 2011 г.). Huret JL, Ohgami RS, Dal Cin P, Rivas JM, Dessen P (ред.). «CDKN2B (ингибитор циклин-зависимой киназы 2B (p15, ингибирует CDK4))» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Проверено 16 декабря 2018 .
  9. Перейти ↑ Kovalev GI, Franklin DS, Coffield VM, Xiong Y, Su L (сентябрь 2001 г.). «Важная роль ингибитора CDK p18 (INK4c) в модулировании пролиферации Т-клеток, опосредованной рецептором антигена» . Журнал иммунологии . 167 (6): 3285–92. DOI : 10.4049 / jimmunol.167.6.3285 . PMC 4435948 . PMID 11544316 .  
  10. ^ Кришнамурти Дж, Торриче С, Рэмси М. Р., Ковалев И., Аль-Regaiey К, Су л, Шарплесс СВ (ноябрь 2004 г.). «Экспрессия Ink4a / Arf является биомаркером старения» . Журнал клинических исследований . 114 (9): 1299–307. DOI : 10.1172 / JCI22475 . PMC 524230 . PMID 15520862 .  
  11. ^ Canepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (июль 2007). «Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями» . IUBMB Life . 59 (7): 419–26. DOI : 10.1080 / 15216540701488358 . PMID 17654117 . S2CID 9339088 .  
  • v
  • т
  • е