Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для научных журналов см. Канцерогенез (журнал) и Онкогенез (журнал) .

Рак и опухоли вызваны серией мутаций. Каждая мутация несколько изменяет поведение клетки.

Канцерогенеза, также называемый онкогенезом или канцерогенез, является формированием рака , в результате чего нормальные клетки являются преобразованными в раковые клетки . Процесс характеризуется изменениями на клеточном, генетическом и эпигенетическом уровнях и аномальным делением клеток . Деление клеток - это физиологический процесс, который происходит почти во всех тканях и при различных обстоятельствах. Обычно баланс между пролиферацией и запрограммированной гибелью клеток в форме апоптоза поддерживается для обеспечения целостности тканей и органов.. Согласно преобладающей общепринятой теории канцерогенеза, теория соматических мутаций, мутации в ДНК и эпимутации, которые приводят к раку, нарушают эти упорядоченные процессы, нарушая программирование, регулирующее процессы, нарушая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток. Это приводит к неконтролируемому делению клеток и эволюции этих клеток в результате естественного отбора в организме. Только определенные мутации приводят к раку, тогда как большинство мутаций - нет.

Варианты наследственных генов могут предрасполагать людей к раку. Кроме того, факторы окружающей среды, такие как канцерогены и радиация, вызывают мутации, которые могут способствовать развитию рака. Наконец, случайные ошибки в нормальной репликации ДНК могут привести к мутациям, вызывающим рак. [1] Обычно требуется серия из нескольких мутаций определенных классов генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . [2] [3] [4] [5] В среднем, например, 15 «водительских мутаций» и 60 «пассажирских» мутаций обнаруживаются при раке толстой кишки. [2] Мутации в генах, регулирующих деление клеток, апоптоз (гибель клеток) и репарацию ДНК. может привести к неконтролируемой пролиферации клеток и раку.

Рак - это болезнь регуляции роста тканей. Чтобы нормальная клетка превратилась в раковую, необходимо изменить гены , регулирующие рост и дифференцировку клеток. [6] Генетические и эпигенетические изменения могут происходить на многих уровнях, от приобретения или потери целых хромосом до мутации, затрагивающей один нуклеотид ДНК , или до подавления или активации микроРНК, которая контролирует экспрессию от 100 до 500 генов. [7] [8] Есть две широкие категории генов, на которые влияют эти изменения. Онкогенымогут быть нормальные гены, которые экспрессируются на чрезмерно высоких уровнях, или измененные гены, обладающие новыми свойствами. В любом случае экспрессия этих генов способствует злокачественному фенотипу раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей - это гены, которые подавляют деление, выживание или другие свойства раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей часто отключаются из-за генетических изменений, способствующих развитию рака. Наконец, Oncovirinae , вирусы , содержащие онкоген , классифицируются как онкогенные, потому что они вызывают рост опухолевых тканей в организме хозяина . Этот процесс также называют вирусной трансформацией .

Причины [ править ]

Генетические и эпигенетические [ править ]

Существует разнообразная схема классификации различных геномных изменений, которые могут способствовать образованию раковых клеток . Многие из этих изменений являются мутациями или изменениями нуклеотидной последовательности геномной ДНК. Также существует множество эпигенетических изменений, которые влияют на то, экспрессируются гены или нет. Анеуплоидия , наличие аномального количества хромосом, представляет собой одно геномное изменение, которое не является мутацией, и может включать в себя приобретение или потерю одной или нескольких хромосом из- за ошибок митоза . Крупномасштабные мутации включают удаление или дупликацию части хромосомы.Геномная амплификация происходит, когда клетка получает много копий (часто 20 или более) небольшой хромосомной области, обычно содержащей один или несколько онкогенов и прилегающий генетический материал. Транслокация происходит, когда две отдельные хромосомные области неправильно сливаются, часто в характерном месте. Хорошо известным примером этого является хромосомы Philadelphia , или транслокацию хромосом 9 и 22, которое происходит в хронический миелолейкоз , и результаты в производстве BCR - ABL слитого белка , онкогенной тирозинкиназы . Мелкомасштабные мутации включают точечные мутации , делеции ивставки , которые могут происходить в промоторе гена и влиять на его экспрессию , или могут происходить в кодирующей последовательности гена и изменять функцию или стабильность его белкового продукта. Нарушение одного гена также может быть результатом интеграции геномного материала из ДНК-вируса или ретровируса , и такое событие может также привести к экспрессии вирусных онкогенов в пораженной клетке и ее потомках.

Повреждение ДНК [ править ]

Центральная роль повреждений ДНК и эпигенетических дефектов в генах репарации ДНК в канцерогенезе

Повреждение ДНК считается основной причиной рака. [9] Более 60 000 новых естественных случаев повреждения ДНК возникают, в среднем, на каждую клетку человека в день из-за эндогенных клеточных процессов (см. Статью « Повреждение ДНК (естественное происхождение)» ).

Дополнительное повреждение ДНК может возникнуть в результате воздействия экзогенных агентов. В качестве одного из примеров экзогенного канцерогенного агента табачный дым вызывает повышенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК, вероятно, вызывает рост рака легких из-за курения. [10] В других примерах УФ-свет от солнечного излучения вызывает повреждение ДНК, что важно при меланоме , [11] инфекция Helicobacter pylori производит высокие уровни активных форм кислорода, которые повреждают ДНК и способствуют развитию рака желудка , [12] и Aspergillus flavus. метаболит афлатоксинявляется агентом, повреждающим ДНК, вызывающим рак печени. [13]

Повреждение ДНК также может быть вызвано веществами, вырабатываемыми в организме . Макрофаги и нейтрофилы в воспаленном эпителии толстой кишки являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждение ДНК, которое инициирует онкогенез толстой кишки [14], а желчные кислоты на высоких уровнях в толстой кишке людей , придерживающихся диеты с высоким содержанием жиров, также вызывают повреждение ДНК. и способствуют развитию рака толстой кишки. [15]

Такие экзогенные и эндогенные источники повреждения ДНК указаны в прямоугольниках вверху рисунка в этом разделе. Центральная роль повреждения ДНК в прогрессировании рака указана на втором уровне рисунка. Центральные элементы повреждения ДНК, эпигенетических изменений и недостаточной репарации ДНК при прогрессировании рака показаны красным.

Недостаток репарации ДНК приведет к накоплению большего количества повреждений ДНК и увеличению риска рака. Например, люди с наследственным нарушением любого из 34 генов репарации ДНК (см. Статью « Расстройство дефицита репарации ДНК» ) подвергаются повышенному риску рака, при этом некоторые дефекты вызывают до 100% пожизненной вероятности рака (например, мутации p53 ). [16] Такие мутации зародышевой линии показаны в рамке слева от рисунка с указанием их вклада в дефицит репарации ДНК. Однако такие мутации зародышевой линии (которые вызывают синдромы высокопенетрантного рака) являются причиной только около одного процента случаев рака. [17]

Большинство видов рака называют ненаследственными или «спорадическими». Около 30% спорадических раковых заболеваний имеют какой-либо наследственный компонент, который в настоящее время не определен, в то время как большинство, или 70% спорадических видов рака, не имеют наследственного компонента. [18]

При спорадических раковых заболеваниях дефицит репарации ДНК иногда возникает из-за мутации в гене репарации ДНК; гораздо чаще снижение или отсутствие экспрессии генов репарации ДНК происходит из-за эпигенетических изменений, которые снижают или заглушают экспрессию генов . Это показано на рисунке на 3-м уровне сверху. Например, из 113 случаев рака прямой кишки, исследованных последовательно, только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как большинство из них имели пониженную экспрессию MGMT из-за метилирования промоторной области MGMT (эпигенетическое изменение). [19]

Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, это вызывает дефицит репарации ДНК. Это показано на рисунке на 4-м уровне сверху. При дефиците репарации ДНК повреждение ДНК сохраняется в клетках на более высоком, чем обычно, уровне (5-й уровень сверху на рисунке); это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и / или эпимутаций (6-й уровень сверху рисунка). Экспериментально частота мутаций существенно возрастает в клетках, дефектных по репарации ошибочного спаривания ДНК [20] [21] или по гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [22] Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличиваются в HRR-дефектных клетках [23]Во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК или репарации других повреждений ДНК не полностью очищенные сайты репарации могут вызывать эпигенетическое молчание генов. [24] [25]

Соматические мутации и эпигенетические изменения, вызванные повреждением ДНК и недостаточностью репарации ДНК, накапливаются в полевых дефектах . Полевые дефекты представляют собой нормально выглядящие ткани с множественными изменениями (обсуждаются в разделе ниже) и являются обычными предшественниками развития неупорядоченного и чрезмерно пролиферирующего клона ткани при раке. Такие дефекты поля (второй уровень снизу рисунка) могут иметь многочисленные мутации и эпигенетические изменения.

Невозможно определить первоначальную причину большинства конкретных видов рака. В некоторых случаях существует только одна причина: например, вирус HHV-8 вызывает все саркомы Капоши . Однако с помощью методов и информации эпидемиологии рака можно произвести оценку вероятной причины во многих других ситуациях. Например, у рака легких есть несколько причин, в том числе употребление табака и радон . Мужчины, которые в настоящее время курят табак, заболевают раком легких в 14 раз чаще, чем мужчины, которые никогда не курили табак: вероятность рака легких у курильщика, вызванного курением, составляет около 93%; существует 7% -ная вероятность того, что рак легких у курильщика был вызван газом радоном или какой-либо другой, не связанной с табаком причиной.[26] Эти статистические корреляции позволили исследователям сделать вывод о канцерогенности определенных веществ или поведения. Табачный дым вызывает повышенноеповреждение экзогенной ДНК, и это повреждение ДНК является вероятной причиной рака легких из-за курения. Среди более чем 5000 соединений, содержащихсяв табачном дыме, генотоксические агенты, повреждающие ДНК, которые встречаются как в самых высоких концентрациях и которые оказывают сильнейшее мутагенное действие, - это акролеин , формальдегид , акрилонитрил , 1,3-бутадиен , ацетальдегид , оксид этилена и изопрен. . [10]

Использование молекулярно - биологических методов, можно охарактеризовать мутации, эпимутаций или хромосомных аберраций в опухоли, и быстрый прогресс в области прогнозирования некоторых больных раком прогноз на основе спектра мутаций. Например, до половины всех опухолей имеют дефектный ген p53. Эта мутация связана с плохим прогнозом, поскольку эти опухолевые клетки с меньшей вероятностью подвергнутся апоптозу или запрограммированной гибели клеток при повреждении в результате терапии. Мутации теломеразы устраняют дополнительные барьеры, увеличивая число раз, которое клетка может делиться. Другие мутации позволяют опухоли вырастать новые кровеносные сосуды, чтобы обеспечить больше питательных веществ илиметастазируют , распространяясь на другие части тела. Однако, как только образуется рак, он продолжает развиваться и производить субклоны. В 2012 году сообщалось, что в одном образце рака почки, взятом в девяти различных областях, было 40 «повсеместных» мутаций, обнаруженных во всех девяти областях, 59 мутаций, общих для некоторых, но не всех девяти областей, и 29 «частных» мутаций только. присутствует в одной области. [27]

Клоны клеток, в которых накапливаются все эти изменения ДНК, трудно отследить, но две недавние линии доказательств предполагают, что нормальные стволовые клетки могут быть клетками происхождения при раке. [28] [29] Во-первых, существует очень положительная корреляция (коэффициент Спирмена = 0,81; P <3,5 × 10-8) между риском развития рака в ткани и количеством нормальных делений стволовых клеток, происходящих в той же самой ткани. салфетка. Корреляция применялась к 31 типу рака и охватывала пять порядков . [30]Эта корреляция означает, что если нормальные стволовые клетки из ткани делятся один раз, риск рака в этой ткани примерно в 1 раз. Если они разделятся в 1000 раз, риск рака увеличится в 1000 раз. И если нормальные стволовые клетки из ткани делятся 100000 раз, риск рака в этой ткани примерно в 100000 раз. Это убедительно свидетельствует о том, что основным фактором возникновения рака является тот факт, что «нормальные» стволовые клетки делятся, что означает, что рак возникает в нормальных, здоровых стволовых клетках. [29]

Во-вторых, статистика показывает, что большинство раковых заболеваний человека диагностируется у пожилых людей. Возможное объяснение заключается в том, что рак возникает из-за того, что клетки со временем накапливают повреждения. ДНК - единственный клеточный компонент, который может накапливать повреждения на протяжении всей жизни, а стволовые клетки - единственные клетки, которые могут передавать ДНК от зиготы к клеткам на поздних этапах жизни. Другие клетки, полученные из стволовых клеток, не хранят ДНК с самого начала жизни, пока не произойдет возможный рак. Это означает, что большинство видов рака возникает из нормальных стволовых клеток. [28] [29]

Вклад полевых дефектов [ править ]

Вскрытый в продольном направлении сегмент свежей резекции ободочной кишки показывает рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, показывающая вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. На диаграмме показаны субклоны и субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин « полевая канцеризация » был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, чтобы предрасполагать его к развитию рака. [31] С тех пор термины «канцеризация поля» и «дефект поля» стали использоваться для описания предраковых тканей, в которых вероятно возникновение новых видов рака.

Дефекты поля были идентифицированы в связи с раком и важны для прогрессирования рака. [32] [33] Тем не менее, Рубин [34] указал, что «подавляющее большинство исследований рака проводилось на четко определенных опухолях in vivo или на отдельных неопластических очагах in vitro. Тем не менее, есть доказательства. что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в колоректальных опухолях человека с мутаторным фенотипом, происходят до начала терминальной клональной экспансии… » [35]Более половины соматических мутаций, выявленных в опухолях, произошли в предопухолевой фазе (в поле дефекта), во время роста явно нормальных клеток. Также можно было бы ожидать, что многие из эпигенетических изменений, присутствующих в опухолях, могли иметь место в предопухолевых полевых дефектах. [36]

В толстой кишке дефект поля, вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток у основания одной из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка может заменять другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может вызвать образование патологического участка ткани. Рисунок в этом разделе включает в себя фотографию недавно резецированногои продольно открытый сегмент толстой кишки, показывающий рак толстой кишки и четыре полипа. Под фотографией представлена ​​схематическая диаграмма того, как мог образоваться большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, показанный на диаграмме большой областью желтого цвета. Внутри этого первого большого участка на диаграмме (большого клона клеток) может произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобретает преимущество по сравнению со своими соседями, и эта измененная стволовая клетка может клонально расширяться, образуя вторичный патч или субклон в пределах исходного патча. На схеме это обозначено четырьмя меньшими участками разного цвета в большой желтой исходной области. В этих новых патчах (субклонах) процесс может повторяться несколько раз,на это указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (все еще разных цветов на диаграмме), которые клонально разрастаются, пока не появятся стволовые клетки, которые генерируют либо небольшие полипы, либо злокачественное новообразование (рак). На фотографии видимый дефект поля в этом сегменте толстой кишки привел к образованию четырех полипов (с указанием размера полипов 6 мм, 5 мм и двух по 3 мм, а также рака размером около 3 см в самом длинном измерении). Эти новообразования также обозначены (на схеме под фото) 4 маленькими желто-коричневыми кружками (полипы) и более крупной красной областью (рак). Рак на фотографии произошел в слепой кишке толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фото расположен снаружи по отношению к внешней стенке толстой кишки. В сегменте толстой кишки, показанном здесь,толстую кишку разрезали в продольном направлении, чтобы обнажить ее внутреннюю поверхность и показать рак и полипы, возникающие внутри внутренней эпителиальной выстилки толстой кишки.

Если общий процесс, в результате которого возникает спорадический рак толстой кишки, представляет собой формирование предопухолевого клона, который распространяется естественным отбором с последующим образованием внутренних субклонов в исходном клоне и суб-субклонов внутри них, то рак толстой кишки обычно должны быть связаны с полями нарастающей патологии, отражая последовательность предраковых событий, и им предшествовать их. Наиболее обширная область аномалии (крайняя желтая неправильная область на диаграмме) будет отражать самое раннее событие в формировании злокачественного новообразования.

При экспериментальной оценке специфических дефектов репарации ДНК при раке было показано, что многие специфические дефекты репарации ДНК также возникают в полевых дефектах, окружающих эти раковые образования. В таблице ниже приведены примеры, для которых было показано, что дефицит репарации ДНК при раке вызван эпигенетическим изменением, и несколько более низкие частоты, с которыми тот же самый вызванный эпигенетикой дефицит репарации ДНК был обнаружен в дефекте окружающего поля.

Частота эпигенетических изменений генов репарации ДНК при спорадических раковых заболеваниях и дефектах смежных полей
РакГенЧастота при ракеЧастота дефекта поляСправка
КолоректальныйMGMT46%34%[37]
КолоректальныйMGMT47%11%[38]
КолоректальныйMGMT70%60%[39]
КолоректальныйMSH213%5%[38]
КолоректальныйERCC1100%40%[40]
КолоректальныйPMS288%50%[40]
КолоректальныйXPF55%40%[40]
Голова и шеяMGMT54%38%[41]
Голова и шеяMLH133%25%[42]
Голова и шеяMLH131%20%[43]
ЖелудокMGMT88%78%[44]
ЖелудокMLH173%20%[45]
ПищеводMLH177% –100%23% –79%[46]

Некоторые небольшие полипы в области дефекта, показанные на фото открытого сегмента толстой кишки, могут быть относительно доброкачественными новообразованиями. В исследовании 1996 года полипов размером менее 10 мм, обнаруженных во время колоноскопии с последующими повторными колоноскопиями в течение 3 лет, 25% не изменились в размере, 35% регрессировали или уменьшились в размере и 40% увеличились в размере. [47]

Нестабильность генома [ править ]

Известно, что рак проявляет нестабильность генома или «мутаторный фенотип». [48] ДНК, кодирующая белок в ядре, составляет около 1,5% от общей геномной ДНК. [49] В пределах этой кодирующей белок ДНК (называемой экзомом ) средний рак груди или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «пассажирские» мутации. [36] Однако среднее количество мутаций в последовательности ДНК во всем геноме (включая районы, не кодирующие белок ) в образце ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [50] В среднем образце ткани меланомы (меланомы имеют более высокийчастота мутаций экзома ), [36] ) общее количество мутаций в последовательности ДНК составляет около 80 000. [51] Эти высокие частоты мутаций в общих нуклеотидных последовательностях в раковых опухолях предполагают, что часто раннее изменение дефекта поля, приводящего к раку (например, желтая область на диаграмме в предыдущем разделе), является дефицитом репарации ДНК. Обнаружено [40], что большие полевые дефекты, окружающие рак толстой кишки (простирающиеся примерно до 10 см с каждой стороны от рака), часто имеют эпигенетические дефекты в двух или трех белках репарации ДНК ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) и / или PMS2).) на всей площади дефекта поля. Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, повреждения ДНК накапливаются в клетках с большей скоростью, чем обычно, и это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и / или эпимутаций. Скорость мутаций сильно возрастает в клетках, дефектных в репарации ошибочного спаривания ДНК [20] [21] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [22] Дефицит репарации ДНК сам по себе может способствовать накоплению повреждений ДНК и подверженному ошибкам синтезу транслесий.некоторых поврежденных участков могут возникнуть мутации. Кроме того, неправильная репарация накопленных повреждений ДНК может вызвать эпимутацию. Эти новые мутации и / или эпимутации могут обеспечить пролиферативное преимущество, создавая дефект поля. Хотя мутации / эпимутации в генах репарации ДНК сами по себе не дают селективного преимущества, они могут переноситься в качестве пассажиров в клетках, когда клетка приобретает дополнительную мутацию / эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество.

Неосновные теории [ править ]

Существует ряд теорий канцерогенеза и лечения рака, которые выходят за рамки основного научного мнения из-за отсутствия научного обоснования, логики или доказательной базы. Эти теории могут использоваться для обоснования различных альтернативных методов лечения рака. Их следует отличать от тех теорий канцерогенеза, которые имеют логическую основу в рамках основной биологии рака и из которых могут быть выдвинуты гипотезы, проверяемые традиционным способом.

Однако несколько альтернативных теорий канцерогенеза основаны на научных данных и получают все большее признание. Некоторые исследователи полагают, что рак может быть вызван анеуплоидией (числовыми и структурными аномалиями в хромосомах) [52], а не мутациями или эпимутациями. Рак также рассматривался как метаболическое заболевание, при котором клеточный метаболизм кислорода отклоняется от пути, генерирующего энергию ( окислительное фосфорилирование ), на путь, который генерирует активные формы кислорода . [53] Это вызывает переключение энергии с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз ( гипотеза Варбурга ) и накоплениеактивные формы кислорода, ведущие к оксидативному стрессу («теория рака оксидативного стресса»). [53]

Ряд авторов подвергли сомнению предположение о том, что рак возникает в результате последовательных случайных мутаций, как чрезмерное упрощение, предполагая вместо этого, что рак возникает в результате неспособности организма подавлять врожденную запрограммированную тенденцию к пролиферации. [54] Родственная теория предполагает, что рак - это атавизм , эволюционный возврат к более ранней форме многоклеточной жизни . [55] Гены, ответственные за неконтролируемый рост клеток и сотрудничество между раковыми клетками , очень похожи на гены, которые позволили первым многоклеточным формам жизни группироваться и процветать. Эти гены все еще существуют в геномах более сложных многоклеточных животных., например, люди, хотя недавно развитые гены держат их под контролем. Когда новые управляющие гены по какой-либо причине выходят из строя, клетка может вернуться к своему более примитивному программированию и бесконтрольно воспроизводить. Теория является альтернативой представлению о том, что рак начинается с клеток-изгоев, которые претерпевают эволюцию в организме. Вместо этого они обладают фиксированным числом примитивных генов, которые постепенно активируются, что дает им конечную изменчивость. [56] Другая эволюционная теория возвращает корни рака к происхождению эукариотической (ядерной) клетки путем массивного горизонтального переноса генов., когда геномы заражающих вирусов были расщеплены (и тем самым ослаблены) хозяином, но их фрагменты интегрировались в геном хозяина в качестве иммунной защиты. Таким образом, рак возникает, когда редкая соматическая мутация рекомбинирует такие фрагменты в функциональный драйвер пролиферации клеток. [57]

Биология раковых клеток [ править ]

Ткани могут иметь непрерывный спектр от нормальных до раковых.

Часто множественные генетические изменения, приводящие к раку, накапливаются через много лет. В течение этого времени биологическое поведение предраковых клеток медленно меняется от свойств нормальных клеток к свойствам, подобным раковым. Предраковые ткани могут иметь характерный вид под микроскопом . Среди отличительных черт предзлокачественного поражения - повышенное количество делящихся клеток , изменение размера и формы ядра , изменение размера и формы клеток , потеря специализированных свойств клеток и потеря нормальной организации тканей. Дисплазияпредставляет собой аномальный тип чрезмерной пролиферации клеток, характеризующийся потерей нормального расположения тканей и клеточной структуры в предраковых клетках. Эти ранние неопластические изменения следует отличать от гиперплазии , обратимого увеличения деления клеток, вызванного внешним раздражителем, таким как гормональный дисбаланс или хроническое раздражение.

Наиболее серьезные случаи дисплазии называются карциномой in situ . На латыни термин in situ означает «на месте»; карцинома in situ относится к неконтролируемому росту диспластических клеток, которые остаются на своем первоначальном месте и не имеют инвазии в другие ткани. Карцинома in situ может перерасти в инвазивную злокачественную опухоль и при обнаружении обычно удаляется хирургическим путем.

Клональная эволюция [ править ]

Основная статья: Соматическая эволюция рака

Подобно тому, как популяция животных претерпевает эволюцию , неконтролируемая популяция клеток также может претерпевать «эволюцию». Этот нежелательный процесс называется соматической эволюцией. Именно поэтому рак возникает и со временем становится все более злокачественным. [58]

Большинство изменений клеточного метаболизма, которые позволяют клеткам беспорядочно расти, приводят к их гибели. Однако, как только начинается рак, раковые клетки подвергаются процессу естественного отбора : несколько клеток с новыми генетическими изменениями, которые увеличивают их выживаемость или воспроизводство, быстрее размножаются и вскоре начинают доминировать над растущей опухолью, поскольку клетки с менее благоприятными генетическими изменениями вытесняются. . [59] Это тот же самый механизм, с помощью которого патогенные виды, такие как MRSA, могут стать устойчивыми к антибиотикам и благодаря которому ВИЧ может стать устойчивым к лекарствам ), и с помощью которого болезни растений и насекомые могут стать устойчивыми к пестицидам.. Эта эволюция объясняет, почему в рецидиве рака часто участвуют клетки, которые приобрели устойчивость к лекарствам от рака или устойчивость к радиации в результате лучевой терапии ).

Биологические свойства раковых клеток [ править ]

В статье Ханахана и Вайнберга 2000 года биологические свойства злокачественных опухолевых клеток были резюмированы следующим образом: [60]

  • Приобретение самодостаточности в сигналах роста , ведущее к неконтролируемому росту.
  • Потеря чувствительности к сигналам, препятствующим росту, что также приводит к неконтролируемому росту.
  • Потеря способности к апоптозу , позволяющая расти, несмотря на генетические ошибки и внешние сигналы, препятствующие росту.
  • Потеря способности к старению , ведущая к безграничному репликативному потенциалу (бессмертие)
  • Приобретение устойчивого ангиогенеза , позволяющего опухоли расти за пределы ограничений пассивной диффузии питательных веществ.
  • Приобретение способности проникать в соседние ткани , определяющее свойство инвазивной карциномы.
  • Приобретение способности засеивать метастазы в отдаленных местах, поздно появляющееся свойство некоторых злокачественных опухолей (карциномы или других).

Выполнение этих нескольких шагов было бы очень редким событием без:

  • Потеря способности исправлять генетические ошибки, что приводит к увеличению скорости мутаций (геномной нестабильности), что ускоряет все другие изменения.

Эти биологические изменения являются классическими для карцином ; другие злокачественные опухоли, возможно, не потребуют их всех. Например, учитывая, что инвазия ткани и смещение к отдаленным участкам являются нормальными свойствами лейкоцитов , эти шаги не нужны при развитии лейкемии . Также разные шаги не обязательно представляют отдельные мутации. Например, инактивация одного гена, кодирующего белок p53 , вызовет геномную нестабильность, уклонение от апоптоза и усиление ангиогенеза. Кроме того, не все раковые клетки делятся. Скорее, подмножество клеток в опухоли, называемое раковыми стволовыми клетками , реплицируются, поскольку они генерируют дифференцированные клетки.[61]

Рак как дефект во взаимодействии клеток [ править ]

Обычно после повреждения или инфицирования ткани поврежденные клетки вызывают воспаление, стимулируя определенные паттерны активности ферментов и экспрессию генов цитокинов в окружающих клетках. [62] [63] Выделяются отдельные кластеры («цитокиновые кластеры») молекул, которые действуют как медиаторы, вызывая активность последующих каскадов биохимических изменений. [64] Каждый цитокин связывается со специфическими рецепторами на различных типах клеток, и каждый тип клеток в свою очередь отвечает, изменяя активность путей передачи внутриклеточного сигнала, в зависимости от рецепторов, которые клетка экспрессирует, и сигнальных молекул, присутствующих внутри клетки. [65] [66]В совокупности этот процесс репрограммирования вызывает ступенчатое изменение фенотипов клеток, что в конечном итоге приведет к восстановлению функции ткани и к восстановлению существенной структурной целостности. [67] [68] Таким образом, ткань может заживать, в зависимости от продуктивной связи между клетками, присутствующими в месте повреждения, и иммунной системой. [69] Одним из ключевых факторов заживления является регуляция экспрессии генов цитокинов, которая позволяет дополнительным группам клеток реагировать на медиаторы воспаления таким образом, который постепенно вызывает существенные изменения в физиологии тканей. [70] [71] [72]В геноме раковых клеток происходят постоянные (генетические) или обратимые (эпигенетические) изменения, которые частично препятствуют их взаимодействию с окружающими клетками и иммунной системой. [73] [74] Раковые клетки не взаимодействуют со своим тканевым микроокружением таким образом, чтобы защитить целостность ткани; вместо этого движение и выживание раковых клеток становится возможным в тех местах, где они могут нарушать функцию тканей. [75] [76] Раковые клетки выживают за счет «перенастройки» сигнальных путей, которые обычно защищают ткань от иммунной системы.

Одним из примеров перестройки функции ткани при раке является активность фактора транскрипции NF-κB . [77] NF-κB активирует экспрессию многочисленных генов, участвующих в переходе между воспалением и регенерацией, которые кодируют цитокины, факторы адгезии и другие молекулы, которые могут изменять судьбу клеток. [78] Такое перепрограммирование клеточных фенотипов обычно позволяет развиваться полностью функциональной неповрежденной ткани. [79] Активность NF-κB строго контролируется множеством белков, которые в совокупности гарантируют, что только дискретные кластеры генов индуцируются NF-κB в данной клетке и в данный момент времени. [80]Это жесткое регулирование обмена сигналами между клетками защищает ткань от чрезмерного воспаления и гарантирует, что различные типы клеток постепенно приобретают дополнительные функции и определенные положения. Нарушение этой взаимной регуляции между генетическим репрограммированием и клеточными взаимодействиями позволяет раковым клеткам вызывать метастазы. Раковые клетки аберрантно реагируют на цитокины и активируют сигнальные каскады, которые могут защитить их от иммунной системы. [77] [81]

В рыбе [ править ]

Роль йода в морской рыбе (богатой йодом) и пресноводной рыбе (йододефицитной) до конца не изучена, но сообщалось, что пресноводные рыбы более восприимчивы к инфекционным и, в частности, неопластическим и атеросклеротическим заболеваниям, чем морские. рыбы. [82] [83] Морские двухстворчатые рыбы, такие как акулы, скаты и т. Д., В гораздо меньшей степени подвержены раку, чем пресноводные рыбы, и поэтому стимулировали медицинские исследования для лучшего понимания канцерогенеза. [84]

Механизмы [ править ]

Чтобы клетки начали неконтролируемое деление, гены, регулирующие рост клеток, должны быть нарушены. [85] Протоонкогены - это гены, которые способствуют росту и митозу клеток , тогда как гены-супрессоры опухолей препятствуют росту клеток или временно останавливают деление клеток для восстановления ДНК . Обычно требуется серия из нескольких мутаций этих генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . [5]Эту концепцию иногда называют «онкоэволюцией». Мутации в этих генах дают сигнал опухолевым клеткам начать неконтролируемое деление. Но неконтролируемое деление клеток, которое характеризует рак, также требует, чтобы делящаяся клетка дублировала все свои клеточные компоненты, чтобы создать две дочерние клетки. Активация анаэробного гликолиза ( эффект Варбурга ), который не обязательно индуцируется мутациями в протоонкогенах и генах супрессоров опухолей, [86] обеспечивает большинство строительных блоков, необходимых для дублирования клеточных компонентов делящейся клетки и, следовательно, также важен для канцерогенеза. [53]

Онкогены [ править ]

Онкогены способствуют росту клеток множеством способов. Многие из них могут вырабатывать гормоны , «химические посредники» между клетками, которые стимулируют митоз , эффект которых зависит от передачи сигнала принимающей тканью или клетками. Другими словами, когда рецептор гормона на клетке-реципиенте стимулируется, сигнал передается от поверхности клетки к ядру клетки, чтобы повлиять на некоторые изменения в регуляции транскрипции генов на ядерном уровне. Некоторые онкогены являются частью самой системы передачи сигналов или рецепторов сигналов в самих клетках и тканях, таким образом контролируя чувствительность к таким гормонам. Онкогены часто производят митогены, или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белка , который создает белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах, которые в норме представляют собой покоящиеся аналоги онкогенов , могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, протоонкогены становятся онкогенами , и этот переход нарушает нормальный баланс регуляции клеточного цикла в клетке, делая возможным неконтролируемый рост. Вероятность рака не может быть уменьшена путем удаления протоонкогенов из генома , даже если бы это было возможно, поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. Только когда они мутируют, сигналы к росту становятся чрезмерными.

Один из первых онкогенов, который был определен в исследованиях рака, - это онкоген ras . Мутации в семействе протоонкогенов Ras (включая H-Ras, N-Ras и K-Ras) очень распространены и обнаруживаются в 20-30% всех опухолей человека. [87] Ras был первоначально идентифицирован в геноме вируса саркомы Харви, и исследователи были удивлены тем, что этот ген не только присутствует в геноме человека, но также, будучи лигированным со стимулирующим контрольным элементом, он может вызывать рак в культурах клеточных линий. [88]

Протоонкогены [ править ]

Протоонкогены способствуют росту клеток множеством способов. Многие из них могут производить гормоны , «химические посланники» между клетками, которые стимулируют митоз, эффект которых зависит от передачи сигнала принимающей тканью или клетками. Некоторые из них отвечают за систему передачи сигналов и рецепторы сигналов в самих клетках и тканях, тем самым контролируя чувствительность к таким гормонам. Они часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белков , которые создают белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, они становятся онкогенами , и, таким образом, клетки имеют больше шансов на чрезмерное и неконтролируемое деление. Невозможно снизить вероятность рака, удалив протоонкогены из генома , поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. Только когда они мутируют, сигналы к росту становятся чрезмерными. Важно отметить, что ген, обладающий ролью стимуляции роста, может увеличивать канцерогенный потенциал клетки при условии, что все необходимые клеточные механизмы, обеспечивающие рост, активированы. [89]Это состояние также включает инактивацию определенных генов-супрессоров опухолей (см. Ниже). Если условие не выполняется, клетка может перестать расти и умирать. Это делает идентификацию стадии и типа раковой клетки, которая растет под контролем данного онкогена, критически важной для разработки стратегий лечения.

Гены-супрессоры опухолей [ править ]

Многие гены-супрессоры опухолей влияют на пути передачи сигналов, которые регулируют апоптоз , также известный как «запрограммированная гибель клеток».

Гены-супрессоры опухолей кодируют сигналы антипролиферации и белки, подавляющие митоз и рост клеток. Обычно опухолевые супрессоры представляют собой факторы транскрипции , которые активируются клеточным стрессом или повреждением ДНК. Часто повреждение ДНК вызывает присутствие свободно плавающего генетического материала, а также другие признаки и запускает ферменты и пути, которые приводят к активации генов-супрессоров опухолей . Функции таких генов заключаются в том, чтобы остановить развитие клеточного цикла, чтобы осуществить репарацию ДНК, предотвращая передачу мутаций дочерним клеткам. Р53 белок, один из наиболее важных изученных генов - супрессоров опухолей, является одним из факторов транскрипции активируется многими клеточными факторами стресса , включаягипоксия и поражение ультрафиолетом .

Несмотря на то, что почти половина всех видов рака, возможно, связана с изменениями в p53, его функция подавления опухолей плохо изучена. p53 явно выполняет две функции: одну - ядерную роль как фактора транскрипции, а другую - цитоплазматическую роль в регуляции клеточного цикла, деления клеток и апоптоза.

Гипотеза Варбурга заключается в преимущественном использовании гликолиза в качестве энергии для поддержания роста рака. Было показано, что р53 регулирует переход от дыхательного пути к гликолитическому. [90]

Однако мутация может повредить сам ген-супрессор опухоли или сигнальный путь, который его активирует, «выключив». Неизменным следствием этого является то, что восстановление ДНК затруднено или подавлено: повреждения ДНК накапливаются без восстановления, что неизбежно приводит к раку.

Мутации генов-супрессоров опухолей, которые происходят в клетках зародышевой линии , передаются потомству и увеличивают вероятность диагноза рака в последующих поколениях. Члены этих семей имеют повышенную заболеваемость и уменьшение латентного периода множественных опухолей. Типы опухолей типичны для каждого типа мутации гена-супрессора опухоли, при этом одни мутации вызывают определенные виды рака, а другие мутации вызывают другие. Способ наследования мутантных супрессоров опухолей состоит в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Например, у людей, которые наследуют один мутантный аллель p53 (и, следовательно, являются гетерозиготными по мутированному p53 ), могут развитьсямеланомы и рак поджелудочной железы , известный как синдром Ли-Фраумени . Другие наследственные синдромы гена-супрессора опухоли включают мутации Rb , связанные с ретинобластомой , и мутации гена APC , связанные с раком толстой кишки аденополипозом . Аденополипозный рак толстой кишки связан с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, что приводит к раку толстой кишки в относительно раннем возрасте. Наконец, унаследованные мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака груди .

В 1971 году было предложено, чтобы развитие рака зависело как минимум от двух мутационных событий. Согласно так называемой гипотезе двух ударов Кнудсона , наследственная мутация зародышевой линии в гене- супрессоре опухоли может вызвать рак только в том случае, если другое событие мутации произойдет позже в жизни организма, инактивируя другой аллель этого гена-супрессора опухоли . [91]

Обычно онкогены являются доминантными , так как они содержат мутации с усилением функции , в то время как мутировавшие опухолевые супрессоры являются рецессивными , поскольку содержат мутации с потерей функции . Каждая клетка имеет две копии одного и того же гена, по одной от каждого родителя, и в большинстве случаев увеличения функциональных мутаций только одной копии конкретного протоонкогена достаточно, чтобы сделать этот ген истинным онкогеном. С другой стороны, мутации потери функции должны произойти в обеих копиях гена-супрессора опухоли, чтобы сделать этот ген полностью нефункциональным. Однако существуют случаи, когда одна мутированная копия гена-супрессора опухоли может сделать другую копию дикого типа нефункциональной. Это явление называетсядоминантный негативный эффект и наблюдается при многих мутациях р53.

Модель Кнудсона с двумя ударами недавно была оспорена несколькими исследователями. Инактивации одного аллеля некоторых генов-супрессоров опухолей достаточно, чтобы вызвать опухоль. Это явление называется гаплонедостаточностью и было продемонстрировано рядом экспериментальных подходов. Опухоли, вызванные гаплонедостаточностью, обычно имеют более поздний возраст начала по сравнению с опухолями, вызванными процессом с двумя ударами. [92]

Множественные мутации [ править ]

Множественные мутации в раковых клетках

В общем, для возникновения рака необходимы мутации обоих типов генов. Например, мутация ограничивается одним онкоген будет подавлен нормальными контрольным митоз и гены - супрессоров опухолей, первым предполагаемых по гипотезе Кнудсона . [3] Мутация только одного гена-супрессора опухоли также не вызовет рак из-за наличия множества « резервных » генов, которые дублируют его функции. Только когда достаточное количество протоонкогенов мутировало в онкогены и достаточное количество генов-супрессоров опухолей деактивировано или повреждено, сигналы роста клеток подавляют сигналы, регулирующие его, и рост клеток быстро выходит из-под контроля. [5]Часто, поскольку эти гены регулируют процессы, которые предотвращают большинство повреждений самих генов, скорость мутаций увеличивается с возрастом, потому что повреждение ДНК формирует петлю обратной связи .

Мутация генов-супрессоров опухолей, которые передаются следующему поколению не только клеток, но и их потомков , может повысить вероятность наследования рака. Члены этих семей имеют повышенную заболеваемость и снижение латентного периода множественных опухолей. Способ наследования мутантных супрессоров опухолей состоит в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Поскольку мутации в супрессорах опухолей действуют рецессивным образом (обратите внимание, что есть исключения), потеря нормальной копии создает фенотип рака . Например, люди, гетерозиготные по мутациям p53, часто становятся жертвами синдрома Ли-Фраумени , а гетерозиготные по мутациямМутации Rb приводят к развитию ретинобластомы . Подобным образом мутации в гене аденоматозного полипоза кишечной палочки связаны с аденополипозным раком толстой кишки с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, тогда как мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .

Новая идея, объявленная в 2011 году, представляет собой крайнюю версию множественных мутаций, которую ее сторонники называют хромотрипсисом . Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака и до 25% случаев рака костей, включает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное соединение вместе. Это разрушение, вероятно, происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального деления клетки , но триггер этого разрушения неизвестен. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не в результате медленного накопления множества мутаций. [93]

Немутагенные канцерогены [ править ]

Многие мутагены также являются канцерогенами , но некоторые канцерогены не являются мутагенами. Примеры канцерогенов, не являющихся мутагенами, включают алкоголь и эстроген . Считается, что они способствуют развитию рака за счет своего стимулирующего воздействия на скорость митоза клеток . Более высокие темпы митоза все больше оставляют меньше возможностей для ферментов репарации восстанавливать поврежденную ДНК во время репликации ДНК , увеличивая вероятность генетической ошибки. Ошибка, допущенная во время митоза, может привести к тому, что дочерние клетки получат неправильное количество хромосом , что приведет к анеуплоидии и может привести к раку.

Роль инфекций [ править ]

Бактериальный [ править ]

Helicobacter pylori может вызвать рак желудка . Хотя данные в разных странах различаются, в целом от 1% до 3% людей, инфицированных Helicobacter pylori, заболевают раком желудка в течение жизни по сравнению с 0,13% людей, не болевших инфекцией H. [94] [95] Инфекция H. pylori очень распространена. По оценке 2002 года, он присутствует в тканях желудка 74% взрослых людей среднего возраста в развивающихся странах и 58% в развитых странах. [96] Поскольку от 1% до 3% инфицированных людей могут заболеть раком желудка, [97] H. pylori-индуцированный рак желудка является третьей по величине причиной смертности от рака в мире по состоянию на 2018 год. [98]

Инфекция H. pylori протекает бессимптомно примерно у 80% инфицированных. [99] Около 75% людей, инфицированных H. pylori, заболевают гастритом . [100] Таким образом, обычным последствием инфекции H. pylori является хронический бессимптомный гастрит. [101] Из-за обычного отсутствия симптомов, когда рак желудка наконец диагностируется, он часто оказывается довольно далеко зашедшим. Более чем у половины пациентов с раком желудка на момент постановки диагноза обнаруживаются метастазы в лимфатические узлы. [102]

Гастрит, вызванный H. pylori , сопровождается воспалением , характеризующимся инфильтрацией нейтрофилов и макрофагов в эпителий желудка, что способствует накоплению провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода / активных форм азота (ROS / RNS). [103] Существенное присутствие ROS / RNS вызывает повреждение ДНК, включая 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). [103] Если инфицированный H. pylori несет цитотоксический cagAгена (присутствует примерно в 60% западных изолятов и более высоком проценте азиатских изолятов), они могут повышать уровень 8-OHdG в клетках желудка в 8 раз, в то время как, если H. pylori не несет ген cagA, увеличение 8-OHdG примерно в 4 раза. [104] В дополнение к окислительному повреждению ДНК 8-OHdG, инфекция H. pylori вызывает другие характерные повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы ДНК. [105]

H. pylori также вызывает множество эпигенетических изменений, связанных с развитием рака. [106] [107] Эти эпигенетические изменения происходят из-за индуцированного H. pylori метилирования сайтов CpG в промоторах генов [106] и вызванного H. pylori измененной экспрессии множества микроРНК . [107]

В обзоре Santos и Ribeiro [108] инфекция H. pylori связана с эпигенетически сниженной эффективностью механизма репарации ДНК, что способствует накоплению мутаций и геномной нестабильности, а также желудочному канцерогенезу. В частности, Raza et al. [109] показали, что экспрессия двух белков репарации ДНК, ERCC1 и PMS2 , резко снижалась, когда инфекция H. pylori прогрессировала и вызывала диспепсию . Диспепсия встречается примерно у 20% инфицированных людей. [110] Кроме того, согласно обзору Раза и др., [109] инфекция желудка человека, вызванная H. pylori.вызывает эпигенетически сниженную экспрессию белков репарации ДНК MLH1 , MGMT и MRE11 . Снижение репарации ДНК в присутствии повышенного повреждения ДНК увеличивает канцерогенные мутации и, вероятно, является важной причиной канцерогенеза H. pylori .

Вирусный [ править ]

Основная статья: Онковирус

Более того, многие виды рака возникают в результате вирусной инфекции ; это особенно верно для животных, таких как птицы , но в меньшей степени для людей . 12% случаев рака у человека можно отнести к вирусной инфекции. [111] Типы вирусно-индуцированных опухолей можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся . В остро трансформирующихся вирусах вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только v-onc экспрессируется. Напротив, в медленно трансформирующихся вирусах геном вируса вставляется, тем более что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов., рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промотор или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома не специфична для протоонкогенов и вероятность вставки рядом с этим протоонкогеном мала, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень долгую латентность опухоли по сравнению с остро трансформирующимся вирусом, который уже несет вирусный онкоген.

Известно, что вирусы, вызывающие рак, такие как ВПЧ ( рак шейки матки ), гепатит В ( рак печени ) и ВЭБ (разновидность лимфомы ), являются ДНК-вирусами. Считается, что когда вирус заражает клетку, он вставляет часть своей собственной ДНК рядом с генами роста клетки, вызывая деление клетки. Группа измененных клеток, которые образуются в результате первого деления клеток, имеют одинаковую вирусную ДНК рядом с генами роста клеток. Группа измененных клеток теперь особенная, потому что один из нормальных средств контроля роста был утерян.

В зависимости от своего местоположения клетки могут быть повреждены радиацией, химическими веществами из сигаретного дыма и воспалениями в результате бактериальной инфекции или других вирусов. Каждая ячейка имеет шанс повреждения. Клетки часто умирают, если они повреждены из-за сбоя жизненно важных процессов или иммунной системы, однако иногда повреждение приводит к нокауту одного гена рака. У старого человека есть тысячи, десятки тысяч или сотни тысяч выбитых клеток. Вероятность того, что у кого-то возникнет рак, очень мала. [ необходима цитата ]

Когда повреждение происходит в какой-либо области измененных клеток, происходит нечто иное. Каждая из клеток имеет потенциал роста. Измененные клетки будут делиться быстрее, если область повреждена физическими, химическими или вирусными агентами. Возник порочный круг : повреждение области приведет к делению измененных клеток, что повысит вероятность того, что они будут нокаутированы.

Эта модель канцерогенеза популярна, потому что она объясняет, почему рак растет. Можно было бы ожидать, что клетки, поврежденные радиацией, умрут или, по крайней мере, будут жить хуже, потому что у них меньше работающих генов; вирусы увеличивают количество работающих генов.

Одна мысль заключается в том, что в конечном итоге у нас могут появиться тысячи вакцин, чтобы предотвратить каждый вирус, который может изменить наши клетки. Вирусы могут по-разному влиять на разные части тела. Возможно, удастся предотвратить множество различных видов рака путем иммунизации против одного вирусного агента. Например, вполне вероятно, что ВПЧ играет роль в развитии рака слизистой оболочки рта.

Гельминтоз [ править ]

Известно, что некоторые паразитические черви обладают канцерогенными свойствами. [112] К ним относятся:

  • Clonorchis sinensis (организм, вызывающий клонорхоз ) и Opisthorchis viverrini (вызывающий описторхоз ) связаны с холангиокарциномой . [113]
  • Виды шистосомы (микроорганизмы, вызывающие шистосомоз ) связаны с раком мочевого пузыря .

Эпигенетика [ править ]

Эпигенетика - это изучение регуляции экспрессии генов посредством химических немутационных изменений в структуре ДНК. Теория эпигенетики в патогенезе рака состоит в том, что немутационные изменения ДНК могут привести к изменениям в экспрессии генов. Обычно онкогены молчат, например, из-за метилирования ДНК . Утрата этого метилирования может вызвать аберрантную экспрессию онкогенов , что приводит к патогенезу рака. Известные механизмы эпигенетических изменений включают метилирование ДНК и метилирование или ацетилирование гистоновых белков, связанных с хромосомной ДНК в определенных местах. Классы лекарств, известных как ингибиторы HDAC иИнгибиторы ДНК-метилтрансферазы могут повторно регулировать эпигенетическую передачу сигналов в раковой клетке .

Эпимутации включают метилирование или деметилирование островков CpG этих промоторные областей генов, которые приводят к репрессии или дерепрессии соответственно экспрессию генов. [114] [115] [116] Эпимутации также могут происходить путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования или других изменений гистонов, создавая код гистонов, который подавляет или активирует экспрессию генов, и такие эпимутации гистонов могут быть важными эпигенетическими факторами при раке. [117] [118] Кроме того, канцерогенная эпимутация может происходить из-за изменений архитектуры хромосом, вызванных такими белками, как HMGA2 . [119]Еще одним источником эпимутации является повышенная или пониженная экспрессия микроРНК (миРНК). Например, дополнительная экспрессия miR-137 может вызывать подавление экспрессии 491 гена, а miR-137 эпигенетически подавляется в 32% случаев колоректального рака> [8]

Раковые стволовые клетки [ править ]

Основная статья: раковые стволовые клетки

Новый взгляд на канцерогенез основан на интеграции идей биологии развития в онкологию . Стволовые клетки раки гипотеза предполагает , что различные виды клеток в гетерогенной опухоли возникают из одной клетки, называемого Рак стволовых клеток. Раковые стволовые клетки могут возникать в результате трансформации взрослых стволовых клеток или дифференцированных клеток в организме. Эти клетки существуют как субкомпонент опухоли и сохраняют ключевые свойства стволовых клеток. Они дают начало множеству клеток, способны к самообновлению и гомеостатическому контролю. [120] Кроме того, рецидиврака и появление метастазов также приписываются этим клеткам. Стволовых раковых клеток гипотеза не противоречит ранее концепции канцерогенеза. Гипотеза раковых стволовых клеток была предложенным механизмом, который способствует гетерогенности опухоли .

Клональная эволюция [ править ]

Основная статья: Соматическая эволюция рака

В то время как генетические и эпигенетические изменения в генах-супрессорах опухолей и онкогенах изменяют поведение клеток, эти изменения, в конечном итоге, приводят к раку из-за их воздействия на популяцию неопластических клеток и их микроокружение. [58] Мутантные клетки в новообразованиях конкурируют за пространство и ресурсы. Таким образом, клон с мутацией в гене-супрессоре опухоли или онкогене будет разрастаться только в новообразовании, если эта мутация дает клону конкурентное преимущество перед другими клонами и нормальными клетками в его микроокружении. [121] Таким образом, процесс канцерогенеза формально является процессом дарвиновской эволюции , известной как соматическая или клональная эволюция . [59]Кроме того, в свете дарвинистских механизмов канцерогенеза было высказано предположение, что различные формы рака можно разделить на пубертатные и геронтологические. В настоящее время проводятся антропологические исследования рака как естественного эволюционного процесса, посредством которого естественный отбор разрушает фенотипы с более низким экологическим качеством, поддерживая при этом другие. Согласно этой теории, рак бывает двух разных типов: от рождения до конца полового созревания (примерно 20 лет), телеологически склонный к поддерживающей групповой динамике, и от среднего возраста до смерти (примерно возраст 40+), телеологически склонный к удалению от перенаселенной группы. динамика. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Раковая клетка

Ссылки [ править ]

  1. ^ Tomasetti C, Li L, Фогельштейна B (23 марта 2017). «Деления стволовых клеток, соматические мутации, этиология рака и профилактика рака» . Наука . 355 (6331): 1330–1334. Bibcode : 2017Sci ... 355.1330T . DOI : 10.1126 / science.aaf9011 . PMC  5852673 . PMID  28336671 .
  2. ^ а б Вуд Л.Д., Парсонс Д.В., Джонс С., Лин Дж., Сьоблом Т., Лири Р.Дж. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Геномные пейзажи человеческого рака груди и колоректального рака». Наука . 318 (5853): 1108–13. Bibcode : 2007Sci ... 318.1108W . CiteSeerX 10.1.1.218.5477 . DOI : 10.1126 / science.1145720 . PMID 17932254 .  
  3. ^ a b Knudson AG (ноябрь 2001 г.). «Два генетических хита (более или менее) до рака». Обзоры природы. Рак . 1 (2): 157–62. DOI : 10.1038 / 35101031 . PMID 11905807 . 
  4. ^ Ферон ЭР, Фогельштейна Б (июнь 1990 г.). «Генетическая модель колоректального туморогенеза». Cell . 61 (5): 759–67. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90186-I . PMID 2188735 . 
  5. ^ a b c Беликов, Алексей В. (22 сентября 2017 г.). «Количество ключевых канцерогенных событий можно предсказать по заболеваемости раком» . Научные отчеты . 7 (1): 12170. Bibcode : 2017NatSR ... 712170B . DOI : 10.1038 / s41598-017-12448-7 . PMC 5610194 . PMID 28939880 .  
  6. ↑ Croce CM (январь 2008 г.). «Онкогены и рак». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (5): 502–11. DOI : 10.1056 / NEJMra072367 . PMID 18234754 . 
  7. ↑ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (февраль 2005 г.). «Анализ микроматрицы показывает, что некоторые микроРНК подавляют большое количество целевых мРНК». Природа . 433 (7027): 769–73. Bibcode : 2005Natur.433..769L . DOI : 10,1038 / природа03315 . PMID 15685193 . 
  8. ^ a b Балагер Ф., Ссылка А, Лозано Дж. Дж., Куатрекасас М, Нагасака Т., Боланд С. Р., Гоэль А (август 2010 г.). «Эпигенетическое подавление miR-137 - раннее событие в колоректальном канцерогенезе» . Исследования рака . 70 (16): 6609–18. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0622 . PMC 2922409 . PMID 20682795 .  
  9. ^ Kastan MB (апрель 2008). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в человеческих болезнях: Лекция 2007 ГСГ Мемориала Клоуза» . Молекулярные исследования рака . 6 (4): 517–24. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  10. ^ a b Cunningham FH, Fiebelkorn S, Johnson M, Meredith C (ноябрь 2011 г.). «Новое применение подхода маржи воздействия: разделение токсичных веществ табачного дыма». Пищевая и химическая токсикология . 49 (11): 2921–33. DOI : 10.1016 / j.fct.2011.07.019 . PMID 21802474 . 
  11. ^ Kanavy HE, Gerstenblith MR (декабрь 2011). «Ультрафиолетовое излучение и меланома». Семинары по кожной медицине и хирургии . 30 (4): 222–8. DOI : 10.1016 / j.sder.2011.08.003 . PMID 22123420 . 
  12. ^ Ханда О, Найт Y, Ёшикав Т (2011). «Редокс-биология и канцерогенез желудка: роль Helicobacter pylori» . Отчет о окислительно-восстановительном потенциале . 16 (1): 1–7. DOI : 10.1179 / 174329211X12968219310756 . PMID 21605492 . 
  13. ^ Смела ME, Hamm ML, Henderson PT, Харрис CM, Harris TM, Essigmann JM (май 2002). «Аддукт афлатоксина B (1) с формамидопиримидином играет главную роль в возникновении типов мутаций, наблюдаемых при гепатоцеллюлярной карциноме человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (10): 6655–60. Bibcode : 2002PNAS ... 99.6655S . DOI : 10.1073 / pnas.102167699 . PMC 124458 . PMID 12011430 .  
  14. ^ Katsurano МЫ, Т НИВА, Ясуй Y, Шигематс Y, Ямашит S, Такесима Н, Ли М.С., Ким YJ, Танака Т, Т Ushijima (январь 2012). «Ранняя стадия формирования дефекта эпигенетического поля в модели колита у мышей и несущественные роли Т- и В-клеток в индукции метилирования ДНК» . Онкоген . 31 (3): 342–51. DOI : 10.1038 / onc.2011.241 . PMID 21685942 . 
  15. ^ Bernstein C, H Голубец, Бхаттачариа А.К., Нгуен H, Payne CM, Zaitlin B, Бернштейн H (август 2011). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты» . Архив токсикологии . 85 (8): 863–71. DOI : 10.1007 / s00204-011-0648-7 . PMC 3149672 . PMID 21267546 .  
  16. Перейти ↑ Malkin D (апрель 2011). «Синдром Ли-фраумени» . Гены и рак . 2 (4): 475–84. DOI : 10.1177 / 1947601911413466 . PMC 3135649 . PMID 21779515 .  
  17. ^ Fearon ER (ноябрь 1997 г.). «Синдромы рака человека: ключ к разгадке происхождения и природы рака». Наука . 278 (5340): 1043–50. Bibcode : 1997Sci ... 278.1043F . DOI : 10.1126 / science.278.5340.1043 . PMID 9353177 . 
  18. ^ Лихтенштейн Р, Холм Н.В., Verkasalo ПК, Iliadou А, Каприо Дж, Koskenvuo М, Pukkala Е, Skytthe А, Хемминки К (июль 2000 г.). «Экологические и наследственные факторы в возникновении рака - анализ когорт близнецов из Швеции, Дании и Финляндии». Медицинский журнал Новой Англии . 343 (2): 78–85. DOI : 10.1056 / NEJM200007133430201 . PMID 10891514 . 
  19. ↑ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O (6) -метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T» . Кишечник . 54 (6): 797–802. DOI : 10.1136 / gut.2004.059535 . PMC 1774551 . PMID 15888787 .  
  20. ^ a b Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутации во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3122N . DOI : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID 9096356 .  
  21. ^ a b Хеган, округ Колумбия, Нараянан Л., Джирик FR, Эдельманн В., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различные паттерны генетической нестабильности у мышей, дефицитных по генам репарации несовпадений Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. DOI : 10.1093 / carcin / bgl079 . PMC 2612936 . PMID 16728433 .  
  22. ^ a b Тутт А.Н., ван Остром К.Т., Росс Г.М., ван Стиг Х., Ашворт А. (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . EMBO Reports . 3 (3): 255–60. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvf037 . PMC 1084010 . PMID 11850397 .  
  23. ^ Немецкий J (март 1969). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи пациентов» . Американский журнал генетики человека . 21 (2): 196–227. PMC 1706430 . PMID 5770175 .  
  24. ^ О'Хаган HM, Mohammad HP, Baylin SB (август 2008). Ли JT (ред.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном островке CpG» . PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159 .  
  25. ^ Куоззо С, Porcellini А, Angrisano Т, Морано А, Ли В, Ди Пардо А, Мессина S, Iuliano R, Фуско А, Сантилло М. Р., Мюллер МТ, Chiariotti л, Готтесман МЕ, Avvedimento Е.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК» . PLOS Genetics . 3 (7): e110. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  
  26. ^ Villeneuve PJ, Мао Y (ноябрь 1994). «Пожизненная вероятность развития рака легких по статусу курения, Канада». Канадский журнал общественного здравоохранения . 85 (6): 385–8. PMID 7895211 . 
  27. ^ Герлингер М., Роуэн А.Дж., Хорсвелл С., Ларкин Дж., Эндесфельдер Д., Гронроос Э и др. (Март 2012 г.). «Внутриопухолевая гетерогенность и разветвленная эволюция выявлены с помощью мультирегионального секвенирования» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (10): 883–92. DOI : 10.1056 / NEJMoa1113205 . PMC 4878653 . PMID 22397650 .  
  28. ^ a b López-Lázaro M (август 2015). «Теория деления стволовых клеток рака» . Клеточный цикл . 14 (16): 2547–8. DOI : 10.1080 / 15384101.2015.1062330 . PMC 5242319 . PMID 26090957 .  
  29. ^ a b c López-Lázaro M (май 2015 г.). «Миграционная способность стволовых клеток может объяснить существование рака неизвестной первичной локализации. Переосмысление метастазов» . Онкология . 2 (5): 467–75. DOI : 10.18632 / oncoscience.159 . PMC 4468332 . PMID 26097879 .  
  30. ^ Tomasetti С, Фогельштейна В (январь 2015). «Этиология рака. Различия в риске рака среди тканей можно объяснить количеством делений стволовых клеток» . Наука . 347 (6217): 78–81. DOI : 10.1126 / science.1260825 . PMC 4446723 . PMID 25554788 .  
  31. ^ Slaughter DP, Southwick HW, Смейкал W (сентябрь 1953). «Полевая канцеризация в многослойном плоском эпителии полости рта; клинические последствия мультицентрического происхождения». Рак . 6 (5): 963–8. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (195309) 6: 5 <963 :: АИД-CNCR2820060515> 3.0.CO; 2-Q . PMID 13094644 . 
  32. ^ Bernstein C Бернштейн H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H (февраль 2008). «Полевые дефекты в прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта» . обзор. Письма о раке . 260 (1-2): 1-10. DOI : 10.1016 / j.canlet.2007.11.027 . PMC 2744582 . PMID 18164807 .  
  33. ^ Нгуен Н, Loustaunau С, Facista А, Рэмси л, Hassounah Н, Тейлор Н, Krouse R, Payne СМ, Tsikitis В.Л., Goldschmid S, Бэнерджи В, Перини РФ, Бернштейн С (2010). «Дефицит Pms2, ERCC1, Ku86, CcOI в полевых дефектах во время прогрессирования рака толстой кишки» . Журнал визуализированных экспериментов (41): 1931. DOI : 10,3791 / тысяча девятьсот тридцать-одна . PMC 3149991 . PMID 20689513 .  
  34. Перейти ↑ Rubin H (март 2011 г.). «Поля и полевая канцеризация: пренеопластическое происхождение рака: бессимптомные гиперпластические поля являются предшественниками неоплазии, и их прогрессирование в опухоли можно отслеживать по плотности насыщения в культуре». BioEssays . 33 (3): 224–31. DOI : 10.1002 / bies.201000067 . PMID 21254148 . 
  35. ^ Тсао ДЛ, Yatabe Y, R Саловаара, Ярвинена HJ, Mecklin ДП, Аалтонен Л.А., Tavare S, Шибата D (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция истории индивидуальных колоректальных опухолей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (3): 1236–41. Bibcode : 2000PNAS ... 97.1236T . DOI : 10.1073 / pnas.97.3.1236 . PMC 15581 . PMID 10655514 .  
  36. ^ a b c Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В. Е., Чжоу С., Диас Л. А., Кинзлер К. В. (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака» . обзор. Наука . 339 (6127): 1546–58. Bibcode : 2013Sci ... 339.1546V . DOI : 10.1126 / science.1235122 . PMC 3749880 . PMID 23539594 .  
  37. ^ Шен Л., Кондо Y, Роснер Г.Л., Сяо Л., Эрнандес Н.С., Вилайтонг Дж., Хулихан П.С., Кроуз Р.С., Прасад А.Р., Эйнспар Дж. Г., Бакмайер Дж., Альбертс Д.С., Гамильтон С.Р., Исса Дж. П. (сентябрь 2005 г.). «Метилирование промотора MGMT и дефект поля при спорадическом колоректальном раке» . Журнал Национального института рака . 97 (18): 1330–8. DOI : 10,1093 / JNCI / dji275 . PMID 16174854 . 
  38. ^ а б Ли К. Х., Ли Дж. С., Нам Дж. Х., Чхве Си, Ли МС, Пак С. С., Джунг С. В., Ли Дж. Х. (октябрь 2011 г.). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, ассоциированном с последовательностью аденома-карцинома». Архив хирургии Лангенбека . 396 (7): 1017–26. DOI : 10.1007 / s00423-011-0812-9 . PMID 21706233 . 
  39. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I и др. (Ноябрь 2010 г.). «Толерантность к метилированию из-за дефекта поля O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в слизистой оболочке толстой кишки: начальный шаг в развитии колоректального рака с дефицитом репарации несоответствия». Кишечник . 59 (11): 1516–26. DOI : 10.1136 / gut.2009.194787 . PMID 20947886 . 
  40. ^ a b c d Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C (апрель 2012 г.) . «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК на ранней стадии развития спорадического рака толстой кишки» . Целостность генома . 3 (1): 3. DOI : 10,1186 / 2041-9414-3-3 . PMC 3351028 . PMID 22494821 .  
  41. ^ Paluszczak Дж, Misiak Р, Вежбицкие М, Возняк А, Бэр-Dubowska Вт (февраль 2011). «Частое гиперметилирование DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A и FHIT при плоскоклеточном раке гортани и прилегающей нормальной слизистой оболочке». Онкология полости рта . 47 (2): 104–7. DOI : 10.1016 / j.oraloncology.2010.11.006 . PMID 21147548 . 
  42. ↑ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (октябрь 2009 г.). «Повышенная микросателлитная нестабильность и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточном раке головы и шеи». Отоларингология - хирургия головы и шеи . 141 (4): 484–90. DOI : 10.1016 / j.otohns.2009.07.007 . PMID 19786217 . 
  43. ^ Tawfik HM, Эль-Максуд Н.М., Хак BH, Эль-Sherbiny YM (2011). «Плоскоклеточный рак головы и шеи: иммуногистохимия восстановления несоответствия и гиперметилирование промотора гена hMLH1». Американский журнал отоларингологии . 32 (6): 528–36. DOI : 10.1016 / j.amjoto.2010.11.005 . PMID 21353335 . 
  44. ↑ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (ноябрь 2009 г.). «Промотор гиперметилирования нескольких генов в ранней аденокарциноме желудка и предраковых поражениях». Патология человека . 40 (11): 1534–42. DOI : 10.1016 / j.humpath.2009.01.029 . PMID 19695681 . 
  45. ^ Вани М, Afroze Д, Makhdoomi М, Хамид I, Вани В, Бхат G, R Вани, Вани К (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у пациентов с карциномой желудка в Кашмирской долине» (PDF) . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (8): 4177–81. DOI : 10,7314 / APJCP.2012.13.8.4177 . PMID 23098428 .  
  46. ^ Агарвал A, Polineni R, Hussein Z, Вигода I, Bhagat TD, Бхаттачариа S, Майтра A, Верма A (2012). «Роль эпигенетических изменений в патогенезе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода» . Международный журнал клинической и экспериментальной патологии . 5 (5): 382–96. PMC 3396065 . PMID 22808291 .   Обзор.
  47. ^ HOFSTAD В, Vatn МН, Андерсен С.Н., Хуитфельдт HS, Rognum Т, Ларсен S, Osnes М (сентябрь 1996). «Рост колоректальных полипов: повторное обнаружение и оценка нерезецированных полипов в течение трех лет» . Кишечник . 39 (3): 449–56. DOI : 10.1136 / gut.39.3.449 . PMC 1383355 . PMID 8949653 .  
  48. ^ Schmitt МВт, Prindle MJ, Loeb LA (сентябрь 2012). «Последствия генетической гетерогенности рака» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1267 (1): 110–6. Bibcode : 2012NYASA1267..110S . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06590.x . PMC 3674777 . PMID 22954224 .  
  49. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. (Февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» . Природа . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . DOI : 10.1038 / 35057062 . PMID 11237011 . 
  50. ↑ Yost SE, Smith EN, Schwab RB, Bao L, Jung H, Wang X, Voest E, Pierce JP, Messer K, Parker BA, Harismendy O, Frazer KA (август 2012). «Идентификация соматических мутаций с высокой степенью достоверности во всей последовательности генома фиксированных формалином образцов рака молочной железы» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (14): e107. DOI : 10.1093 / NAR / gks299 . PMC 3413110 . PMID 22492626 .  
  51. ^ Бергер MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, et al. (Май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2» . Природа . 485 (7399): 502–6. Bibcode : 2012Natur.485..502B . DOI : 10.1038 / nature11071 . PMC 3367798 . PMID 22622578 .  
  52. ^ Rasnick D, Дуесберг PH (июнь 1999). «Как анеуплоидия влияет на метаболический контроль и вызывает рак» . Биохимический журнал . 340 (3): 621–30. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3400621 . PMC 1220292 . PMID 10359645 .  
  53. ^ a b c López-Lázaro M (март 2010 г.). «Новый взгляд на канцерогенез и альтернативный подход к терапии рака» . Молекулярная медицина . 16 (3–4): 144–53. DOI : 10,2119 / molmed.2009.00162 . PMC 2802554 . PMID 20062820 .  
  54. ↑ Soto AM, Sonnenschein C (октябрь 2004 г.). «Теория соматической мутации рака: растущие проблемы с парадигмой?». BioEssays . 26 (10): 1097–107. DOI : 10.1002 / bies.20087 . PMID 15382143 . 
  55. ^ Davies PC, Lineweaver CH (февраль 2011). «Раковые опухоли как Metazoa 1.0: выявление генов древних предков» . Физическая биология . 8 (1): 015001. Bibcode : 2011PhBio ... 8a5001D . DOI : 10.1088 / 1478-3975 / 8/1/015001 . PMC 3148211 . PMID 21301065 .  
  56. ^ Дин, Тим. «Рак похож на жизнь 1 миллиард лет назад, говорят астробиологи» , Australian Life Scientist , 8 февраля 2011 года. Проверено 15 февраля 2011 года.
  57. ^ Стеррер, W (август 2016 г.). «Рак - мутационное воскрешение эндокариотических остатков» (PDF) . Гипотезы рака . 1 (1): 1–15.
  58. ^ a b Nowell PC (октябрь 1976 г.). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Наука . 194 (4260): 23–8. Bibcode : 1976Sci ... 194 ... 23N . DOI : 10.1126 / science.959840 . PMID 959840 . 
  59. ^ a b Мерло Л. М., Пеппер Дж. В., Рид Б. Дж., Мали СС (декабрь 2006 г.). «Рак как эволюционно-экологический процесс». Обзоры природы. Рак . 6 (12): 924–35. DOI : 10.1038 / nrc2013 . PMID 17109012 . 
  60. ^ Hanahan D, Weinberg RA (январь 2000). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9 . PMID 10647931 . 
  61. ^ Cho RW, Clarke MF (февраль 2008). «Последние достижения в области стволовых раковых клеток». Текущее мнение в области генетики и развития . 18 (1): 48–53. DOI : 10.1016 / j.gde.2008.01.017 . PMID 18356041 . 
  62. ↑ Taniguchi K, Wu LW, Гривенников С.И., де Йонг PR, Lian I, Yu FX, Wang K, Ho SB, Boland BS, Chang JT, Sandborn WJ, Hardiman G, Raz E, Maehara Y, Yoshimura A, Zucman-Rossi Дж., Гуань К.Л., Карин М. (март 2015 г.). «Модуль gp130-Src-YAP связывает воспаление с регенерацией эпителия» . Природа . 519 (7541): 57–62. Bibcode : 2015Natur.519 ... 57Т . DOI : 10,1038 / природа14228 . PMC 4447318 . PMID 25731159 .  
  63. ↑ You H, Lei P, Andreadis ST (декабрь 2013 г.). «JNK - новый регулятор межклеточной адгезии» . Тканевые барьеры . 1 (5): e26845. DOI : 10.4161 / tisb.26845 . PMC 3942331 . PMID 24868495 .  
  64. ^ Busillo JM, Аззам К.М., Cidlowski JA (ноябрь 2011). «Глюкокортикоиды повышают чувствительность врожденной иммунной системы за счет регуляции инфламмасомы NLRP3» . Журнал биологической химии . 286 (44): 38703–13. DOI : 10.1074 / jbc.M111.275370 . PMC 3207479 . PMID 21940629 .  
  65. ^ Ван Y, Bugatti M, Ulland TK, Vermi W, Gilfillan S, M Colonna (март 2016). «Неизбыточная роль производного кератиноцитов IL-34 и нейтрофильного CSF1 в обновлении клеток Лангерганса в устойчивом состоянии и во время воспаления» . Европейский журнал иммунологии . 46 (3): 552–9. DOI : 10.1002 / eji.201545917 . PMC 5658206 . PMID 26634935 .  
  66. ^ Siqueira Mietto B, Kroner A, Girolami EI, Santos-Nogueira E, Zhang J, David S (декабрь 2015 г.). «Роль IL-10 в разрешении воспаления и функциональном восстановлении после повреждения периферических нервов» . Журнал неврологии . 35 (50): 16431–42. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2119-15.2015 . PMC 6605511 . PMID 26674868 .  
  67. ^ Зайферт AW, Маден M (2014). «Новые взгляды на регенерацию кожи позвоночных». Международный обзор клеточной и молекулярной биологии . 310 . С. 129–69. DOI : 10.1016 / B978-0-12-800180-6.00004-9 . ISBN 978-0-12-800180-6. PMID  24725426 .
  68. ↑ Kwon MJ, Shin HY, Cui Y, Kim H, Thi AH, Choi JY, Kim EY, Hwang DH, Kim BG (декабрь 2015 г.). «CCL2 опосредует взаимодействия нейронов и макрофагов для активации прорегенеративных макрофагов после прекондиционирующей травмы» . Журнал неврологии . 35 (48): 15934–47. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1924-15.2015 . PMC 6605453 . PMID 26631474 .  
  69. ^ Hajishengallis G, Chavakis T (январь 2013). «Эндогенные модуляторы рекрутирования воспалительных клеток» . Направления иммунологии . 34 (1): 1–6. DOI : 10.1016 / j.it.2012.08.003 . PMC 3703146 . PMID 22951309 .  
  70. ^ Нельсон AM, Katseff AS, Ratliff TS Гарса LA (февраль 2016). «Интерлейкин 6 и STAT3 регулируют экспрессию изоформы p63 в кератиноцитах во время регенерации» . Экспериментальная дерматология . 25 (2): 155–7. DOI : 10.1111 / exd.12896 . PMC 4724264 . PMID 26566817 .  
  71. Перейти ↑ Vidal PM, Lemmens E, Dooley D, Hendrix S (февраль 2013 г.). «Роль« противовоспалительных »цитокинов в регенерации аксонов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 24 (1): 1–12. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2012.08.008 . PMID 22985997 . 
  72. ^ Hsueh YY, Chang YJ, Huang CW, Handayani F, Chiang YL, Fan SC, Ho CJ, Kuo YM, Yang SH, Chen YL, Lin SC, Huang CC, Wu CC (октябрь 2015 г.). «Синергия эндотелиальных и нервных клеток-предшественников из стволовых клеток, полученных из жировой ткани, для сохранения сосудисто-нервных структур при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга у крыс» . Научные отчеты . 5 : 14985. Bibcode : 2015NatSR ... 514985H . DOI : 10.1038 / srep14985 . PMC 4597209 . PMID 26447335 .  
  73. ^ Янов M (сентябрь 2014). «Ремоделирование хроматина: от транскрипции к раку». Генетика рака . 207 (9): 352–7. DOI : 10.1016 / j.cancergen.2014.03.006 . PMID 24825771 . 
  74. ↑ Zhang X, He N, Gu D, Wickliffe J, Salazar J, Boldogh I, Xie J (октябрь 2015 г.). «Генетические доказательства взаимодействий XPC-KRAS во время развития рака легких» . Журнал генетики и геномики = И Чуань Сюэ Бао . 42 (10): 589–96. DOI : 10.1016 / j.jgg.2015.09.006 . PMC 4643398 . PMID 26554912 .  
  75. ^ Дюбуа-Пот Шнайдер Н, Fekir К, Coulouarn С, D Glaise, Анинат С, Jarnouen К, Ле Guével Р, Т Кубо, Ишида S, Морель F, Корлу А (декабрь 2014). «Воспалительные цитокины способствуют ретродифференцировке опухолевых гепатоцитоподобных клеток в клетки-предшественники». Гепатология . 60 (6): 2077–90. DOI : 10.1002 / hep.27353 . PMID 25098666 . 
  76. ^ Finkin S, D Юань, Штейн я, Танигучи К, Вебер А, Унгер К, и др. (Декабрь 2015 г.). «Внематочные лимфоидные структуры функционируют как микроники для клеток-предшественников опухоли при гепатоцеллюлярной карциноме» . Иммунология природы . 16 (12): 1235–44. DOI : 10.1038 / ni.3290 . PMC 4653079 . PMID 26502405 .  
  77. ^ a b Влахопулос С.А., Сен О, Хенген Н., Аган Дж., Москови М., Криселис Е., Адамаки М., Бакопулу Ф, Копленд Дж. А., Болдог И., Карин М., Хрусос Г. П. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует туморогенез: новая модель, охватывающая микросреду» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2015.06.001 . PMC 4526340 . PMID 26119834 .  
  78. ^ Гривенников SI, Karin M (февраль 2010). «Опасные связи: сотрудничество STAT3 и NF-kappaB и перекрестные помехи при раке» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 21 (1): 11–9. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2009.11.005 . PMC 2834864 . PMID 20018552 .  
  79. Перейти ↑ Rieger S, Zhao H, Martin P, Abe K, Lisse TS (январь 2015). «Роль ядерных рецепторов гормонов в заживлении кожных ран» . Биохимия и функции клетки . 33 (1): 1–13. DOI : 10.1002 / cbf.3086 . PMC 4357276 . PMID 25529612 .  
  80. Перейти ↑ Lu X, Yarbrough WG (февраль 2015 г.). «Отрицательная регуляция фосфорилирования RelA: новые игроки и их роль в развитии рака». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (1): 7–13. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2014.09.003 . PMID 25438737 . 
  81. ^ Sionov RV, Фридлендер З.Г., Granot Z (декабрь 2015). «Многогранные роли нейтрофилов в микросреде опухоли» . Микроокружение рака . 8 (3): 125–58. DOI : 10.1007 / s12307-014-0147-5 . PMC 4714999 . PMID 24895166 .  
  82. ^ Вентури, Себастьяно (2011). «Эволюционное значение йода». Современная химическая биология . 5 (3): 155–162. DOI : 10.2174 / 187231311796765012 . ISSN 1872-3136 . 
  83. Перейти ↑ Venturi S (2014). «Йод, ПНЖК и йодолипиды в здоровье и болезнях: эволюционная перспектива». Эволюция человека . 29 (1–3): 185–205. ISSN 0393-9375 . 
  84. ^ Уолша CJ, Luer CA, AB Бодин, Smith CA, Cox HL, Нойес DR, Маура G (декабрь 2006). «Иммунные клетки Elasmobranch как источник новых ингибиторов опухолевых клеток: значение для общественного здравоохранения» . Интегративная и сравнительная биология . 46 (6): 1072–1081. DOI : 10.1093 / ICB / icl041 . PMC 2664222 . PMID 19343108 .  
  85. ^ Фогельштейна B, Кинзлер KW (август 2004). «Раковые гены и пути, которые они контролируют». Природная медицина . 10 (8): 789–99. DOI : 10.1038 / nm1087 . PMID 15286780 . 
  86. ^ Марка KA, Hermfisse U (апрель 1997). «Аэробный гликолиз пролиферирующими клетками: защитная стратегия против активных форм кислорода». Журнал FASEB . 11 (5): 388–95. DOI : 10.1096 / fasebj.11.5.9141507 . PMID 9141507 . 
  87. ↑ Bos JL (сентябрь 1989 г.). «Онкогены ras при раке человека: обзор» . Исследования рака . 49 (17): 4682–9. PMID 2547513 . 
  88. ↑ Chang EH, Furth ME, Scolnick EM, Lowy DR (июнь 1982). «Онкогенная трансформация клеток млекопитающих, индуцированная нормальным человеческим геном, гомологичным онкогену вируса саркомы мышей Харви». Природа . 297 (5866): 479–83. Bibcode : 1982Natur.297..479C . DOI : 10.1038 / 297479a0 . PMID 6283358 . 
  89. ^ Vlahopoulos SA, Logotheti S, Mikas D, Giarika A, Gorgoulis V, Zoumpourlis V (апрель 2008). «Роль АТФ-2 в онкогенезе». BioEssays . 30 (4): 314–27. DOI : 10.1002 / bies.20734 . PMID 18348191 . 
  90. ^ Матоба S, Kang JG, Патиньо WD, Wragg A, Бем M, Гаврилова O, Херли PJ, Bunz F, Hwang PM (июнь 2006). «p53 регулирует митохондриальное дыхание». Наука . 312 (5780): 1650–3. Bibcode : 2006Sci ... 312.1650M . DOI : 10.1126 / science.1126863 . PMID 16728594 . 
  91. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Bibcode : 1971PNAS ... 68..820K . DOI : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID 5279523 .  
  92. ^ Fodde R, Смитс R (октябрь 2002). «Биология рака. Вопрос дозировки». Наука . 298 (5594): 761–3. DOI : 10.1126 / science.1077707 . PMID 12399571 . 
  93. ^ Стивенс П.Дж., Гринман С.Д., Фу Б., Ян Ф., Бигнелл Г.Р., Муди Л.Дж. и др. (Январь 2011 г.). «Массивная геномная перестройка, полученная в результате одного катастрофического события во время развития рака» . Cell . 144 (1): 27–40. DOI : 10.1016 / j.cell.2010.11.055 . PMC 3065307 . PMID 21215367 . Краткое содержание - The New York Times (10 января 2011 г.).  
  94. ^ Kuipers EJ. Обзорная статья: изучение связи между Helicobacter pylori и раком желудка. Пищевая фармакология и терапия. Дополнение от марта 1999 г., т. 13, стр. 3-11. 9п. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.1999.00002.x. (открытый доступ).
  95. ^ Kusters JG ван Влита AH, Кейперс EJ (июль 2006). «Патогенез инфекции Helicobacter pylori» . Clin. Microbiol. Ред . 19 (3): 449–90. DOI : 10.1128 / CMR.00054-05 . PMC 1539101 . PMID 16847081 .  
  96. Перейти ↑ Parkin DM (июнь 2006 г.). «Глобальное бремя рака, связанного с инфекциями, для здоровья в 2002 году» . Int. J. Рак . 118 (12): 3030–44. DOI : 10.1002 / ijc.21731 . PMID 16404738 . 
  97. ^ Врублевский Л.Е., Peek RM, Wilson KT (октябрь 2010). «Helicobacter pylori и рак желудка: факторы, регулирующие риск заболевания» . Clin. Microbiol. Ред . 23 (4): 713–39. DOI : 10.1128 / CMR.00011-10 . PMC 2952980 . PMID 20930071 .  
  98. ^ Ferlay Дж, Colombet М, Soerjomataram я, Мэтэрс С, Паркин ДМ, Piñeros М, Znaor А, Bray F (апрель 2019). «Оценка глобальной заболеваемости и смертности от рака в 2018 году: источники и методы GLOBOCAN» . Int. J. Рак . 144 (8): 1941–1953. DOI : 10.1002 / ijc.31937 . PMID 30350310 . 
  99. ^ Meurer Л.Н., Бауэр DJ (апрель 2002). «Управление инфекцией Helicobacter pylori». Я семейный врач . 65 (7): 1327–36. PMID 11996414 . 
  100. ↑ Прабху С. Р., Ранганатан С., Амарапуркар Д. Н. (ноябрь 1994 г.). «Helicobacter pylori в нормальной слизистой оболочке желудка». J Assoc Physitors Индия . 42 (11): 863–4. PMID 7868485 . 
  101. Перейти ↑ White JR, Winter JA, Robinson K (2015). «Дифференциальный воспалительный ответ на инфекцию Helicobacter pylori: этиология и клинические исходы» . J Inflamm Res . 8 : 137–47. DOI : 10,2147 / JIR.S64888 . PMC 4540215 . PMID 26316793 .  
  102. ↑ Deng JY, Liang H (апрель 2014 г.). «Клиническое значение метастазов в лимфатические узлы при раке желудка» . Мир J. Gastroenterol . 20 (14): 3967–75. DOI : 10,3748 / wjg.v20.i14.3967 . PMC 3983452 . PMID 24744586 .  
  103. ^ a b Валенсуэла, Массачусетс, Каналес J, Корвалан AH, Quest AF (декабрь 2015 г.). «Helicobacter pylori-индуцированное воспаление и эпигенетические изменения во время желудочного канцерогенеза» . Мир J. Gastroenterol . 21 (45): 12742–56. DOI : 10,3748 / wjg.v21.i45.12742 . PMC 4671030 . PMID 26668499 .  
  104. ^ Раз У, Хан А, Фарука А, Мубарак М, Facista А, Ахтар СС, Хан S, Казьте СО, Бернштейн С, Казй SU (2014). «Окислительное повреждение ДНК как потенциальный ранний биомаркер канцерогенеза, связанного с Helicobacter pylori». Патол. Онкол. Res . 20 (4): 839–46. DOI : 10.1007 / s12253-014-9762-1 . PMID 24664859 . 
  105. ^ Коппель M, Garcia-алькальд F, Гловински F, Schlaermann P, Meyer TF (июнь 2015). «Инфекция Helicobacter pylori вызывает характерные паттерны повреждения ДНК в клетках человека» . Cell Rep . 11 (11): 1703–13. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.05.030 . PMID 26074077 . 
  106. ^ a b Мухаммад Дж.С., Эладль М.А., Ходер Г. (февраль 2019 г.). "Helicobacter pylori-индуцированное метилирование ДНК как эпигенетический модулятор рака желудка: недавние результаты и будущее направление" . Возбудители . 8 (1). DOI : 10.3390 / pathogens8010023 . PMC 6471032 . PMID 30781778 .  
  107. ^ а б Ното JM, Peek RM (2011). «Роль микроРНК в патогенезе Helicobacter pylori и канцерогенезе желудка» . Front Cell Infect Microbiol . 1 : 21. DOI : 10.3389 / fcimb.2011.00021 . PMC 3417373 . PMID 22919587 .  
  108. ^ Сантос JC, Ribeiro ML (август 2015). «Эпигенетическая регуляция механизма репарации ДНК при канцерогенезе желудка, вызванном Helicobacter pylori» . Мир J. Gastroenterol . 21 (30): 9021–37. DOI : 10,3748 / wjg.v21.i30.9021 . PMC 4533035 . PMID 26290630 .  
  109. ^ a b Раза Й, Ахмед А., Хан А., Чишти А.А., Ахтер С.С., Мубарак М., Бернштейн С., Зайтлин Б., Казми С.У. (февраль 2020 г.). «Helicobacter pylori серьезно снижает экспрессию белков репарации ДНК PMS2 и ERCC1 при гастрите и раке желудка» . Ремонт ДНК (Amst.) . 89 : 102836. дои : 10.1016 / j.dnarep.2020.102836 . PMID 32143126 . 
  110. Перейти ↑ Dore MP, Pes GM, Bassotti G, Usai-Satta P (2016). «Диспепсия: когда и как тестировать на инфекцию Helicobacter pylori» . Гастроэнтерол Рес Прак . 2016 : 8463614. дои : 10,1155 / 2016/8463614 . PMC 4864555 . PMID 27239194 .  
  111. ^ Каррильо-Инфанте C, Abbadessa G, Bagella L, Джордано A (июнь 2007). «Вирусные инфекции как причина рака (обзор)» . Международный журнал онкологии . 30 (6): 1521–8. DOI : 10.3892 / ijo.30.6.1521 . PMID 17487374 . 
  112. ^ Сафдар A (2011). Лечение инфекций у онкологических больных . Springer. п. 478. ISBN 978-1-60761-643-6.
  113. ^ Самарас V, Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Peppas G, Falagas ME (июнь 2010). «Хронические бактериальные и паразитарные инфекции и рак: обзор» . Журнал инфекции в развивающихся странах . 4 (5): 267–81. DOI : 10,3855 / jidc.819 . PMID 20539059 . 
  114. ^ Daniel FI, Керубини K, Юргель Л.С., де Фигуэйреду MA, Салум FG (февраль 2011). «Роль эпигенетической репрессии транскрипции и ДНК-метилтрансфераз при раке» . Рак . 117 (4): 677–87. DOI : 10.1002 / cncr.25482 . PMID 20945317 .  Обзор.
  115. ^ Kanwal R, S Гупта (апрель 2012). «Эпигенетические модификации рака» . Клиническая генетика . 81 (4): 303–11. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2011.01809.x . PMC 3590802 . PMID 22082348 .  
  116. ^ Pattani КМ, Soudry Е, Глейзер СА, Очс МФА, Ван Н, Шюссель Дж, вс Вт, Хеннесси Р, Mydlarz Вт, Loyo М, Demokan S, Смит И.М., Калифанен JA (2012). Тао Кью (ред.). «MAGEB2 активируется деметилированием промотора в плоскоклеточной карциноме головы и шеи» . PLOS One . 7 (9): e45534. Bibcode : 2012PLoSO ... 745534P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0045534 . PMC 3454438 . PMID 23029077 .  
  117. ^ Сампатх D, Лю C, Васан K, M Sulda, Puduvalli В.К., Wierda РГ, Keating MJ (февраль 2012). «Гистоновые деацетилазы опосредуют подавление miR-15a, miR-16 и miR-29b при хроническом лимфолейкозе» . Кровь . 119 (5): 1162–72. DOI : 10.1182 / кровь-2011-05-351510 . PMC 3277352 . PMID 22096249 .  
  118. ^ Hitchler MJ, Oberley LW, Domann FE (декабрь 2008). «Эпигенетическое подавление SOD2 модификациями гистонов в клетках рака груди человека» . Свободная радикальная биология и медицина . 45 (11): 1573–80. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2008.09.005 . PMC 2633123 . PMID 18845242 .  
  119. ↑ Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, Fedele M, Pierantoni G, Croce CM, Fusco A (апрель 2003 г.). «Отрицательная регуляция экспрессии гена BRCA1 белками HMGA1 объясняет снижение уровней белка BRCA1 при спорадической карциноме молочной железы» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (7): 2225–38. DOI : 10.1128 / MCB.23.7.2225-2238.2003 . PMC 150734 . PMID 12640109 .  
  120. ^ Dalerba P, чо RW, Кларк MF (2007). «Раковые стволовые клетки: модели и концепции». Ежегодный обзор медицины . 58 : 267–84. DOI : 10.1146 / annurev.med.58.062105.204854 . PMID 17002552 . 
  121. ↑ Zhang W, Hanks AN, Boucher K, Florell SR, Allen SM, Alexander A, Brash DE, Grossman D (январь 2005 г.). «Апоптоз, вызванный УФ-В, стимулирует клональную экспансию во время развития опухоли кожи» . Канцерогенез . 26 (1): 249–57. DOI : 10.1093 / carcin / bgh300 . PMC 2292404 . PMID 15498793 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Токар Э.Дж., Бенбрахим-Таллаа Л., Ваалкес МП (2011). "Chepter 14. Ионы металлов в развитии рака человека". В Астрид Сигель, Гельмут Сигель и Роланд К.О. Сигель (ред.). Ионы металлов в токсикологии: эффекты, взаимодействия, взаимозависимости . Ионы металлов в науках о жизни. 8 . Издательство РСК. С. 375–401. DOI : 10.1039 / 9781849732116-00375 . ISBN 978-1-84973-091-4.
  • Диксон К., Копрас Э. (декабрь 2004 г.). «Генетические изменения и репарация ДНК в канцерогенезе человека». Семинары по биологии рака . 14 (6): 441–8. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2004.06.007 . PMID  15489137 .
  • Кляйнсмит LJ (2006). Принципы биологии рака . Сан-Франциско: Пирсон Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-4003-7.
  • Сарасин А. (ноябрь 2003 г.). «Обзор механизмов мутагенеза и канцерогенеза». Мутационные исследования . 544 (2–3): 99–106. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2003.06.024 . PMID  14644312 .
  • Шоттенфельд Д., Биби-Диммер Дж. Л. (2005). «Достижения в эпидемиологии рака: понимание причинно-следственных механизмов и данные для осуществления вмешательств» . Ежегодный обзор общественного здравоохранения . 26 : 37–60. DOI : 10.1146 / annurev.publhealth.26.021304.144402 . PMID  15760280 .
  • Таннок I, Хилл Р., Бристоу Р., Харрингтон Л. (2005). Фундаментальная наука онкология (4-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-138774-3.
  • Вича М.С., Лю С., Донту Г. (февраль 2006 г.). «Раковые стволовые клетки: старая идея - смена парадигмы» . Исследования рака . 66 (4): 1883–90, обсуждение 1895–6. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3153 . PMID  16488983 .