Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для журнала см. Онкоген (журнал) .
Иллюстрация того, как нормальная клетка превращается в раковую, когда активируется онкоген

Онкоген является геном , который имеет потенциал , чтобы вызвать рак . [1] В опухолевых клетках эти гены часто мутированы или экспрессируются на высоком уровне. [2]

Большинство нормальных клеток претерпевают запрограммированную форму быстрой гибели клеток ( апоптоз ), когда критические функции изменяются или нарушаются. Активированные онкогены могут заставить клетки, предназначенные для апоптоза, выжить и пролиферировать. [3] Большинство онкогенов зародились как протоонкогены: нормальные гены, участвующие в росте и пролиферации клеток или ингибировании апоптоза. Если в результате мутации нормальные гены, способствующие клеточному росту, активируются (мутация с усилением функции), они предрасполагают клетку к раку; таким образом, их называют «онкогенами». Обычно несколько онкогенов, а также мутировавшие гены апоптоза или опухолевых супрессоров действуют согласованно, вызывая рак. С 1970-х годов при раке человека были идентифицированы десятки онкогенов. Многие противораковые препараты нацелены набелки, кодируемые онкогенами. [2] [4] [5] [6]

История [ править ]

Теория онкогенов была предвосхищена немецким биологом Теодором Бовери в его книге 1914 года Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (О происхождении злокачественных опухолей), в которой он предсказал существование онкогенов (Teilungsfoerdernde Chromosomen), которые усиливаются (im permanichenten Ü во время развития опухоли. [7]

Позднее термин «онкоген» был вновь открыт в 1969 году учеными Национального института рака Джорджем Тодаро и Робертом Хюбнером . [8]

Первый подтвержденный онкоген был открыт в 1970 году и получил название SRC (произносится как «сарк», сокращенно от саркомы). SRC был впервые обнаружен как онкоген в курином ретровирусе . Эксперименты, проведенные доктором Дж. Стивом Мартином из Калифорнийского университета в Беркли, показали, что SRC действительно был геном вируса, который действовал как онкоген при заражении. [9] Первая нуклеотидная последовательность из у-Src была секвенирована в 1980 г. А.П. Czernilofsky и соавт. [10]

В 1976 г. Доминик Стелин  [ фр ] , Дж. Майкл Бишоп и Гарольд Э. Вармус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что онкогены были активированы протоонкогенами, которые обнаруживаются во многих организмах, включая человека. Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1989 году за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов. [11]

Доктору Роберту Вайнбергу приписывают открытие первого идентифицированного человеческого онкогена в клеточной линии рака мочевого пузыря человека . [12] [13] Молекулярная природа мутации, ведущей к онкогенезу, была впоследствии выделена и охарактеризована испанским биохимиком Мариано Барбакидом и опубликована в Nature в 1982 году. [14] Доктор Барбакид потратил следующие месяцы на расширение своих исследований, в конечном итоге обнаружив, что онкоген был мутантный аллель из HRAS и характеризующая его механизм активации.

Образовавшийся белок, кодируемый онкогеном, называется онкобелком . [15] Онкогены играют важную роль в регуляции или синтезе белков, связанных с ростом опухолегенных клеток. Некоторые онкопротеины принимаются и используются в качестве онкомаркеров.

Протоонкоген [ править ]

Прото-онкоген является нормальным геном , который мог бы стать онкогеном за счет мутации или повышенной экспрессию . Протоонкогены кодируют белки, которые помогают регулировать рост и дифференцировку клеток . Протоонкогены часто участвуют в передаче сигналов и исполнении митогенных сигналов, обычно через свои белковые продукты. При приобретении активирующей мутации протоонкоген становится агентом, индуцирующим опухоль, онкогеном. [16] Примеры протоонкогенов включают RAS , WNT , MYC , ERK иТРК . Ген MYC вовлечен в лимфому Беркитта , которая начинается, когда хромосомная транслокация перемещает последовательность энхансера в непосредственной близости от гена MYC. Ген MYC кодирует широко используемые факторы транскрипции. Когда последовательность энхансера размещена неправильно, эти факторы транскрипции продуцируются с гораздо большей скоростью. Другой пример онкогена - ген Bcr-Abl , обнаруженный на филадельфийской хромосоме., часть генетического материала, наблюдаемая при хроническом миелогенном лейкозе, вызванная транслокацией частей из хромосом 9 и 22. Bcr-Abl кодирует тирозинкиназу, которая является конститутивно активной, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. (Подробнее о хромосоме Филадельфии ниже)

Активация [ править ]

От протоонкогена к онкогену

Протоонкоген может стать онкогеном при относительно небольшом изменении его исходной функции. Есть три основных метода активации:

  1. Мутации в прото-онкогена, или в регуляторной области (например , область промотора), может привести к изменению в структуре белка, в результате чего
    • повышение активности белков ( ферментов )
    • потеря регулирования
  2. Увеличение количества определенного белка (концентрации белка), вызванное
    • увеличение экспрессии белка (из-за неправильной регуляции)
    • повышение стабильности белка (мРНК), продление его существования и, следовательно, его активности в клетке
    • дупликация гена (один из типов хромосомных аномалий ), приводящая к увеличению количества белка в клетке
  3. Хромосомной транслокации (другой тип хромосомной аномалии )
    • Возможны два типа хромосомных транслокаций:
    1. события транслокации, которые перемещают протоонкоген на новый хромосомный сайт, что приводит к более высокой экспрессии
    2. события транслокации, которые приводят к слиянию протоонкогена и 2-го гена (это создает слитый белок с повышенной канцерогенной / онкогенной активностью)
      • экспрессия конститутивно активного гибридного белка . Этот тип мутации в разделяющих стволовые клетках в костном мозге приводит к взрослой лейкемии
      • Филадельфийская хромосома является примером такого типа транслокации. Эта хромосома была открыта в 1960 году Питером Ноуэллом и Дэвидом Хангерфордом, и представляет собой слияние частей ДНК хромосомы 22 и хромосомы 9. Сломанный конец хромосомы 22 содержит ген «BCR», который сливается с фрагментом хромосомы 9. который содержит " ABL1"ген. Когда эти два фрагмента хромосомы сливаются, эти гены также сливаются, создавая новый ген:" BCR-ABL ". Этот слитый ген кодирует белок, который проявляет высокую активность протеинтирозинкиназы (эта активность обусловлена ​​половиной" ABL1 " белка). Нерегулируемая экспрессия этого белка активирует другие белки, которые участвуют в клеточном цикле и делении клеток, что может привести к неконтролируемому росту и делению клетки (клетка становится злокачественной). В результате Филадельфийская хромосома связана с хронической Миелогенный лейкоз (как упоминалось ранее), а также другие формы лейкемии. [17]

Экспрессия онкогенов может регулироваться микроРНК (миРНК), малыми РНК длиной 21-25 нуклеотидов, которые контролируют экспрессию генов, подавляя их. [18] Мутации в таких микроРНК (известных как онкомиры ) могут привести к активации онкогенов. [19] Антисмысловые информационные РНК теоретически могут быть использованы для блокирования эффектов онкогенов.

Классификация [ править ]

Существует несколько систем классификации онкогенов [20], но пока нет общепринятого стандарта. Иногда они группируются как в пространстве (движение извне клетки внутрь), так и в хронологическом (параллельное «нормальному» процессу передачи сигнала). Обычно используются несколько категорий:

КатегорияПримерыРакФункции генов
Факторы роста или митогеныc-Sisглиобластомы , фибросаркомы , остеосаркомы , карциномы груди и меланомы [21]вызывает пролиферацию клеток.
Рецепторные тирозинкиназырецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), HER2 / neuРак груди, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы [22]преобразовывать сигналы для роста и дифференцировки клеток.
Цитоплазматические тирозинкиназыСемейство Src, семейство Syk-ZAP-70 и семейство тирозинкиназ BTK , ген Abl в ХМЛ - филадельфийская хромосомаколоректальный рак и рак груди, меланомы, рак яичников, рак желудка, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак легких, рак мозга и рак крови [23]опосредуют ответы и активируют рецепторы клеточной пролиферации, миграции, дифференцировки и выживания [24]
Цитоплазматические серин / треониновые киназы и их регуляторные субъединицыКиназа Raf и циклин-зависимые киназы (за счет сверхэкспрессии ).злокачественная меланома, папиллярный рак щитовидной железы, колоректальный рак и рак яичников [25]Участвует в развитии организма, регуляции клеточного цикла, пролиферации, дифференцировке, выживании клеток и апоптозе [26]
Регуляторные GTPasesРас протеинаденокарциномы поджелудочной железы и толстой кишки, опухоли щитовидной железы и миелоидный лейкоз [27]участвует в передаче сигналов основного пути, ведущего к пролиферации клеток. [28]
Факторы транскрипцииген mycзлокачественные Т-клеточные лимфомы и острые милеоидные лейкозы, рак груди, рак поджелудочной железы, ретинобластома и мелкоклеточный рак легкого [29]-Они регулируют транскрипцию генов, вызывающих пролиферацию клеток.

Дополнительные свойства онкогенетического регулятора включают:

  • Факторы роста обычно секретируются специализированными или неспециализированными клетками для индукции пролиферации самих клеток, ближайших клеток или отдаленных клеток. Онкоген может заставить клетку секретировать факторы роста, даже если обычно этого не происходит. Тем самым он будет вызывать неконтролируемую пролиферацию ( аутокринную петлю ) и пролиферацию соседних клеток, что может привести к образованию опухоли. Это также может вызвать выработку гормонов роста в других частях тела.
  • Рецепторные тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к другим белкам, чтобы включать или выключать их. Рецепторные киназы добавляют фосфатные группы к рецепторным белкам на поверхности клетки (которая принимает белковые сигналы извне клетки и передает их внутрь клетки). Тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к тирозину аминокислоты целевого белка. Они могут вызвать рак, постоянно включая рецептор (постоянно), даже без сигналов извне клетки.
  • Ras - это небольшая GTPase, которая гидролизует GTP до GDP и фосфата. Ras активируется посредством передачи сигналов фактора роста (например, EGF, TGFbeta) и действует как бинарный переключатель (включение / выключение) в путях передачи сигналов роста. Нижестоящие эффекторы Ras включают три митоген-активируемые протеинкиназы Raf a MAP-киназа-киназа-киназа (MAPKKK), MEK a MAP-киназа-киназа (MAPKK) и ERK a MAP-киназа (MAPK), которые, в свою очередь, регулируют гены, которые опосредуют пролиферацию клеток. [30]

См. Также [ править ]

  • Противораковый ген
  • Онкогеномика
  • Ген супрессора опухоли
  • Онковирус
  • Генетическая предрасположенность
  • Локус количественного признака
  • Генетическая предрасположенность

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Wilbur B, ed. (2009). Мир клетки (7-е изд.). Сан-Франциско, К.
  2. ^ a b Страницы биологии Кимбалла. "Онкогены" Полный текст
  3. ^ Нобелевская премия по физиологии и медицине 2002 г. Иллюстрированное представление.
  4. ↑ Croce CM (январь 2008 г.). «Онкогены и рак». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (5): 502–11. DOI : 10.1056 / NEJMra072367 . PMID 18234754 . 
  5. ↑ Yokota J (март 2000 г.). «Прогрессирование опухоли и метастазирование» (PDF) . Канцерогенез . 21 (3): 497–503. DOI : 10.1093 / carcin / 21.3.497 . PMID 10688870 .  
  6. ↑ Нобелевская премия по физиологии и медицине 1989 г. Дж. Майклу Бишопу и Гарольду Э. Вармусу за открытие «клеточного происхождения ретровирусных онкогенов».
  7. ^ Бовери, Теодор (1914). Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren . Йена: Густав Фишер.
  8. ↑ Император всех болезней , Сиддхартха Мукерджи, 2011, стр. 363
  9. ^ Мартин Г.С. (июнь 2001 г.). «Охота на СРК». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 2 (6): 467–75. DOI : 10.1038 / 35073094 . PMID 11389470 . S2CID 205016442 .  
  10. ^ Czernilofsky А.П., Левинсон Д., Вармус Его, епископ JM, Tischer E Гудман HM (сентябрь 1980). «Нуклеотидная последовательность онкогена вируса саркомы птиц (src) и предлагаемая аминокислотная последовательность для генного продукта». Природа . 287 (5779): 198–203. DOI : 10.1038 / 287198a0 . PMID 6253794 . S2CID 4231060 .  
  11. ^ http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press.html Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1989 г. совместно Дж. Майклу Бишопу и Гарольду Э. Вармусу за открытие «клеточного происхождения ретровирусных онкогенов». ".] Пресс-релиз.
  12. ^ Ши, C; Вайнберг, Р.А. (май 1982 г.). «Выделение трансформирующей последовательности из клеточной линии карциномы мочевого пузыря человека». Cell . 29 (1): 161–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (82) 90100-3 . PMID 6286138 . S2CID 12046552 .  
  13. ↑ Лоури, Фрэн (5 мая 2011 г.). «Роберт Вайнберг награжден за открытие онкогена» . Medscape . Дата обращения 6 февраля 2020 .
  14. Перейти ↑ Reddy EP, Reynolds RK, Santos E, Barbacid M (ноябрь 1982). «Точечная мутация отвечает за приобретение трансформирующих свойств онкогеном карциномы мочевого пузыря человека Т24». Природа . 300 (5888): 149–52. DOI : 10.1038 / 300149a0 . PMID 7133135 . S2CID 34599264 .  
  15. ^ Глава 20 - новообразования Щитовидного - в: Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон (2007). Базовая патология Роббинса . Филадельфия: Сондерс. ISBN 978-1-4160-2973-1. 8-е издание.
  16. Перейти ↑ Todd R, Wong DT (1999). «Онкогены». Противораковые исследования . 19 (6A): 4729–46. PMID 10697588 . 
  17. ^ Хияль, H (2008). «Протоонкогены к онкогенам и раку». Природное образование . 1 (1).
  18. ^ Negrini M, Ferracin M, S Саббиони Кроче CM (июнь 2007). «МикроРНК при раке человека: от исследования к терапии» . Журнал клеточной науки . 120 (Pt 11): 1833–40. DOI : 10,1242 / jcs.03450 . PMID 17515481 . 
  19. ^ Эскела-Kerscher A, отними FJ (апрель 2006 г.). «Онкомиры - микроРНК, участвующие в развитии рака». Обзоры природы. Рак . 6 (4): 259–69. DOI : 10.1038 / nrc1840 . PMID 16557279 . S2CID 10620165 .  
  20. ^ Страница медицинской биохимии
  21. ^ Нажмите RD, Мишра A, Gillaspy G, Samols D, Goldthwait DA (июнь 1989). «Контроль экспрессии мРНК c-sis в клетках глиобластомы человека с помощью сложного эфира форбола и трансформирующего фактора роста бета 1». Cancer Res . 49 (11): 2914–20. PMID 2655888 . 
  22. ^ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (май 2004 г.). «Открытие рецепторных тирозинкиназ: мишени для лечения рака». Обзоры природы. Рак . 4 (5): 361–70. DOI : 10.1038 / nrc1360 . PMID 15122207 . S2CID 6939454 .  
  23. ^ Сумская JM, Gallick GE (декабрь 2003). «Киназы семейства Src в опухолевой прогрессии и метастазировании». Обзоры метастазов рака . 22 (4): 337–58. DOI : 10,1023 / A: 1023772912750 . PMID 12884910 . S2CID 12380282 .  
  24. ↑ Thomas SM, Brugge JS (1 ноября 1997 г.). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 13 (1): 513–609. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.13.1.513 . PMID 9442882 . 
  25. ^ Гарнетт MJ, Marais R (октябрь 2004). «Виновен по обвинению: B-RAF - человеческий онкоген». Раковая клетка . 6 (4): 313–9. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.09.022 . PMID 15488754 . 
  26. ^ Leicht DT, Balan V, Kaplun A, Singh-Gupta V, Kaplun L, Dobson M, Tzivion G (август 2007). «Киназы Raf: функция, регуляция и роль в раке человека» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1773 (8): 1196–212. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2007.05.001 . PMC 1986673 . PMID 17555829 .  
  27. ↑ Bos JL (сентябрь 1989 г.). «Онкогены ras при раке человека: обзор». Исследования рака . 49 (17): 4682–9. PMID 2547513 . 
  28. ^ Гильгенфельд R (декабрь 1995). «Регуляторные ГТФазы». Текущее мнение в структурной биологии . 5 (6): 810–7. DOI : 10.1016 / 0959-440X (95) 80015-8 . PMID 8749370 . 
  29. ^ Felsher DW, Bishop JM (август 1999). «Обратимый туморогенез с помощью MYC в гемопоэтических клонах». Молекулярная клетка . 4 (2): 199–207. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80367-6 . PMID 10488335 . 
  30. ^ Cargnello, M .; Ру, ПП (2011). «Активация и функция MAPKs и их субстратов, MAPK-Activated Protein Kinases» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 75 (1): 50–83. DOI : 10.1128 / MMBR.00031-10 . PMC 3063353 . PMID 21372320 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Онкогены и опухолевые супрессоры дрозофилы - Интерактивная муха