Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Предел Хейфлика предполагает, что средняя клетка делится примерно 50 раз, прежде чем достигнет стадии, известной как старение. По мере деления клетки теломеры на конце линейной хромосомы становятся короче. В конечном итоге теломеры больше не будут присутствовать на хромосоме. Эта конечная стадия представляет собой концепцию, которая связывает ухудшение теломер со старением.
(Вверху) Первичные эмбриональные фибробластные клетки мыши (MEF) до старения. Веретенообразный.
(Нижний) MEFs стали дряхлыми после пассажей. Клетки становятся больше, имеют более плоскую форму и экспрессируют ассоциированную со старением β-галактозидазу (SABG, синие области), маркер клеточного старения.

Клеточное старение - это явление, характеризующееся прекращением деления клеток . В своих новаторских экспериментах в начале 1960-х годов Леонард Хейфлик и Пол Мурхед обнаружили, что нормальные человеческие фибробласты плода в культуре достигают максимум примерно 50 удвоений клеточной популяции, прежде чем они стареют. [1] [2] [3] Этот процесс известен как «репликативное старение» или предел Хейфлика . Открытие Хейфликом смертных клеток проложило путь к открытию и пониманию молекулярных путей клеточного старения. [4]Клеточное старение может быть инициировано множеством факторов, вызывающих стресс. Эти факторы стресса включают как внешние, так и внутренние повреждающие события, аномальный рост клеток, окислительный стресс , факторы аутофагии и многое другое. [5]

Физиологическое значение клеточного старения приписывали предотвращению канцерогенеза , а в последнее время - старению, развитию и восстановлению тканей. [6] Старые клетки вносят вклад в фенотип старения , включая синдром слабости , саркопению и связанные со старением заболевания . [7] Старые астроциты и микроглия способствуют нейродегенерации . [8]

Клеточные механизмы [ править ]

Стресс-реакция и повреждение ДНК [ править ]

Механически репликативное старение может быть вызвано ответом на повреждение ДНК из-за укорочения теломер . Клетки также могут быть вызваны к старению за счет повреждения ДНК в ответ на повышенное содержание активных форм кислорода (АФК), активацию онкогенов и слияние клеток . Обычно клеточное старение достигается за счет сочетания множества факторов (например, укорочения теломер и окислительного стресса). [9] повреждение ДНК прогрессия цикла отклик (РДР) Аресты клеток до повреждения ДНК, таких как двунитевые разрывов (DSBs), отремонтированы. Стареющие клетки демонстрируют стойкий DDR, который кажется устойчивым к эндогенномуДействия по восстановлению ДНК . Длительная DDR активирует киназы повреждения ДНК как ATM, так и ATR. Каскад фосфорилирования, инициированный этими двумя киназами, в конечном итоге вызывает остановку клеточного цикла. В зависимости от серьезности повреждения ДНК, клетки больше не могут подвергаться восстановлению и либо проходят апоптоз, либо клеточное старение. [5] Такие стареющие клетки в культуре и тканях млекопитающих сохраняют DSB и маркеры DDR. [10] Было высказано предположение, что сохраненные DSB являются основными движущими силами процесса старения . Мутации в генах, связанные с поддержанием генома, были связаны с заболеваниями преждевременного старения , подтверждая роль клеточного старения в старении [11] (см. Теорию повреждений ДНК старения).

Истощение НАД + может привести к повреждению ДНК и клеточному старению гладкомышечных клеток сосудов . [12]

Хотя стареющие клетки больше не могут реплицироваться, они остаются метаболически активными и обычно принимают иммуногенный фенотип, состоящий из провоспалительного секретома , повышающей регуляции иммунных лигандов , реакции, способствующей выживанию, беспорядочной экспрессии генов (pGE) и положительного окрашивания. для связанной со старением активности β-галактозидазы . [13] Два белка, Старение-ассоциированные бета-галактозидазы и р16 Ink4a , рассматриваются как биомаркеров из клеточного старения . Однако это приводит к ложноположительным результатам для клеток, которые в природе содержат эти два белка, таких как созревающие тканевые макрофаги.с ассоциированной со старением бета-галактозидазой и Т-клетками с p16 Ink4A . [9]

Стареющие клетки могут претерпевать преобразование в иммуногенный фенотип, что позволяет им уничтожаться иммунной системой. [14] Этот фенотип состоит из провоспалительного секретома , активации иммунных лигандов , реакции, способствующей выживанию, беспорядочной экспрессии генов (pGE) и положительного окрашивания для связанной со старением активности β-галактозидазы . [13] Ядро стареющих клеток характеризуется фокусами гетерохроматина, ассоциированными со старением (SAHF), и сегментами ДНК с изменениями хроматина, усиливающими старение (DNA-SCARS). [15]Стареющие клетки влияют на подавление опухоли, заживление ран и, возможно, на эмбриональное / плацентарное развитие, а также на патологическую роль в возрастных заболеваниях. [16]

Роль теломер [ править ]

Теломеры - это тандемные повторы ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются в течение каждого цикла деления клетки. [17] В последнее время роль теломер в клеточном старении вызвала всеобщий интерес, особенно в связи с возможными генетически неблагоприятными эффектами клонирования . Считается, что последовательное сокращение теломер хромосом с каждым клеточным циклом ограничивает количество делений клетки, что способствует старению. После достаточного укорочения белки, отвечающие за поддержание структуры теломер, такие как TRF2, вытесняются, в результате чего теломеры распознаются как место двухцепочечного разрыва. [18] Это вызывает репликативное старение.[19] Некоторые клетки не стареют и описываются как « биологически бессмертные ». [ необходима цитата ] Теоретически после открытия точного механизма биологического бессмертия можно генетически сконструировать клетки с такой же способностью. Длина теломерной нити имеет эффект старения; Укорочение теломер активирует обширные изменения в альтернативном сплайсинге РНК, которые производят стареющие токсины, такие как прогерин , который разрушает ткань и делает ее более склонной к отказу. [20]

Роль онкогенов [ править ]

BRAF V600E и Ras - два онкогена, участвующих в клеточном старении. BRAF V600E вызывает старение за счет синтеза и секреции IGFBP7 . [21] Ras активирует каскад MAPK, что приводит к усилению активации p53 и положительной регуляции p16 INK4a . [22] Переход в состояние старения из-за мутаций онкогенов является необратимым и получил название старения, индуцированного онкогенами (OIS). [23]

Интересно, что даже после онкогенной активации ткани несколько исследователей идентифицировали фенотип старения. У исследователей есть [ когда? ] идентифицировал стареющий фенотип в доброкачественных поражениях кожи, несущих онкогенные мутации, у пациентов с нейрофибромой с дефектом, который специфически вызывает увеличение Ras. Этот результат был хорошо воспроизводим при доброкачественных поражениях простаты, меланоцитарных поражениях у облученных УФ-излучением HGF / SF-трансгенных мышей [24], в лимфоцитах и ​​молочной железе от трансгенных мышей N-Ras [25], а также при гиперплазиях гипофиз мышей с нарушенной регуляцией активности E2F. [26]Ключ к этим открытиям заключается в том, что генетические манипуляции, устраняющие реакцию старения, привели к полномасштабной злокачественной опухоли этих карцином. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что стареющие клетки могут быть связаны с предзлокачественными стадиями опухоли. Более того, было высказано предположение, что фенотип старения может служить многообещающим маркером для определения стадии. Существует два типа старения in vitro . Необратимое старение, которое опосредуется путями INK4a / Rb и p53, и обратимый фенотип старения, который опосредуется p53. Это говорит о том, что путь p53 может быть эффективно использован в качестве терапевтического вмешательства для запуска старения и, в конечном итоге, смягчения туморогенеза. [27]

Было показано, что p53 имеет многообещающее терапевтическое значение в онкологическом контексте. В природе 2007 годаВ статье Xue et al., РНКи использовались для регулирования эндогенного p53 в модели карциномы печени. Xue et al. использовали модель химерного рака печени у мышей и трансдуцировали эту модель онкогеном ras. Они взяли эмбриональные клетки-предшественники, трансдуцировали эти клетки онкогенными ras вместе с белком-трансактиватором тетрациклина (tta) для контроля экспрессии р53 с использованием доксициклина, аналога тетрациклина и короткой шпилечной РНК (shRNA), реагирующей на тетрациклин. В отсутствие Dox p53 активно подавлялся по мере увеличения уровней микроРНК, поэтому при введении Dox микроРНК p53 отключалась для облегчения экспрессии p53. Опухоли печени, которые экспрессировали Ras, демонстрировали признаки старения после реактивации p53, включая увеличение ассоциированного со старением белка B-галактозидазы.Даже если экспрессия p53 временно активировалась или деактивировалась, наблюдали старение через SA B-gal. Xue et al. показывают, что при кратковременной реактивации р53 в опухолях без функциональной активности р53 наблюдается регресс опухоли. Индукция клеточного старения была связана с увеличением воспалительных цитокинов, как и ожидалось на основании SASP. Присутствие как старения, так и повышения иммунной активности способно регрессировать и ограничивать рост карциномы печени в этой модели мышей.Присутствие как старения, так и повышения иммунной активности способно регрессировать и ограничивать рост карциномы печени в этой модели мышей.Присутствие как старения, так и повышения иммунной активности способно регрессировать и ограничивать рост карциномы печени в этой модели мышей.[28]

Сигнальные пути [ править ]

Сообщается о нескольких сигнальных путях, которые приводят к клеточному старению, включая пути p53 и p16 Ink4a . [23] Оба эти пути активируются в ответ на клеточные стрессоры и приводят к ингибированию клеточного цикла. p53 активирует p21, который дезактивирует циклин-зависимую киназу 2 (Cdk 2). Без Cdk 2 белок ретинобластомы (pRB) остается в своей активной, гипофосфорилированной форме и связывается с фактором транскрипции E2F1 , важным регулятором клеточного цикла . [29] Это подавляет транскрипционные мишени E2F1, что приводит к остановке клеточного цикла после фазы G1 .

p16 Ink4a также активирует pRB, но через инактивацию циклин-зависимой киназы 4 (Cdk 4) и циклин-зависимой киназы 6 (Cdk 6). p16 Ink4a отвечает за индукцию преждевременного стресс-индуцированного старения. [29] Это не необратимо; Подавление молчания p16 Ink4a посредством метилирования промотора или делеции локуса p16 Ink4a позволяет клетке возобновить клеточный цикл, если старение было инициировано активацией p16 Ink4a .

Экспрессия гена секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP) , индуцируется рядом факторов транскрипции , включая C / EBPβ , из которых наиболее важным является NF-κB . [30] Аберрантные онкогены , повреждение ДНК и окислительный стресс индуцируют митоген-активируемые протеинкиназы , которые являются вышестоящими регуляторами NF-κB. [31]

Характеристики стареющих клеток [ править ]

Старые клетки особенно часто встречаются в коже и жировой ткани . [7] Старые клетки обычно крупнее нестареющих. [32] Превращение делящейся клетки в неделящуюся стареющую клетку - медленный процесс, который может занять до шести недель. [32]

Secretome из стареющих клеток являются очень сложными. Эти продукты в основном связаны с воспалением , разрастанием и изменениями внеклеточного матрикса . [33] [34] Старение Ассоциированные Секреторные Фенотип (SASP) , состоящий из воспалительных цитокинов , факторов роста и протеазы является еще одной характерной чертой стареющих клеток. [35] Существует множество эффекторных механизмов SASP, которые используют аутокринную или паракринную передачу сигналов. SASP вызывает ответ развернутого белкав эндоплазматическом ретикулуме из-за накопления развернутых белков, что приводит к протеотоксическому  нарушению функции клеток. [36] Аутофагия является повышалась , чтобы способствовать выживанию. [36]

Что касается цитокинов, молекулы SASP IL-6 и IL-8 могут вызывать старение, не затрагивая здоровые соседние клетки. IL-1beta , в отличие от IL-6 или IL-8, способен вызывать старение в нормальных клетках с помощью паракринной передачи сигналов. IL-1beta также зависит от расщепления IL-1 каспазой-1 , вызывая провоспалительную реакцию. [37] Факторы роста, GM-CSF и VEGF также служат молекулами SASP. [38] С клеточной точки зрения, взаимодействие транскрипционных факторов NF-κB и C / EBP β увеличивает уровень экспрессии SASP. [34] [39]Регуляция SASP осуществляется через аутокринную петлю обратной связи на уровне транскрипции , но, что наиболее важно, посредством непрерывной DDR . [40] [41] Белки p53 , p21 , p16ink4a , [42] и Bmi-1 были названы основными сигнальными факторами старения, что позволяет им служить маркерами. [43] Другие маркеры регистрируют морфологические изменения, реорганизацию хроматина , устойчивость к апоптозу , измененный метаболизм, увеличенную цитоплазму или аномальную форму ядра . [44]SASP обладают различными эффектами в зависимости от клеточного контекста, включая воспалительные или противовоспалительные и опухолевые или противоопухолевые эффекты. Хотя они считаются про-онкогенным эффектом, они, вероятно, поддерживают уже примированные опухолью клетки вместо того, чтобы переводить здоровые клетки в состояние трансформации. [44] Точно так же они действуют как противоопухолевые протекторы [45] , способствуя удалению поврежденных клеток фагоцитами . SASP связан со многими возрастными заболеваниями, включая диабет 2 типа и атеросклероз. [9] Это побудило исследователей разработать сенолитические препараты, убивающие и уничтожающие стареющие клетки, чтобы улучшить здоровье пожилых людей. [9]Ядро стареющих клеток характеризуется фокусами ассоциированного со старением гетерохроматина (SAHF) и сегментами ДНК с изменениями хроматина, усиливающими старение (DNA-SCARS). [44]

Стареющие клетки влияют на подавление опухолей, заживление ран и, возможно, на эмбриональное / плацентарное развитие, а также играют патологическую роль в возрастных заболеваниях. [46] Известно два основных пути подавления опухолей, опосредующих старение: ARF / p53 и INK4A / RB . [27] Более конкретно, супрессор опухоли p16INK4a-pRb и p53 являются известными эффекторами старения. Большинство раковых клеток имеют мутировавшие p53 и p16INK4a-pRb, что позволяет раковым клеткам избежать старческой судьбы. [34] Белок p16 является ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) и активирует опухолевый супрессор Rb. [47] p16 связывается с CDK 4/6, ингибируя активность киназы и подавляя опухолевый супрессор Rb посредством фосфорилирования.[48] Было показано, что опухолевый супрессор Rb связывается с E2F1 (белком, необходимым для транскрипции) в его монофосфорилированной форме, что ингибирует транскрипцию нижестоящих генов-мишеней, участвующих в переходе G1 / S. [49] В рамках петли обратной связи повышенное фосфорилирование Rb увеличивает экспрессию p16, которая ингибирует Cdk4 / 6. Снижение активности киназы Cdk4 / 6 приводит к более высоким уровням гипофосфорилированной (монофосфорилированной) формы Rb, что впоследствии приводит к снижению уровней экспрессии p16. [48]

Удаление агрегированных стареющих клеток p16 INK 4A может замедлить тканевую дисфункцию и в конечном итоге продлить жизнь. В статье Nature 2011 года Бейкера и др. новый трансген, INK-ATTAC, был использован для индуцируемой элиминации p16 INK4A-позитивных стареющих клеток за счет действия активации каспазы 8, индуцированной низкими молекулами., что приводит к апоптозу. Модель мыши BubR1 H / H, которая, как известно, испытывает клинико-патологические характеристики старения-бесплодия, аномального искривления позвоночника, саркопении, катаракты, потери жира, истончения кожи, аритмий и т. Д., Была использована для тестирования последствий удаления p16INK4a. У этих мышей p16 INK4a агрегируется в стареющих тканях, включая скелетные и глазные мышцы, а также жировые ткани. Бейкер и др. обнаружили, что если удалить стареющие клетки, можно отсрочить возрастные нарушения. Не только p16 играет важную роль в старении, но также и в аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, которые постепенно приводят к нарушению подвижности при запущенном заболевании. [47]

В нервной системе старение описано для астроцитов и микроглии, но менее изучено для нейронов. [50] Поскольку старение останавливает деление клеток, исследования старения в головном мозге были сосредоточены в основном на глиальных клетках, и меньше исследований было сосредоточено на неделящихся нейронах. [51]

Очистка стареющих клеток иммунной системой [ править ]

Из-за неоднородной природы стареющих клеток разные клетки иммунной системы уничтожают разные стареющие клетки. [52] [53] Специфические компоненты факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), секретируемые стареющими клетками, привлекают и активируют различные компоненты как врожденной, так и адаптивной иммунной системы . [52]

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и макрофаги играют важную роль в очищении от стареющих клеток. [54] Естественные клетки-киллеры непосредственно убивают стареющие клетки и вырабатывают цитокины, которые активируют макрофаги, которые удаляют стареющие клетки. [54] клетки Стареющие могут быть фагоцитируются путем нейтрофилов , а также макрофагами. [55] Сенолитические препараты, которые вызывают апоптоз в стареющих клетках, полагаются на фагоцитарные клетки иммунной системы для удаления апоптозированных клеток. [53]

Природные клетки-киллеры могут использовать рецепторы активации киллеров NKG2D для обнаружения лигандов MICA и ULBP2, которые активируются на стареющих клетках. [12] [56] Старые клетки уничтожаются с помощью перфорин- порообразующего цитолитического белка. [55] CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты также используют рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и способствуют их уничтожению подобно NK-клеткам. [55]

Старение системы иммунитета ( тимус ) приводит к пониженной способности системы иммунитета , чтобы удалить стареющие клетки, что приводит к увеличению в стареющих клетках. [54] Хроническое воспаление, вызванное SASP от стареющих клеток, также может снизить способность иммунной системы удалять стареющие клетки. [55] Сообщалось, что Т-клетки , В-клетки и NK-клетки сами стареют. [57] Стареющие стареющие CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты становятся более врожденными по структуре и функциям, напоминая NK-клетки. [58] Клетки иммунной системы могут быть привлечены SASP к стареющим клеткам, после чего SASP из стареющих клеток может вызвать старение клеток иммунной системы. [53]

Химерные антигенные рецепторные Т-клетки были предложены в качестве альтернативы сенолитическим препаратам для устранения стареющих клеток. [53] Было обнаружено, что рецепторы урокиназы сильно экспрессируются на стареющих клетках, что побудило исследователей использовать химерные антигенные рецепторные Т-клетки для устранения стареющих клеток у мышей. [59] Химерные антигенные рецепторы естественных киллеров были предложены в качестве аллогенного средства устранения стареющих клеток.[60]

Преходящее старение [ править ]

Важно понимать, что клеточное старение по своей сути не является негативным явлением. Во время эмбриогенеза млекопитающих запрограммированное клеточное старение играет роль в ремоделировании ткани посредством инфильтрации макрофагов и последующего удаления стареющих клеток. [61] Исследование мезонефроса и эндолимфатического мешка у мышей подчеркнуло важность клеточного старения для конечного морфогенеза эмбриональной почки и внутреннего уха соответственно. [61]

Они служат для непосредственного восстановления и регенерации тканей. [22] Клеточное старение ограничивает фиброз во время закрытия раны, вызывая остановку клеточного цикла в миофибробластах после того, как они выполнили свою функцию. [22] Когда эти клетки выполнили эти задачи, иммунная система убирает их. Это явление называется острым старением. [23]

Негативные последствия клеточного старения проявляются при переходе от острого старения к хроническому. Когда иммунная система не может очистить стареющие клетки со скоростью, с которой они производятся, возможно, в результате снижения иммунной функции с возрастом, накопление этих клеток приводит к нарушению гомеостаза тканей. [62]

Клеточное старение при болезнях млекопитающих [ править ]

Было показано, что трансплантации лишь нескольких (1 на 10000) стареющих клеток худым мышам среднего возраста достаточно, чтобы вызвать слабость, раннее начало заболеваний , связанных со старением , и преждевременную смерть. [63]

Было показано, что биомаркеры клеточного старения накапливаются в тканях пожилых людей. [64] Считается, что накопление стареющих клеток в тканях позвоночных с возрастом способствует развитию заболеваний , связанных со старением , включая болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , диабет 2 типа и различные виды рака . [9] [65] [66] [67]

Прогерия - еще один пример заболевания, которое может быть связано со старением клеток. Считается, что болезнь вызвана мутациями в ответе на повреждение ДНК, укорочением теломер или их комбинацией. [68] Прогероидные синдромы - все это примеры болезней старения, в которых, по-видимому, замешано клеточное старение.

Список прогероидных синдромов [ править ]

  • Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда
  • Синдром Ротмунда-Томсона
  • Синдром Вернера
  • Синдром Блума
  • Синдром Кокейна
  • Пигментная ксеродермия
  • Трихотиодистрофия
  • Пигментная ксеродермия - синдром Кокейна
  • Рестриктивная дермопатия
  • Мандибулоакральная дисплазия
  • Анемия Фанкони
  • Синдром Зекеля
  • Атаксия телеангиэктазия
  • Врожденный дискератоз
  • Синдром Хойераала-Хрейдарссона
  • Синдром прогерии Нестора-Гильермо [69]

Сенолитические препараты [ править ]

Нацеливание на стареющие клетки - многообещающая стратегия преодоления возрастных заболеваний, одновременного облегчения нескольких сопутствующих заболеваний и смягчения последствий слабости . Удаление стареющих клеток путем индукции апоптоза - самый простой вариант, и было показано, что для этого есть несколько агентов. [9] Некоторые из этих сенолитических препаратов используют антиапоптотические пути стареющих клеток (SCAP); подавление экспрессии белков, участвующих в этих путях, может привести к гибели стареющих клеток, оставляя здоровые клетки. [70]

Организмы, лишенные старения [ править ]

Клеточное старение не наблюдается у некоторых организмов, включая многолетние растения, губки , кораллы и омаров . В других организмах, где наблюдаются клеточное старение, клетки в конечном счете становятся пост- митотические : они больше не могут размножаться в процессе клеточного митоза (т.е. клетки испытывают репликативное старение). Как и почему клетки становятся постмитотическими у некоторых видов, было предметом многочисленных исследований и предположений, но было высказано предположение, что клеточное старение эволюционировало как способ предотвращения возникновения и распространения рака . [71] Соматические клеткикоторые делятся много раз, в них накапливаются мутации ДНК, и они будут более подвержены раку, если деление клеток продолжится. Таким образом, становится очевидным, что стареющие клетки претерпевают преобразование в иммунологический фенотип, который позволяет им устраняться иммунной системой. [72]

См. Также [ править ]

  • Старение
  • Сенолитический
  • Апоптоз
  • Некроз
  • Старение
  • Повреждение ДНК
  • Ремонт ДНК
  • Клеточный цикл
  • Теломеры
  • Прогероидные синдромы
  • Канцерогенез

Ссылки [ править ]

  1. ^ Колладо M, Бласко MA, Serrano M (июль 2007). «Клеточное старение при раке и старении». Cell . 130 (2): 223–33. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.07.003 . PMID  17662938 . S2CID  18689141 .
  2. Перейти ↑ Hayat M (2014). Состояние покоя, покоя и старения опухоли, Том 2: Старение, рак и нераковые патологии . Springer. п. 188.
  3. ^ Tollefsbol T (2010). Эпигенетика старения . Springer. п. 227 . ISBN 978-1-4419-0638-0.
  4. ^ Shay JW, Wright WE (октябрь 2000). «Хейфлик, его предел и клеточное старение». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 1 (1): 72–6. DOI : 10.1038 / 35036093 . PMID 11413492 . S2CID 6821048 .  
  5. ^ Б Kuilman Т, Michaloglou С, Муи WJ, Подсматривающий DS (ноябрь 2010 г.). «Суть старения» . Гены и развитие . 24 (22): 2463–79. DOI : 10,1101 / gad.1971610 . PMC 2975923 . PMID 21078816 .  
  6. ^ Ван Deursen JM (май 2014). «Роль стареющих клеток в старении» . Природа . 509 (7501): 439–46. Bibcode : 2014Natur.509..439V . DOI : 10,1038 / природа13193 . PMC 4214092 . PMID 24848057 .  
  7. ^ a b Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Danson S, Kirkland JL (2020). «Старение и рак: обзор клинических последствий старения и сенотерапии» . Раки . 12 (8): e2134. DOI : 10,3390 / cancers12082134 . PMC 7464619 . PMID 32752135 .  
  8. ^ Ривера-Торрес J, Хосе ES (2019). «Ингибиторы тирозинкиназы Src: новые взгляды на их иммунный, противовирусный и сенотерапевтический потенциал» . Границы фармакологии . 10 : 1011. DOI : 10.3389 / fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .  
  9. ^ a b c d e f Чайлдс Б. Г., Дурик М., Бейкер Д. Д., ван Дерсен Д. М. (декабрь 2015 г.). «Клеточное старение при старении и возрастных заболеваниях: от механизмов к терапии» . Природная медицина . 21 (12): 1424–35. DOI : 10.1038 / nm.4000 . PMC 4748967 . PMID 26646499 .  
  10. ^ Galbiati A, C Beauséjour, д'Адд ди Фаганья F (апрель 2017). «Новый одноклеточный метод обеспечивает прямое доказательство стойких повреждений ДНК в стареющих клетках и старых тканях млекопитающих» . Ячейка старения . 16 (2): 422–427. DOI : 10.1111 / acel.12573 . PMC 5334542 . PMID 28124509 .  
  11. ^ Белый RR, Vijg J (сентябрь 2016). "Способствуют ли двухцепочечные разрывы ДНК старению?" . Молекулярная клетка . 63 (5): 729–38. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.08.004 . PMC 5012315 . PMID 27588601 .  
  12. ^ а б Сонг П., Чжао Цзюй, Цзоу М. (2020). «Ориентация на стареющие клетки для ослабления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний» . Обзоры исследований старения . 60 : 101072. дои : 10.1016 / j.arr.2020.101072 . PMC 7263313 . PMID 32298812 .  
  13. ^ a b Campisi J (2013). «Старение, клеточное старение и рак» . Ежегодный обзор физиологии . 75 : 685–705. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-030212-183653 . PMC 4166529 . PMID 23140366 .  
  14. ^ Бертон; Фарагер (2015). «Клеточное старение: от остановки роста до иммуногенного преобразования» . ВОЗРАСТ . 37 (2): 27. DOI : 10.1007 / s11357-015-9764-2 . PMC 4365077 . PMID 25787341 .  
  15. ^ Родье, Ф .; Кампизи, Дж. (14 февраля 2011 г.). «Четыре лица клеточного старения» . Журнал клеточной биологии . 192 (4): 547–56. DOI : 10,1083 / jcb.201009094 . PMC 3044123 . PMID 21321098 .  
  16. ^ Бертон, Доминик GA; Крижановский, Валерий (31 июля 2014 г.). «Физиологические и патологические последствия клеточного старения» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 71 (22): 4373–86. DOI : 10.1007 / s00018-014-1691-3 . PMC 4207941 . PMID 25080110 .  
  17. ^ Ривера Т, Haggblom С, Cosconati S, Karlseder J (январь 2017 г.). «Баланс между удлинением и обрезкой регулирует стабильность теломер в стволовых клетках» . Структурная и молекулярная биология природы . 24 (1): 30–39. DOI : 10.1038 / nsmb.3335 . PMC 5215970 . PMID 27918544 .  
  18. ^ Takai, Hiroyuki; Смогоржевская, Агата ; де Ланге, Тития (02.09.2003). «Очаги повреждения ДНК на дисфункциональных теломерах» . Текущая биология . 13 (17): 1549–1556. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (03) 00542-6 . ISSN 0960-9822 . PMID 12956959 . S2CID 5626820 .   
  19. ^ Викторелли, Стелла; Пассос, Жоао Ф. (01.07.2017). «Теломеры и старение клеток - размер не имеет значения» . EBioMedicine . 21 : 14–20. DOI : 10.1016 / j.ebiom.2017.03.027 . ISSN 2352-3964 . PMC 5514392 . PMID 28347656 .   
  20. ^ Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, et al. (Июль 2011 г.). «Прогерин и дисфункция теломер совместно запускают клеточное старение в нормальных фибробластах человека» . Журнал клинических исследований . 121 (7): 2833–44. DOI : 10.1172 / JCI43578 . PMC 3223819 . PMID 21670498 .  
  21. ^ Wajapeyee N, Серра RW, Чж Х, Махалинги М, МР Зеленый (февраль 2008 г.). «Онкогенный BRAF вызывает старение и апоптоз посредством путей, опосредованных секретируемым белком IGFBP7» . Cell . 132 (3): 363–74. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.12.032 . PMC 2266096 . PMID 18267069 .  
  22. ^ а б в Юнь MH (2018-06-21). «Клеточное старение в восстановлении тканей: у каждого облака есть серебряная подкладка» . Международный журнал биологии развития . 62 (6–7–8): 591–604. DOI : 10,1387 / ijdb.180081my . PMID 29938770 . 
  23. ^ a b c Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM (ноябрь 2014 г.). «Старение и апоптоз: дуэль или комплементарные судьбы клеток?» . EMBO Reports . 15 (11): 1139–53. DOI : 10.15252 / embr.201439245 . PMC 4253488 . PMID 25312810 .  
  24. ^ Ха, Л .; Итикава, Т .; Анвер, М .; Dickins, R .; Lowe, S .; Шарплесс, штат Нью-Йорк; Krimpenfort, P .; ДеПиньо, РА; Беннетт, округ Колумбия; Свидерская, Э.В. Мерлино, Г. (18.06.2007). «ARF действует как супрессор опухоли меланомы, вызывая независимое от р53 старение» . Труды Национальной академии наук . 104 (26): 10968–10973. Bibcode : 2007PNAS..10410968H . DOI : 10.1073 / pnas.0611638104 . ISSN 0027-8424 . PMC 1904138 . PMID 17576930 .   
  25. ^ Брейг, Мелани; Ли, Соён; Лодденкемпер, Кристоф; Рудольф, Корнелия; Петерс, Антуан ХФМ; Шлегельбергер, Бриджит; Штейн, Харальд; Дёркен, Бернд; Jenuwein, Томас; Шмитт, Клеменс А. (2005-08-04). «Онкоген-индуцированное старение как начальный барьер в развитии лимфомы». Природа . 436 (7051): 660–665. Bibcode : 2005Natur.436..660B . DOI : 10,1038 / природа03841 . ISSN 1476-4687 . PMID 16079837 . S2CID 4373792 .   
  26. ^ Lazzerini Denchi E, Аттвулл C, D Pasini, Хэлинь K (апрель 2005). «Дерегулированная активность E2F вызывает гиперплазию и признаки старения в гипофизе мышей» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (7): 2660–72. DOI : 10.1128 / MCB.25.7.2660-2672.2005 . OCLC 842574443 . PMC 1061636 . PMID 15767672 .   
  27. ^ a b Колладо, Мануэль; Бласко, Мария А .; Серрано, Мануэль (27 июля 2007). «Клеточное старение при раке и старении». Cell . 130 (2): 223–233. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.07.003 . ISSN 0092-8674 . PMID 17662938 . S2CID 18689141 .   
  28. ^ Сюэ, Вэнь; Зендер, Ларс; Митинг, Корнелиус; Дикинс, Росс А .; Эрнандо, Ева; Крижановский, Валерий; Кордон-Кардо, Карлос; Лоу, Скотт В. (2007-02-08). «Старение и очистка опухоли запускаются восстановлением p53 в карциномах печени мышей» . Природа . 445 (7128): 656–660. DOI : 10,1038 / природа05529 . ISSN 1476-4687 . PMC 4601097 . PMID 17251933 .   
  29. ^ а б Бен-Порат I, Вайнберг Р.А. (май 2005 г.). «Сигналы и пути, активирующие клеточное старение». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (5): 961–76. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.10.013 . PMID 15743671 . 
  30. Перейти ↑ Ghosh K, Capell BC (2016). «Секреторный фенотип, связанный со старением: критический эффект при раке кожи и старении» . Журнал следственной дерматологии . 136 (11): 2133–2139. DOI : 10.1016 / j.jid.2016.06.621 . PMC 5526201 . PMID 27543988 .  
  31. ^ Anerillas С, Абдельмохсен К, М Gorospe (2020). «Регулирование признаков старения с помощью МАПК» . Геронаука . 42 (2): 397–408. DOI : 10.1007 / s11357-020-00183-3 . PMC 7205942 . PMID 32300964 .  
  32. ^ a b Киркланд JL, Tchkonia T (2020). «Сенолитические препараты: от открытия до перевода» . Журнал внутренней медицины . DOI : 10.1111 / joim.13141 . PMC 7405395 . PMID 32686219 .  
  33. ^ Акоста JC, O'Loghlen А, Banito А, Гихарро М.В., Augert А, Рагуз S, Fumagalli М, М да Коста, Браун С, Попов Н, Takatsu Y, Меламед Дж, д'Адд - ди - Фаганья Ж, Бернар Д, Эрнандо Э., Гил Дж. (Июнь 2008 г.). «Передача сигналов хемокинов через рецептор CXCR2 усиливает старение». Cell . 133 (6): 1006–18. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.03.038 . PMID 18555777 . S2CID 6708172 .  
  34. ^ a b c Куйлман Т., Михалоглоу С., Вредевельд Л.С., Дума С., ван Дорн Р., Десмет С.Дж. и др. (Июнь 2008 г.). «Онкоген-индуцированное старение, передаваемое интерлейкин-зависимой воспалительной сетью». Cell . 133 (6): 1019–31. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.03.039 . PMID 18555778 . S2CID 15295092 .  
  35. ^ Malaquin N, Martinez A, Rodier F (сентябрь 2016). «Сохранение секрета старения под контролем: молекулярные бразды правления секреторным фенотипом, связанным со старением». Экспериментальная геронтология . 82 : 39–49. DOI : 10.1016 / j.exger.2016.05.010 . PMID 27235851 . S2CID 207584394 .  
  36. ^ а б Сото-Гамез А, Quax WJ, Демария М (2019). «Регулирование сетей выживания в стареющих клетках: от механизмов к вмешательствам» . Журнал молекулярной биологии . 431 (15): 2629–2643. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.05.036 . PMID 31153901 . 
  37. ^ Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, Athineos D, Kang TW, Lasitschka F, Andrulis M, Pascual G, Morris KJ, Khan S, Jin H, Dharmalingam G, Snijders AP, Carroll Т., Каппер Д., Причард К., Инман Г.Дж., Лонгерич Т., Сансом О.Дж., Бенита С.А., Зендер Л., Гил Дж. (Август 2013 г.). «Сложная секреторная программа, организованная инфламмасомами, контролирует паракринное старение» . Природа клеточной биологии . 15 (8): 978–90. DOI : 10.1038 / ncb2784 . PMC 3732483 . PMID 23770676 .  
  38. ^ Информация., Национальная лаборатория Лоуренса Беркли. Соединенные Штаты. Министерство энергетики. Управление научно-технической информации (2008 г.). Секреторные фенотипы, ассоциированные со старением, раскрывают клеточно-неавтономные функции онкогенного РАС и опухолевого супрессора p53 . Национальная лаборатория Лоуренса Беркли. OCLC 893411490 . 
  39. ^ Чиен Y, Скуоппо C, Ван X, Фанг X, Болгли Б., Болден Дж. Э. и др. (Октябрь 2011 г.). «Контроль секреторного фенотипа, связанного со старением, с помощью NF-κB способствует старению и увеличивает химиочувствительность» . Гены и развитие . 25 (20): 2125–36. DOI : 10,1101 / gad.17276711 . PMC 3205583 . PMID 21979375 .  
  40. ↑ Casella G, Munk R, Kim KM, Piao Y, De S, Abdelmohsen K, Gorospe M (август 2019). «Транскриптомная подпись клеточного старения» . Исследования нуклеиновых кислот . 47 (14): 7294–7305. DOI : 10.1093 / NAR / gkz555 . PMC 6698740 . PMID 31251810 .  
  41. ^ Coppe ДП, Деспрез PY, Krtolica А, Campisi J (январь 2010). «Секреторный фенотип, связанный со старением: темная сторона подавления опухоли» . Ежегодный обзор патологии . 5 (1): 99–118. DOI : 10,1146 / annurev-патол-121808-102144 . PMC 4166495 . PMID 20078217 .  
  42. ^ Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Пляж D, Lowe SW (март 1997). «Онкогенный ras вызывает преждевременное старение клеток, связанное с накоплением p53 и p16INK4a». Cell . 88 (5): 593–602. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81902-9 . PMID 9054499 . S2CID 17518294 .  
  43. ↑ Schmitt CA (8 мая 2018 г.). «Репрограммирование, связанное со старением, способствует устойчивости рака» (PDF) . Эндокринные аннотации . BioScientifica. 56 (7686): 96–100. Bibcode : 2018Natur.553 ... 96М . DOI : 10.1530 / endoabs.56.s25.2 . PMID 29258294 .  
  44. ^ a b c Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M (январь 2014 г.). «Клеточное старение и его эффекторные программы» . Гены и развитие . 28 (2): 99–114. DOI : 10,1101 / gad.235184.113 . PMC 3909793 . PMID 24449267 .  
  45. ↑ Serrano M (ноябрь 2011 г.). «Рак: последний акт старения». Природа . 479 (7374): 481–2. Bibcode : 2011Natur.479..481S . DOI : 10.1038 / 479481a . PMID 22113687 . S2CID 36154048 .  
  46. ^ Бартон Д. Г. , Крыжановский V (ноябрь 2014). «Физиологические и патологические последствия клеточного старения» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 71 (22): 4373–86. DOI : 10.1007 / s00018-014-1691-3 . PMC 4207941 . PMID 25080110 .  
  47. ^ Б Бейкер, D .; Wijshake, T .; Tchkonia, T .; LeBrasseur, N .; Чайлдс, B .; van de Sluis, B .; Kirkland, J .; ван Дерсен, Дж. (10 ноября 2011 г.). «Удаление p16Ink4a-позитивных стареющих клеток задерживает нарушения, связанные со старением» . Природа . 479 (7372): 232–6. Bibcode : 2011Natur.479..232B . DOI : 10,1038 / природа10600 . PMC 3468323 . PMID 22048312 .  
  48. ^ a b Райесс, Хани; Ван, Марилен Б.; Шривацан, Эри С. (2012-04-15). «Клеточное старение и ген супрессора опухолей p16» . Международный журнал рака . 130 (8): 1715–1725. DOI : 10.1002 / ijc.27316 . ISSN 1097-0215 . PMC 3288293 . PMID 22025288 .   
  49. ^ Нарасимха, Анил М .; Каулич, Мануэль; Шапиро, Гэри С .; Чой, Юн Дж .; Сицински, Петр; Дауди, Стивен Ф. (4 июня 2014 г.). «Циклин D активирует опухолевый супрессор Rb путем монофосфорилирования» . eLife . 3 . DOI : 10.7554 / eLife.02872 . ISSN 2050-084X . PMC 4076869 . PMID 24876129 .   
  50. ↑ Васкес-Вилласеньор I, Гарвуд CJ, Heath PR, Simpson JE, Ince PG, Wharton SB (май 2019). «Экспрессия p16 и p21 во фронтальной ассоциативной коре головного мозга с БАС / БДН предполагает нарушение регуляции клеточного цикла нейронов и старение астроцитов на ранних стадиях заболевания» . Невропатология и прикладная нейробиология . 46 (2): 171–185. DOI : 10.1111 / nan.12559 . PMC 7217199 . PMID 31077599 .  
  51. ^ Чинта, Шанкар Дж .; Вудс, Джорджия; Ране, Ананд; Демария, Марко; Кампизи, Юдифь; Андерсен, Джули К. (август 2015 г.). «Клеточное старение и стареющий мозг» . Экспериментальная геронтология . 68 : 3–7. DOI : 10.1016 / j.exger.2014.09.018 . ISSN 1873-6815 . PMC 4382436 . PMID 25281806 .   
  52. ^ а б Сагив А, Крижановский В (2013). «Иммунное наблюдение за стареющими клетками: яркая сторона программы старения». Биогеронтология . 14 (6): 617–628. DOI : 10.1007 / s10522-013-9473-0 . PMID 24114507 . S2CID 2775067 .  
  53. ^ а б в г Песня П., Ан Дж, Цзоу М. Х. (2020). «Иммунное очищение стареющих клеток для борьбы со старением и хроническими заболеваниями» . Ячейки . 9 (3): E671. DOI : 10.3390 / cells9030671 . PMC 7140645 . PMID 32164335 .  
  54. ^ a b c Антонанджели Ф, Зингони А, Сориани А, Сантони А (2019). «Старые клетки: жизнь или смерть - это вопрос NK-клеток». Журнал биологии лейкоцитов . 105 (6): 1275–1283. DOI : 10.1002 / JLB.MR0718-299R . PMID 30811627 . 
  55. ^ a b c d Прата Л.Г., Овсянникова И.Г., Чкония Т., Киркланд Дж. Л. (2018). «Клиренс стареющих клеток иммунной системой: новые терапевтические возможности» . Семинары по иммунологии . 40 : 101275. дои : 10.1016 / j.smim.2019.04.003 . PMC 7061456 . PMID 31088710 .  
  56. ^ Radosavljevic М, Cuillerier В, Уилсон МДж, Клеман О, Плетеная S, Гилфиллан S, S Бек, Trowsdale Дж, Бахрам S (январь 2002). «Кластер из десяти новых генов, связанных с MHC класса I, на хромосоме человека 6q24.2-q25.3». Геномика . 79 (1): 114–23. DOI : 10.1006 / geno.2001.6673 . PMID 11827464 . 
  57. ^ Фраска D (2018). «Стареющие В-клетки при старении и возрастных заболеваниях: их роль в регуляции реакции антител» . Экспериментальная геронтология . 108 : 55–58. DOI : 10.1016 / j.exger.2017.07.002 . PMC 5754260 . PMID 28687479 .  
  58. Перейти ↑ Pereira BI, Akbar AN (2016). «Конвергенция врожденного и адаптивного иммунитета в процессе старения человека» . Границы иммунологии . 7 : 445. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00445 . PMC 5095488 . PMID 27867379 .  
  59. Перейти ↑ Wagner V, Gil J (2020). «Т-клетки, созданные для нацеливания на старение» . Природа . 583 (7814): 37–38. DOI : 10.1038 / d41586-020-01759-х . PMID 32601490 . S2CID 220260026 .  
  60. ^ Кале А, Шарма А, Stolzing А, Деспрез Р, Campisi J (2020). «Роль иммунных клеток в удалении вредных стареющих клеток» . Иммунитет и старение . 17 : 16. DOI : 10,1186 / s12979-020-00187-9 . PMC 7271494 . PMID 32518575 .  
  61. ^ a b Муньос-Эспин Д., Каньямеро М., Маравер А., Гомес-Лопес Г., Контрерас Дж., Мурильо-Куэста С. и др. (Ноябрь 2013). «Запрограммированное клеточное старение во время эмбрионального развития млекопитающих» . Cell . 155 (5): 1104–18. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.10.019 . PMID 24238962 . 
  62. ^ Solana R, R Таразона, Gayoso I, Lesur O, Дюпюи G, Fulop T (октябрь 2012). «Врожденное иммунное старение: влияние старения на клетки и рецепторы врожденной иммунной системы человека». Семинары по иммунологии . 24 (5): 331–41. DOI : 10.1016 / j.smim.2012.04.008 . PMID 22560929 . 
  63. ^ Косла S, Farr Ю.Н., Тчкония Т, Кёрклэнд ДЛ (2020). «Роль клеточного старения в старении и эндокринных заболеваниях» . Обзоры природы Эндокринология . 16 (5): 263–275. DOI : 10.1038 / s41574-020-0335-у . PMC 7227781 . PMID 32161396 .  
  64. ↑ Bernardes de Jesus B, Blasco MA (июнь 2012 г.). «Оценка биомаркеров старения клеток и органов» . Циркуляционные исследования . 111 (1): 97–109. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.111.247866 . PMC 4824275 . PMID 22723221 .  
  65. ^ Триас, Эмилиано; Beilby, Pamela R .; Ковач, Марианхелес; Ибарбуру, София; Варела, Валентина; Баррето-Нуньес, Ромина; Брэдфорд, Сэмюэл С .; Бекман, Джозеф С .; Барбейто, Луис (2019). «Появление микроглии, несущей маркеры старения во время прогрессирования паралича в модели унаследованного БАС у крыс» . Frontiers in Aging Neuroscience . 11 : 42. DOI : 10,3389 / fnagi.2019.00042 . ISSN 1663-4365 . PMC 6403180 . PMID 30873018 .   
  66. ^ Чжан Р, Kishimoto У, Grammatikakis я, Gottimukkala К, Катлер Р., Zhang С, и др. (Май 2019). «Сенолитическая терапия облегчает старение клеток-предшественников олигодендроцитов, ассоциированных с Aβ, и когнитивные нарушения на модели болезни Альцгеймера» . Природа Неврологии . 22 (5): 719–728. DOI : 10.1038 / s41593-019-0372-9 . PMC 6605052 . PMID 30936558 .  
  67. ^ Агуайо-Mazzucato С, Andle Дж, Ли Т.Б., Мидха А, Talemal л, Чипашвили В, и др. (Июль 2019). «Ускорение старения β-клеток определяет диабет, а сенолиз улучшает исход болезни» . Клеточный метаболизм . 30 (1): 129–142.e4. DOI : 10.1016 / j.cmet.2019.05.006 . PMC 6610720 . PMID 31155496 .  
  68. ^ Синха JK, Гоша S, M Рагхунат (май 2014). «Прогерия: редкое генетическое заболевание преждевременного старения» . Индийский журнал медицинских исследований . 139 (5): 667–74. PMC 4140030 . PMID 25027075 .  
  69. ^ Карреро D, Сория-Валлес С, Лопес-Otin С (июль 2016). «Признаки прогероидных синдромов: уроки мышей и перепрограммированные клетки» . Модели и механизмы заболеваний . 9 (7): 719–35. DOI : 10,1242 / dmm.024711 . PMC 4958309 . PMID 27482812 .  
  70. ^ Kirkland JL, Тчкония T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD (октябрь 2017). «Клинический потенциал сенолитических препаратов» . Журнал Американского гериатрического общества . 65 (10): 2297–2301. DOI : 10.1111 / jgs.14969 . PMC 5641223 . PMID 28869295 .  
  71. ^ Sahu S, Dattani A, Aboobaker AA (октябрь 2017). «Секреты бессмертных червей: что мы можем узнать о биологическом старении из системы моделей планарий?» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . Научное общение в области фундаментальных биомедицинских исследований. 70 : 108–121. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2017.08.028 . PMID 28818620 . 
  72. ^ Burton DG, Faragher RG (2015). «Клеточное старение: от остановки роста до иммуногенного преобразования» . Возраст . 37 (2): 27. DOI : 10.1007 / s11357-015-9764-2 . PMC 4365077 . PMID 25787341 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хейфлик Л., Мурхед П.С. (декабрь 1961 г.). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Экспериментальные исследования клеток . 25 (3): 585–621. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (61) 90192-6 . PMID  13905658 .
  • Хейфлик Л. (март 1965 г.). «Ограниченное время жизни штаммов диплоидных клеток человека in vitro». Экспериментальные исследования клеток . 37 (3): 614–36. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (65) 90211-9 . PMID  14315085 .

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с клеточным старением, на Викискладе?