Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Соматическая эволюция - это накопление мутаций и эпимутаций в соматических клетках (клетках тела, в отличие от зародышевой плазмы и стволовых клеток ) в течение жизни, а также влияние этих мутаций и эпимутаций на приспособленность этих клеток. Этот эволюционный процесс был впервые продемонстрирован исследованиями Берта Фогельштейна при раке толстой кишки. Соматическая эволюция важна в процессе старения, а также в развитии некоторых заболеваний, в том числе рака.

Естественный отбор при раке [ править ]

Клетки в предзлокачественных и злокачественных новообразованиях ( опухолях ) эволюционируют в результате естественного отбора . [1] [2] Это объясняет, как рак развивается из нормальной ткани и почему его трудно вылечить. Для естественного отбора есть три необходимых и достаточных условия, и все они выполняются в новообразовании:

  1. Должны быть различия в популяции. Новообразования представляют собой мозаику различных мутантных клеток с генетическими и эпигенетическими изменениями, которые отличают их от нормальных клеток.
  2. Переменные черты должны передаваться по наследству. Когда раковая клетка делится, обе дочерние клетки наследуют генетические и эпигенетические аномалии родительской клетки, а также могут приобретать новые генетические и эпигенетические аномалии в процессе клеточного воспроизводства.
  3. Это изменение должно влиять на выживание или воспроизводство ( приспособленность ). Хотя многие из генетических и эпигенетических аномалий в новообразованиях, вероятно, являются нейтральной эволюцией , было показано, что многие из них увеличивают пролиферацию мутантных клеток или снижают скорость их гибели ( апоптоз ). [3] (См. Клейма ниже)

Клетки в новообразованиях конкурируют за ресурсы, такие как кислород и глюкоза, а также за пространство. Таким образом, клетка, которая приобретает мутацию, которая увеличивает ее приспособленность, будет генерировать больше дочерних клеток, чем клетки-конкуренты, у которых эта мутация отсутствует. Таким образом, популяция мутантных клеток, называемая клоном, может разрастаться в новообразовании. Клональная экспансия - признак естественного отбора при раке.

Лечение рака действует как форма искусственного отбора, убивая чувствительные раковые клетки, но оставляя устойчивые клетки . Часто опухоль вырастает из этих устойчивых клеток, у пациента возникает рецидив, и ранее применявшаяся терапия больше не убивает раковые клетки. Этот отбор по устойчивости аналогичен многократному опрыскиванию сельскохозяйственных культур пестицидом и отбору устойчивых вредителей до тех пор, пока пестицид не перестанет быть эффективным.

Эволюция сложных биологических систем [ править ]

Современные описания биологической эволюции, как правило, подробно описывают основные факторы, способствующие эволюции, такие как формирование локальной микросреды, устойчивость к мутациям, молекулярное вырождение и загадочные генетические вариации. [4] Многие из этих факторов, способствующих эволюции, были выделены и описаны для рака. [5]

Многоуровневый выбор [ править ]

Рак - классический пример того, что биологи-эволюционисты называют многоуровневым отбором : на уровне организма рак обычно фатален, поэтому существует отбор по генам и организации тканей [6] [7], которые подавляют рак. На уровне клетки происходит отбор для увеличения пролиферации и выживаемости клеток, так что мутантная клетка, которая приобретает один из признаков рака [3] (см. Ниже), будет иметь конкурентное преимущество перед клетками, которые не приобрели клеймо. Таким образом, на уровне клетки происходит отбор рака.

История [ править ]

Пре-Ноуэлл и Кэрнс [ править ]

Самые ранние идеи о неопластической эволюции исходят от Бовери [8], который предположил, что опухоли возникают в результате хромосомных аномалий, передаваемых дочерним клеткам. В последующие десятилетия было признано, что рак имеет клональное происхождение, связанное с хромосомными аберрациями. [9] [10] [11] [12]

Раннее математическое моделирование рака, выполненное Армитажем и Доллем , заложило основу для будущего развития соматической эволюционной теории рака. Армитаж и Долл объяснили данные о заболеваемости раком как функцию возраста как процесс последовательного накопления соматических мутаций (или других шагов, ограничивающих скорость). [13]

Достижения в цитогенетике способствовали обнаружению хромосомных аномалий в новообразованиях, в том числе филадельфийской хромосомы при хроническом миелогенном лейкозе [14] и транслокаций при остром миелобластном лейкозе. [15] Последовательности кариотипов, замещающих друг друга в опухоли, наблюдались по мере ее развития. [16] [17] [18] Исследователи выдвинули гипотезу, что рак развивается в результате последовательности хромосомных мутаций и отбора [6] [17] [19] [20], и что терапия может дополнительно отобрать клоны. [21]

Кнудсон, Кэрнс и Ноуэлл [ править ]

В 1971 году Кнудсон опубликовал гипотезу о двух случаях мутации и рака, основанную на статистическом анализе наследственных и спорадических случаев ретинобластомы. [22] Он предположил, что ретинобластома возникла в результате двух мутаций; одна из которых может быть унаследованной или соматической, за которой следует вторая соматическая мутация. Цитогенетические исследования локализовали область на длинном плече хромосомы 13, а молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что туморогенез был связан с хромосомными механизмами, такими как митотическая рекомбинация или неразрывность, что могло привести к гомозиготности мутации. [23] Ген ретинобластомы был первым геном-супрессором опухоли, который был клонирован в 1986 году.

Кэрнс выдвинул гипотезу о другом, но дополнительном механизме подавления опухоли в 1975 году, основанном на архитектуре ткани для защиты от отбора вариантов соматических клеток с повышенной приспособленностью в пролиферирующих эпителиальных популяциях, таких как кишечник и другие эпителиальные органы. [6]Он предположил, что это может быть достигнуто путем ограничения количества стволовых клеток, например, в основании кишечных крипт и ограничения возможностей для конкуренции между клетками путем отложения дифференцированных кишечных клеток в кишечник. Существенные предсказания этой модели были подтверждены, хотя мутации в некоторых генах-супрессорах опухолей, включая CDKN2A (p16), предрасполагают к клональным экспансиям, которые охватывают большое количество крипт в некоторых условиях, таких как пищевод Барретта. Он также постулировал бессмертную цепь ДНК, которая обсуждается в гипотезе бессмертной цепи ДНК .

Ноуэлл синтезировал эволюционный взгляд на рак в 1976 году как на процесс генетической нестабильности и естественного отбора. [1] Большинство происходящих изменений вредны для клетки, и эти клоны будут иметь тенденцию к вымиранию, но иногда возникают выборочно полезные мутации, которые приводят к клональным экспансиям. Эта теория предсказывает уникальный генетический состав в каждом новообразовании из-за случайного процесса мутаций, генетических полиморфизмов в человеческой популяции и различий в давлении отбора микроокружения новообразования. Предполагается, что вмешательства будут иметь разные результаты у разных пациентов. Что еще более важно, теория предсказывает появление устойчивых клонов под воздействием селективной терапии. С 1976 года исследователи идентифицировали клональные экспансии [24][25] [26] [27] [28] [29] и генетическая гетерогенность [30] [31] [32] [33] [34] [35] во многих различных типах новообразований.

Соматическая эволюция в прогрессе [ править ]

Генетическая гетерогенность новообразований [ править ]

Существует несколько уровней генетической гетерогенности, связанной с раком, в том числе однонуклеотидный полиморфизм (SNP), [36] мутации в последовательности, [31] микросателлитные сдвиги [30] и нестабильность, [37] потеря гетерозиготности (LOH), [35] Copy вариации числа (обнаруживаемые как сравнительной геномной гибридизацией (CGH), [32], так и массивом CGH, [38] ), так и кариотипические вариации, включая структурные аберрации хромосом и анеуплоидию. [33] [34] [39] [40] [41] Исследования по этому вопросу были сосредоточены в основном на уровне генных мутаций, поскольку вариация числа копий, LOH и специфические хромосомные транслокации объясняются в контексте генных мутаций. Таким образом, необходимо объединить несколько уровней генетической изменчивости в контексте сложной системы и многоуровневого отбора.

Системная нестабильность является основным фактором генетической неоднородности. [42] Для большинства видов рака нестабильность генома отражается в высокой частоте мутаций во всей последовательности ДНК генома (а не только в областях, кодирующих белок, которые составляют лишь 1,5% генома [43] ). При полногеномном секвенировании различных типов рака большое количество мутаций было обнаружено в двух случаях рака груди (около 20 000 точечных мутаций [44] ), 25 меланомах (от 9 000 до 333 000 точечных мутаций [45] ) и раке легких (50 000 точечных мутаций. и 54 000 мелких добавлений и удалений [46]). Нестабильность генома также упоминается как характеристика, способствующая достижению конечных точек развития рака. [3]

Многие из соматических эволюционных исследований традиционно были сосредоточены на клональной экспансии, поскольку можно проследить повторяющиеся типы изменений, чтобы проиллюстрировать эволюционный путь на основе доступных методов. Недавние исследования как прямого секвенирования ДНК, так и анализа кариотипа иллюстрируют важность высокого уровня гетерогенности в соматической эволюции. Для образования солидных опухолей задействовано несколько циклов клональной и неклональной экспансии. [40] [47] Даже на типичной фазе клональной экспансии существуют значительные уровни гетерогенности внутри клеточной популяции, однако большинство из них недостаточно детектируются, когда смешанные популяции клеток используются для молекулярного анализа. В солидных опухолях большинство генных мутаций не являются повторяющимися типами [48].и кариотипы тоже. [40] [42] Эти анализы предлагают объяснение выводов о том, что не существует общих мутаций, характерных для большинства видов рака. [49]

Соматическая эволюция с помощью эпигенетики [ править ]

Состояние клетки может изменяться эпигенетически в дополнение к генетическим изменениям. Наиболее изученными эпигенетическими изменениями в опухолях являются молчание или экспрессия генов за счет изменений в метилировании пар нуклеотидов CG в промоторных областях генов. Эти паттерны метилирования копируются в новые хромосомы, когда клетки реплицируют свои геномы, и поэтому изменения метилирования наследуются и подвергаются естественному отбору. Считается, что изменения метилирования происходят чаще, чем мутации в ДНК, и поэтому могут быть причиной многих изменений во время неопластической прогрессии (процесса, в результате которого нормальная ткань становится злокачественной), особенно на ранних стадиях. Например, когда потеря экспрессии белка репарации ДНКMGMT возникает при раке толстой кишки, он вызывается мутацией только в 4% случаев, в то время как в большинстве случаев потеря происходит из-за метилирования его промоторной области. [50] Точно так же, когда потеря экспрессии белка репарации ДНК PMS2 происходит при раке толстой кишки, это вызвано мутацией примерно в 5% случаев, в то время как в большинстве случаев потеря экспрессии происходит из-за метилирования промотора его спаривания. партнер MLH1 (PMS2 нестабилен в отсутствие MLH1). [51] Эпигенетические изменения прогрессирования взаимодействуют с генетическими изменениями. Например, эпигенетическое подавление генов, ответственных за восстановление неправильных пар или повреждений ДНК (например, MLH1 или MSH2), приводит к увеличению генетических мутаций.

Дефицит белков репарации ДНК PMS2 , MLH1 , MSH2 , MSH3 , MSH6 или BRCA2 может вызывать до 100-кратное увеличение частоты мутаций [52] [53] [54] Эпигенетические дефициты экспрессии белков гена репарации ДНК были обнаружены во многих раковых заболеваниях. , хотя не все недостатки были оценены для всех видов рака. Белки репарации ДНК с эпигенетической недостаточностью включают BRCA1 , WRN , MGMT , MLH1 , MSH2 , ERCC1 , PMS2 , XPF, P53 , PCNA.и OGG1 , и их дефицит обнаруживается с частотой от 13% до 100% при различных формах рака. [ необходима цитата ] (См. также Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК .)

В дополнение к хорошо изученному метилированию эпигенетического промотора, совсем недавно были получены существенные данные об эпигенетических изменениях при раке из-за изменений в архитектуре гистонов и хроматина и изменений в экспрессии микроРНК (микроРНК либо вызывают деградацию матричных РНК, либо блокируют их трансляцию ) [ 55] например, гипометилирование из промотора для микроРНК микроРНК-155 увеличивает экспрессию MIR-155, и этот повышенный генов репарации микроРНК-155 мишени ДНК MLH1, MSH2 и Msh6, в результате чего каждый из них , чтобы иметь уменьшенную экспрессию. [56]

При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного соматически наследуемым гиперметилированием промотора CpG-островков), чем из-за мутаций. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций автостопщика или пассажира. [57] Напротив, в опухолях толстой кишки по сравнению с прилегающей нормальной слизистой оболочкой толстой кишки имеется от 600 до 800 соматически наследуемых сильно метилированных островков CpG в промоторах генов в опухолях, в то время как эти островки CpG не метилированы в прилегающей слизистой оболочке. [58] [59] [60]

Метилирование цитозина динуклеотидов CpG является соматически наследуемой и консервативной регуляторной меткой, которая обычно связана с репрессией транскрипции. CpG-островки чрезвычайно стабильно сохраняют свое общее неметилированное состояние (или метилированное состояние) на протяжении нескольких поколений клеток. [61]

Клональные расширения [ править ]

Одной общей чертой неопластического прогрессирования является разрастание клона с генетическим или эпигенетическим изменением. Это может быть случайностью, но более вероятно из-за того, что расширяющийся клон имеет конкурентное преимущество (преимущество в воспроизводстве или выживании) по сравнению с другими клетками в ткани. Поскольку клоны часто имеют множество генетических и эпигенетических изменений в своих геномах, часто неясно, какие из этих изменений вызывают репродуктивное преимущество или преимущество в выживании, а какие другие изменения являются просто автостопными или пассажирскими мутациями (см. Глоссарий ниже) при клональной экспансии.

Клональные экспансии чаще всего связаны с потерей генов-супрессоров опухолей p53 (TP53) или p16 (CDKN2A / INK4a). При раке легких клон с мутацией р53 распространился по поверхности одного легкого и проник в другое легкое. [28] При раке мочевого пузыря клоны с потерей p16 распространились по всей поверхности мочевого пузыря. [62] [63] Аналогичным образом, большие экспансии клонов с потерей p16 наблюдались в полости рта [25] и в пищеводе Барретта . [26] Клональные экспансии, связанные с инактивацией р53, также появились в коже, [24] [64] пищеводе Барретта , [26]мозг [65] и почки. [66] Дальнейшие клональные экспансии наблюдались в желудке, [67] мочевом пузыре, [68] толстой кишке, [69] легком [70] гематопоэтических (кровяных) клетках [71] и простате. [72]

Эти клональные экспансии важны как минимум по двум причинам. Во-первых, они генерируют большую целевую популяцию мутантных клеток и, таким образом, увеличивают вероятность того, что в этом клоне будут приобретены множественные мутации, необходимые для возникновения рака. Во-вторых, по крайней мере в одном случае размер клона с потерей p53 был связан с повышенным риском того, что предзлокачественная опухоль станет злокачественной. [73] Считается, что процесс развития рака включает последовательные волны клональных экспансий внутри опухоли. [74]

Полевые дефекты [ править ]

Продольно открытый сегмент свежей резекции толстой кишки показывает рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, показывающая вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. На диаграмме показаны субклоны и субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин «полевая канцеризация» был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, чтобы предрасполагать его к развитию рака. [75] С тех пор термины «канцеризация поля» и «дефект поля» стали использоваться для описания предраковых тканей, в которых вероятно возникновение новых видов рака. Например, полевые дефекты были идентифицированы в большинстве основных областей, подверженных онкогенезу, в желудочно-кишечном (GI) тракте. [76] Раковые образования желудочно-кишечного тракта, которые, как показано, в некоторой степени вызваны дефектами поля, включают плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) , рак ротоглотки / гортани ,аденокарциномы пищевода и пищевода плоскоклеточный рак , рак желудка , желчных протоков рак , рак поджелудочной железы , рак тонкой кишки и рак толстой кишки .

В толстой кишке , А дефект поля , вероятно , возникает при естественном отборе о наличии мутантного или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток в основании одной из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка, если она обладает селективным преимуществом, может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может привести к появлению патологического участка ткани или дефекта поля. Рисунок в этом разделе включает фотографию недавно резецированного и продольно открытого сегмента толстой кишки, который может представлять собой большой дефект поля, в котором есть рак толстой кишки и четыре полипа.. Четыре полипа, помимо рака, могут представлять субклоны с пролиферативными преимуществами.

Последовательность событий, приводящих к возникновению этого возможного дефекта поля, указана под фотографией. На схематической диаграмме показана большая область желтого цвета, указывающая на большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, который образовался в результате клональной экспансии исходной клетки на основе селективного преимущества. Внутри этого первого большого участка могла произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобрела дополнительное селективное преимущество по сравнению с другими стволовыми клетками внутри участка, и эта измененная стволовая клетка увеличилась клонально, образуя вторичный участок, или субклон в исходном патче. На схеме это обозначено четырьмя меньшими участками разного цвета в большой желтой исходной области. В этих новых патчах (субклонах) процесс мог повторяться несколько раз,новообразования ) или злокачественное новообразование (рак). Эти новообразования также обозначены на схеме под фотографией 4 маленькими желто-коричневыми кружками (полипы) и более крупной красной областью (рак). Рак на фотографии произошел в слепой кишке толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фото расположен снаружи по отношению к внешней стенке толстой кишки. В сегменте толстой кишки, показанном здесь, толстая кишка была разрезана вдоль, чтобы обнажить внутреннюю поверхность толстой кишки и показать рак и полипы, возникающие внутри внутренней эпителиальной выстилки толстой кишки.

Филогенетический анализ [ править ]

Филогенетика может применяться к клеткам в опухолях для выявления эволюционных взаимоотношений между клетками, точно так же, как она используется для выявления эволюционных взаимоотношений между организмами и видами. Шибата, Таваре и его коллеги использовали это, чтобы оценить время между возникновением опухоли и ее обнаружением в клинике. [30] Louhelainen et al. использовали экономию, чтобы восстановить отношения между образцами биопсии на основе потери гетерозиготности. [77] Филогенетические деревья не следует путать с онкогенными деревьями, [78]которые представляют общие последовательности генетических событий во время неопластической прогрессии и не отражают родственные связи общего происхождения, которые необходимы для филогении. Актуальный обзор в этой области см. В Bast 2012. [79]

Адаптивные пейзажи [ править ]

Адаптивный ландшафт - это гипотетический топологический ландшафт, на котором предполагается иметь место эволюция. Это похоже на ландшафт пригодности Райта [80] [81], в котором расположение каждой точки представляет генотип организма, а высота представляет приспособленность этого организма в текущей среде. Однако, в отличие от жесткого пейзажа Райта, адаптивный ландшафт податлив. Он легко меняет форму с изменениями плотности популяции и стратегий выживания / репродукции, используемых внутри и среди различных видов.

Теория эволюции смещения равновесия Райта сочетает генетический дрейф (случайную ошибку выборки при передаче генов) и естественный отбор, чтобы объяснить, как могут быть заняты несколько пиков в ландшафте приспособленности или как популяция может достичь более высокого пика в этом ландшафте. Эта теория, основанная на предположении, что отбор, зависящий от плотности, является основной формой отбора, приводит к тому, что ландшафт приспособленности является относительно жестким. Жесткий ландшафт - это такой ландшафт, который не меняется даже при значительных изменениях положения и состава стратегий в этом ландшафте.

В отличие от ландшафта приспособленности, адаптивный ландшафт строится исходя из предположения, что задействован как плотность, так и частотно-зависимый отбор (отбор зависит от частоты, когда приспособленность вида зависит не только от стратегии этого вида, но и от стратегии всех других видов). разновидность). Таким образом, форма адаптивного ландшафта может резко измениться в ответ даже на небольшие изменения в стратегиях и плотности. [82]

Гибкость адаптивных ландшафтов обеспечивает несколько способов естественного отбора пересекать долины и занимать несколько вершин без необходимости вносить существенные изменения в свои стратегии. В контексте моделей дифференциальных или разностных уравнений для популяционной динамики адаптивный ландшафт может быть фактически построен с использованием функции, генерирующей приспособленность . [83]Если данный вид способен развиваться, он со временем «поднимется» по адаптивному ландшафту к пику приспособленности за счет постепенных изменений своего среднего фенотипа в соответствии с динамикой стратегии, которая включает наклон адаптивного ландшафта. Поскольку адаптивный ландшафт не является жестким и может изменять форму в процессе эволюции, возможно, что вид может быть доведен до максимальной, минимальной или седловой точки адаптивного ландшафта. Популяция на глобальном максимуме адаптивного ландшафта соответствует эволюционно стабильной стратегии.(ESS) и станет доминирующим, ведя всех остальных к исчезновению. Популяции в минимальной или седловой точке не устойчивы к инвазии, так что введение немного другого мутантного штамма может продолжить эволюционный процесс в направлении незанятых локальных максимумов.

Адаптивный ландшафт представляет собой полезный инструмент для изучения соматической эволюции, поскольку он может описать процесс эволюции мутантной клетки от небольшой опухоли к инвазивному раку. Понимание этого процесса с точки зрения адаптивного ландшафта может привести к борьбе с раком через внешние манипуляции с формой ландшафта. [84] [85]

Признаки рака как эволюционные адаптации новообразования [ править ]

В своей знаковой работе, отличительные черты Рака , [3] Hanahan и Вайнберг предполагают , что рак может быть описан с помощью небольшого числа основных принципов, несмотря на сложности заболевания. Авторы описывают, как прогрессирование опухоли происходит посредством процесса, аналогичного дарвиновской эволюции, где каждое генетическое изменение дает клетке преимущество в росте. Эти генетические изменения можно сгруппировать в шесть «признаков», которые заставляют популяцию нормальных клеток становиться раком. Шесть отличительных черт:

  1. самодостаточность в сигналах роста
  2. нечувствительность к сигналам, препятствующим росту
  3. уклонение от апоптоза
  4. безграничный репликативный потенциал
  5. устойчивый ангиогенез и
  6. тканевая инвазия и метастазирование.

Генетическая нестабильность определяется как «разрешающая способность», которая способствует приобретению других мутаций из-за дефектов репарации ДНК.

Признак «самодостаточность в сигналах роста» описывает наблюдение, что опухолевые клетки производят многие из собственных сигналов роста и, таким образом, больше не полагаются на сигналы пролиферации из микросреды. Нормальные клетки поддерживаются в неделящемся состоянии с помощью сигналов против роста, от которых раковые клетки учатся уклоняться посредством генетических изменений, вызывающих «нечувствительность к сигналам против роста». Нормальная клетка инициирует запрограммированную гибель клеток (апоптоз) в ответ на такие сигналы, как повреждение ДНК, избыточная экспрессия онкогена и недостаточность фактора выживания, но раковая клетка учится «уклоняться от апоптоза», что приводит к накоплению аберрантных клеток. Большинство клеток млекопитающих могут реплицироваться ограниченное количество раз из-за прогрессирующего укорачивания теломер; практически все злокачественные раковые клетки обретают способность поддерживать свои теломеры, обеспечивая «безграничный репликативный потенциал». Поскольку клетки не могут выжить на расстояниях более 100 мкм от источника крови, раковые клетки должны инициировать образование новых кровеносных сосудов, чтобы поддерживать их рост в процессе «устойчивого ангиогенеза». Во время развития большинства видов рака первичные опухолевые клетки приобретают способность подвергаться «инвазии и метастазированию», в результате чего они мигрируют в окружающую ткань и перемещаются в отдаленные участки тела, образуя вторичные опухоли. раковые клетки должны инициировать образование новых кровеносных сосудов, чтобы поддерживать их рост в процессе «устойчивого ангиогенеза». Во время развития большинства видов рака первичные опухолевые клетки приобретают способность подвергаться «инвазии и метастазированию», в результате чего они мигрируют в окружающую ткань и перемещаются в отдаленные участки тела, образуя вторичные опухоли. раковые клетки должны инициировать образование новых кровеносных сосудов, чтобы поддерживать их рост в процессе «устойчивого ангиогенеза». Во время развития большинства видов рака первичные опухолевые клетки приобретают способность подвергаться «инвазии и метастазированию», в результате чего они мигрируют в окружающую ткань и перемещаются в отдаленные участки тела, образуя вторичные опухоли.

Пути, по которым клетки превращаются в злокачественные опухоли, различны, и порядок, в котором появляются отличительные признаки, может варьироваться от опухоли к опухоли. Ранние генетические явления в онкогенезе трудно измерить клинически, но их можно смоделировать в соответствии с известной биологией. [86] Макроскопические опухоли теперь начинают описывать с точки зрения лежащих в их основе генетических изменений, предоставляя дополнительные данные для уточнения структуры, описанной в «Признаках рака».

Клональная эволюция и раковые стволовые клетки [ править ]

Моноклональная теория происхождения рака [ править ]

Теория о моноклональном происхождении рака утверждает, что, как правило, новообразования возникают из одной клетки. [1] Хотя некоторые канцерогены могут мутировать более чем одну клетку одновременно, опухолевая масса обычно представляет собой потомство одной клетки или очень небольшого числа клеток. [1] В процессе канцерогенеза требуется серия мутаций, чтобы клетка превратилась из нормальной в предзлокачественную, а затем в раковую клетку. [87] Мутировавшие гены обычно принадлежат к классам смотрителя, привратника, ландшафтного дизайнера или нескольким другим генам. Мутация в конечном итоге приводит к появлению десяти признаков рака.

Раковые стволовые клетки [ править ]

Основная статья: раковые стволовые клетки

Первую злокачественную клетку, которая дает начало опухоли, часто называют раковыми стволовыми клетками. [88]

Гипотеза рак стволовых клеток основывается на том факте , что многие опухоли являются гетерогенными - клетки в опухоли варьироваться в зависимости от фенотипа и функций. [88] [89] [90] Текущие исследования показывают, что при многих формах рака существует явная иерархия между клетками. [88] [89] [90] в целом в опухоли имеется небольшая популяция клеток - около 0,2% –1% [89], которая проявляет свойства, подобные стволовым клеткам. Эти клетки обладают способностью давать начало множеству клеток в опухолевой ткани, бесконечно самообновляться и при переносе могут образовывать новые опухоли. Согласно гипотезе, раковые стволовые клетки - единственные клетки, способные ктуморогенез - зарождение новой опухоли. [88] Гипотеза раковых стволовых клеток может объяснить такие явления, как метастазирование и ремиссия .

Моноклональная модель рака и модель раковых стволовых клеток не исключают друг друга. [88] Раковые стволовые клетки возникают в результате клональной эволюции в результате отбора клеток с наивысшей приспособленностью к новообразованию . Таким образом, гетерогенный характер новообразования можно объяснить двумя процессами - клональной эволюцией или иерархической дифференцировкой клеток, регулируемой раковыми стволовыми клетками. [88] Все виды рака возникают в результате соматической эволюции, но только некоторые из них соответствуют гипотезе раковых стволовых клеток. [88]Эволюционные процессы не прекращаются, когда в опухоли возникает популяция раковых стволовых клеток. Лекарственные препараты для лечения рака оказывают сильное избирательное воздействие на все типы клеток опухолей, включая раковые стволовые клетки, которые будут вынуждены выработать устойчивость к лечению. Раковые стволовые клетки не всегда должны обладать наивысшей устойчивостью среди клеток опухоли, чтобы выжить при химиотерапии и впоследствии вновь появиться. Выжившие клетки могут находиться в особой микросреде , которая защищает их от неблагоприятных последствий лечения. [88]

В настоящее время неясно, возникают ли раковые стволовые клетки в результате трансформации взрослых стволовых клеток, остановки созревания клеток-предшественников или в результате дедифференцировки зрелых клеток. [89]

Соматическая эволюция терапевтического сопротивления [ править ]

Терапевтическая резистентность наблюдалась практически во всех формах терапии с самого начала лечения рака. [91] В большинстве случаев методы лечения, по-видимому, выбирают мутации в генах или путях, на которые нацелено лекарство.

Устойчивость к метотрексату [ править ]

Некоторые из первых доказательств генетической основы приобретенной терапевтической резистентности были получены в результате исследований метотрексата. Метотрексат подавляет ген дигидрофолатредуктазы (DHFR). Однако терапия метотрексатом, по-видимому, отбирает клетки с дополнительными копиями (амплификацией) DHFR, которые устойчивы к метотрексату. Это было замечено как в культуре клеток [92], так и в образцах опухолей пациентов, получавших метотрексат. [93] [94] [95] [96]

Устойчивость к 5-фторурацилу [ править ]

Обычная цитотоксическая химиотерапия, используемая при различных формах рака, 5-фторурацил (5-FU), нацелена на путь TYMS, и устойчивость может развиваться за счет эволюции дополнительных копий TYMS, тем самым ослабляя действие препарата. [97]

Устойчивость к препаратам, направленным на BCR-ABL [ править ]

В случае гливека (иматиниба), который нацелен на гибридный ген BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе , резистентность часто развивается в результате мутации, которая изменяет форму сайта связывания лекарства. [98] [99] Последовательное применение лекарств может привести к последовательному развитию мутаций устойчивости к каждому лекарству по очереди. [100]

Гливек не так разборчив, как предполагалось изначально. Оказалось, что он нацелен на другие гены тирозинкиназы и может использоваться для борьбы с опухолями стромы желудочно-кишечного тракта (GIST) , которые вызваны мутациями в c-KIT. Однако пациенты с GIST иногда рецидивируют с дополнительными мутациями в c-KIT, которые делают раковые клетки устойчивыми к Gleevec. [101] [102]

Устойчивость к лекарствам, нацеленным на EGFR [ править ]

Гефитиниб (Иресса) и Эрлотиниб (Тарцева) - ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), используемые для пациентов с немелкоклеточным раком легкого , опухоли которых имеют соматические мутации в EGFR. Однако со временем опухоли большинства пациентов становятся устойчивыми к этим препаратам. У пациентов, у которых развилась клиническая резистентность к гефитинибу или эрлотинибу, были обнаружены два основных механизма приобретенной устойчивости: [103] точечные мутации в гене EGFR, нацеленные на лекарства, [104] и амплификация MET, другой рецепторной тирозинкиназы, которая может обходить EGFR, чтобы активировать нисходящую передачу сигналов в ячейке. В первоначальном исследовании 22% опухолей с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу имели амплификацию МЕТ. [105]Для решения этих проблем в настоящее время проводятся клинические испытания необратимых ингибиторов EGFR (которые подавляют рост даже в клеточных линиях с мутациями в EGFR), комбинации ингибиторов киназы EGFR и MET и ингибиторов Hsp90 (EGFR и MET требуют, чтобы белки Hsp90 сворачивались должным образом. ). Кроме того, повторные биопсии опухоли у пациентов по мере развития у них устойчивости к этим препаратам помогут понять динамику опухоли.

Устойчивость к препаратам селективных модулятора рецепторов эстрогена [ править ]

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) - это обычно используемая адъювантная терапия при эстроген-рецепторно-положительном (ERα +) раке молочной железы и профилактическое лечение женщин с высоким риском заболевания. Существует несколько возможных механизмов устойчивости к SERM, хотя относительная клиническая важность каждого из них обсуждается. К ним относятся: [106] [107]

  • Потеря рецептора эстрогена альфа (ERα) [108]
    • Хотя это может быть механизмом устойчивости у меньшинства женщин, большинство опухолей ERα +, которые становятся устойчивыми к SERMS, остаются ERα + [109]
  • Повышенная относительная экспрессия ERβ по сравнению с ERα
  • Вмешательство / перекрестные помехи с сигнальными путями фактора роста, такими как EGFR / HER2
  • Мутации в рецепторах эстрогенов
  • Изменения в ко-регуляторных белках
    • Взаимодействие между SERM, ER и ко-регуляторными белками может влиять на то, действует ли SERM как антагонист эстрогена или как агонист эстрогена.
  • Снижение метаболической активации тамоксифена [110]
    • Полиморфизм CYP2D6 показывает переменную скорость превращения тамоксифена в его активированную антиэстрогенную форму. [111]

Устойчивость к антиандрогенной терапии [ править ]

Большинство видов рака предстательной железы происходит из клеток, которые стимулируются андрогенами к размножению. Поэтому большинство методов лечения рака простаты основано на удалении или блокировании андрогенов. Мутации в рецепторе андрогенов (AR) наблюдались при антиандрогенно-резистентном раке простаты, что делает AR сверхчувствительным к низким уровням андрогенов, остающимся после терапии. [112] Аналогичным образом, дополнительные копии гена AR (амплификация) наблюдались при устойчивом к андрогенам раке простаты. [113] Считается, что эти дополнительные копии гена делают клетки сверхчувствительными к низким уровням андрогенов и, таким образом, позволяют им размножаться при антиандрогенной терапии.

Устойчивость к лучевой терапии [ править ]

Также обычно наблюдается устойчивость к лучевой терапии. Однако на сегодняшний день сравнение злокачественной ткани до и после лучевой терапии не проводилось для выявления генетических и эпигенетических изменений, выбранных под воздействием радиации. В глиомах , форме рака головного мозга, лучевая терапия, по-видимому, выбирает стволовые клетки, [114] [115], хотя неясно, вернется ли опухоль к пропорции раковых стволовых клеток до лечения после терапии или лучевая терапия выбирает для изменение, которое сохраняет клетки глиомы в состоянии стволовых клеток.

Использование эволюции в терапии [ править ]

Лекарства и методы лечения рака, обычно используемые сегодня, эволюционно инертны и представляют собой сильную селекционную силу, которая приводит к лекарственной устойчивости. [116] Возможный способ избежать этого - использовать лечебный агент, который эволюционировал бы вместе с раковыми клетками.

Аноксические бактерии [ править ]

Аноксические бактерии могут использоваться в качестве конкурентов или хищников в гипоксической среде внутри опухолей. [116] Ученые интересовались идеей использования аноксических бактерий более 150 лет, но до недавнего времени в этой области не было большого прогресса. Согласно Джайну и Форбсу, клетки должны соответствовать нескольким требованиям, чтобы считаться эффективными противораковыми бактериями: [117] 1. Бактерия не может быть токсичной для хозяина 2. Ее популяция должна быть ограничена массой опухоли 3. Она должна иметь возможность равномерно диспергироваться в новообразовании 4. По окончании лечения бактерия должна легко удаляться от хозяина 5 . Он не должен вызывать серьезный иммунный ответ 6. Он должен быть способен вызывать гибель опухолевых клеток из-за конкуренции за питательные вещества. В процессе лечения раковые клетки, скорее всего, выработают некоторую форму устойчивости к бактериальному лечению. Однако, будучи живым организмом, бактерии могут эволюционировать вместе с опухолевыми клетками, что потенциально устраняет возможность резистентности. [117]

Возможные ограничения [ править ]

Поскольку бактерии предпочитают бескислородную среду, они неэффективны при уничтожении клеток на периферии опухоли, где эффективна подача кислорода. Сочетание бактериального лечения с химическими препаратами увеличит шансы уничтожить опухоль. [117]

Онколитические вирусы [ править ]

Онколитические вирусы созданы для заражения раковых клеток. Ограничения этого метода включают иммунный ответ на вирус и возможность превращения вируса в патоген . [116]

Естественный отбор [ править ]

Манипулируя средой опухоли, можно создать благоприятные условия для клеток с наименьшей устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам, чтобы они стали более приспособленными и вытеснили остальную часть населения. Химиотерапия, проводимая сразу после, должна уничтожить преобладающие опухолевые клетки. [116]

Глоссарий [ править ]

Сопоставление общих терминов из биологии рака и эволюционной биологии

  • Драйверная мутация = мутация, которая дает селективное преимущество клону в его микросреде за счет увеличения его выживаемости или воспроизводства. Драйверные мутации обычно вызывают клональные экспансии.
  • Пассажирская мутация = мутация, которая не влияет на приспособленность клона, но может быть связана с клональной экспансией, поскольку она встречается в том же геноме, что и драйверная мутация. В эволюционной биологии это известно как « автостопщик» .
  • Клонирование = набор ячеек, которые происходят от общей предковой ячейки. Клон обычно различают по наследству особого генетического повреждения (мутации), которое произошло в клетке-предке.
  • Неопластическая прогрессия = соматический эволюционный процесс, в результате которого нормальная ткань превращается в злокачественную (злокачественную) ткань.

См. Также [ править ]

  • Неоднородность опухоли
  • Рак
  • Исследования рака
  • Канцерогенез
  • Естественный отбор

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г Новелл, ПК (1976). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Наука . 194 (4260): 23–28. Bibcode : 1976Sci ... 194 ... 23N . DOI : 10.1126 / science.959840 . PMID  959840 .
  2. ^ Мерло, LM; Перец, JW; Рейд, Би Джей; Малей, CC (2006). «Рак как эволюционно-экологический процесс» . Обзоры природы Рак . 6 (12): 924–935. DOI : 10.1038 / nrc2013 . PMID 17109012 . S2CID 8040576 .  
  3. ^ a b c d Hanahan, D .; Вайнберг, Р. (2000). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9 . PMID 10647931 . S2CID 1478778 .  
  4. ^ Whitacre (в печати) (2011). «Генетические и вызванные средой пути к инновациям: о возможности универсальной взаимосвязи между устойчивостью и адаптацией в сложных биологических системах» . Эволюционная экология . 25 (5): 965–975. DOI : 10.1007 / s10682-011-9464-Z .
  5. ^ Тиан; Олсон, S; Whitacre, JM; Хардинг, А; и другие. (2011). «Истоки устойчивости и эволюционируемости рака» (PDF) . Интегративная биология . 3 (1): 17–30. DOI : 10.1039 / c0ib00046a . PMID 20944865 .  
  6. ^ a b c Кэрнс, Дж. (1975). «Мутационный отбор и естественная история рака». Природа . 255 (5505): 197–200. Bibcode : 1975Natur.255..197C . DOI : 10.1038 / 255197a0 . PMID 1143315 . S2CID 4216433 .  
  7. ^ Пеппер, JW; Sprouffske, K .; Малей, CC (2007). «Паттерны дифференцировки клеток животных подавляют соматическую эволюцию» . PLOS Вычислительная биология . 3 (12): e250. Bibcode : 2007PLSCB ... 3..250P . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0030250 . PMC 2134960 . PMID 18085819 .  Также см. Комментарий
  8. ↑ Manchester KL (октябрь 1995 г.). «Теодор Бовери и происхождение злокачественных опухолей». Trends Cell Biol . 5 (10): 384–7. DOI : 10.1016 / S0962-8924 (00) 89080-7 . PMID 14732055 . 
  9. ↑ Makino S (март 1956 г.). «Дальнейшие доказательства в пользу концепции стволовых клеток при асцитных опухолях крыс». Анна. NY Acad. Sci . 63 (5): 818–30. Bibcode : 1956NYASA..63..818M . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1956.tb50894.x . PMID 13314436 . S2CID 28319058 .  
  10. ^ Хаушка TS (сентябрь 1961). «Хромосомы в онтогенезе и онкогенезе». Cancer Res . 21 : 957–74. PMID 13712320 . 
  11. ^ Леван А, Biesele JJ (сентябрь 1958). «Роль хромосом в канцерогенезе, как изучено в серийной культуре тканей клеток млекопитающих» . Анна. NY Acad. Sci . 71 (6): 1022–53. Bibcode : 1958NYASA..71.1022L . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1958.tb46820.x . PMID 13583868 . Архивировано из оригинала на 2013-01-05. 
  12. ↑ de Grouchy J, de Nava C (август 1968 г.). «Хромосомная теория канцерогенеза». Анна. Междунар. Med . 69 (2): 381–91. DOI : 10.7326 / 0003-4819-69-2-381 . PMID 5243847 . 
  13. ↑ Armitage P, Doll R (март 1954 г.). «Возрастное распределение рака и многоэтапная теория канцерогенеза» . Br. J. Рак . 8 (1): 1–12. DOI : 10.1038 / bjc.1954.1 . PMC 2007940 . PMID 13172380 .  
  14. ^ Ноуэлл PC, Hungerford DA (июль 1960). «Хромосомные исследования нормальных и лейкозных лейкоцитов человека». J. Natl. Cancer Inst . 25 : 85–109. DOI : 10.1093 / JNCI / 25.1.85 . PMID 14427847 . 
  15. ^ Rowley JD (июнь 1973). «Выявление транслокации с флюоресценцией хинакрина у пациента с острым лейкозом». Анна. Genet . 16 (2): 109–12. PMID 4125056 . 
  16. Перейти ↑ Ford CE, Clarke CM (1963). «Цитогенетические доказательства клональной пролиферации в первичных ретикулярных новообразованиях». Proc Can Cancer Conf . 5 : 129–46. PMID 14278854 . 
  17. ^ а б Йосида TH (1966). «Связь между хромосомными изменениями и развитием опухолей» . Японский журнал генетики . 41 (6): 439–51. DOI : 10.1266 / jjg.41.439 .
  18. ↑ de Grouchy J, de Nava C, Cantu JM, Bilski-Pasquier G, Bousser J (сентябрь 1966 г.). «Модели клональной эволюции: исследование хронического миелолейкоза» . Являюсь. J. Hum. Genet . 18 (5): 485–503. PMC 1706184 . PMID 5224748 .  
  19. ↑ de Grouchy J (январь 1973). «Рак и эволюция видов: выкуп». Биомедицина . 18 (1): 6–8. PMID 4197290 . 
  20. ^ Ryser HJ (сентябрь 1971). «Химический канцерогенез» . N. Engl. J. Med . 285 (13): 721–34. DOI : 10.1056 / NEJM197109232851305 . PMID 4942982 . 
  21. ^ Де Груши Дж .; де Нава К. (1968). «Хромосомная теория канцерогенеза». Ann Intern Med . 69 (2): 381–91. DOI : 10.7326 / 0003-4819-69-2-381 . PMID 5243847 . 
  22. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 68 (4): 820–3. Bibcode : 1971PNAS ... 68..820K . DOI : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID 5279523 .  
  23. ^ Cavenee WK, Dryja TP, Phillips RA и др. (1983). «Экспрессия рецессивных аллелей хромосомными механизмами в ретинобластоме». Природа . 305 (5937): 779–84. Bibcode : 1983Natur.305..779C . DOI : 10.1038 / 305779a0 . PMID 6633649 . S2CID 4248936 .  
  24. ^ a b Brash DE, Zhang W, Grossman D, Takeuchi S (апрель 2005 г.). «Колонизация соседних компартментов стволовых клеток мутантными кератиноцитами». Семин. Cancer Biol . 15 (2): 97–102. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2004.08.006 . PMID 15652454 . 
  25. ^ a b Браакхуис Б.Дж., Лиманс К.Р., Бракенхофф Р.Х. (апрель 2005 г.). «Расширение полей генетически измененных клеток в плоскоклеточном канцерогенезе головы и шеи». Семин. Cancer Biol . 15 (2): 113–20. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2004.08.004 . PMID 15652456 . 
  26. ^ a b c Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Reid BJ (май 2004 г.). «Избирательно полезные мутации и автостопом в новообразованиях: поражения p16 выбираются в пищеводе Барретта» . Cancer Res . 64 (10): 3414–27. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3249 . PMID 15150093 . 
  27. ^ Habuchi T (август 2005). «Происхождение мультифокальных карцином мочевого пузыря и верхних мочевых путей: молекулярный анализ и клинические последствия». Int. J. Urol . 12 (8): 709–16. DOI : 10.1111 / j.1442-2042.2005.01155.x . PMID 16174043 . S2CID 30176505 .  
  28. ^ a b Франклин В.А., Газдар А.Ф., Хейни Дж. и др. (Октябрь 1997 г.). «Широко распространенная мутация p53 в респираторном эпителии. Новый механизм полевого канцерогенеза» . J. Clin. Инвестируйте . 100 (8): 2133–7. DOI : 10.1172 / JCI119748 . PMC 508406 . PMID 9329980 .  
  29. ^ Брентналл Т.А., Криспин Д.А., Рабинович П.С. и др. (Август 1994 г.). «Мутации в гене p53: ранний маркер неопластического прогрессирования при язвенном колите». Гастроэнтерология . 107 (2): 369–78. DOI : 10.1016 / 0016-5085 (94) 90161-9 . PMID 8039614 . 
  30. ^ а б в Цао Дж. Л., Ятабэ Й., Саловаара Р. и др. (Февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция истории индивидуальных колоректальных опухолей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 97 (3): 1236–41. Bibcode : 2000PNAS ... 97.1236T . DOI : 10.1073 / pnas.97.3.1236 . PMC 15581 . PMID 10655514 .  
  31. ^ a b Гонсалес-Гарсия I, Solé RV, Costa J (октябрь 2002 г.). «Динамика метапопуляции и пространственная неоднородность при раке» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (20): 13085–9. Bibcode : 2002PNAS ... 9913085G . DOI : 10.1073 / pnas.202139299 . PMC 130590 . PMID 12351679 .  
  32. ^ а б Харада Т., Окита К., Сираиси К., Кусано Н., Кондо С., Сасаки К. (февраль 2002 г.). «Межжелезистая цитогенетическая гетерогенность, обнаруженная сравнительной геномной гибридизацией при раке поджелудочной железы» . Cancer Res . 62 (3): 835–9. PMID 11830540 . 
  33. ^ а б Мерфи Д.С., Хоар С.Ф., Гоинг Дж. Дж. и др. (Ноябрь 1995 г.). «Характеристика обширных генетических изменений протоковой карциномы in situ с помощью флуоресцентной гибридизации in situ и молекулярного анализа» . J. Natl. Cancer Inst . 87 (22): 1694–704. DOI : 10.1093 / JNCI / 87.22.1694 . PMID 7473818 . 
  34. ^ a b Castro MA, Onsten TT, de Almeida RM, Moreira JC (июнь 2005 г.). «Профилирование цитогенетического разнообразия с помощью энтропийного кариотипического анализа». J. Theor. Биол . 234 (4): 487–95. DOI : 10.1016 / j.jtbi.2004.12.006 . PMID 15808870 . 
  35. ^ a b Barrett MT, Sanchez CA, Prevo LJ, et al. (Май 1999 г.). «Эволюция клонов опухолевых клеток в пищеводе Барретта» . Nat. Genet . 22 (1): 106–9. DOI : 10,1038 / 8816 . PMC 1559997 . PMID 10319873 .  
  36. ^ Ху, Вт .; и другие. (2007). «Однонуклеотидный полиморфизм в гене MDM2 нарушает колебания уровней p53 и MDM2 в клетках» . Исследования рака . 67 (6): 2757–2765. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2656 . PMID 17363597 . 
  37. ^ Goel, A .; и другие. (2004). «Частая инактивация PTEN гиперметилированием промотора при микросателлитной нестабильности - спорадических раковых опухолях прямой кишки» . Исследования рака . 64 (9): 3014–3021. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-2401-2 . PMID 15126336 . 
  38. ^ Каллионией, A. (2008). «Микроматрицы CGH и рак». Текущее мнение в области биотехнологии . 19 (1): 36–40. DOI : 10.1016 / j.copbio.2007.11.004 . PMID 18162393 . 
  39. ^ Duesberg, P .; Рауш; Расник; Хельманн (1998). «Генетическая нестабильность раковых клеток пропорциональна степени их анеуплоидии» . PNAS . 95 (23): 13692–13697. Bibcode : 1998PNAS ... 9513692D . DOI : 10.1073 / pnas.95.23.13692 . PMC 24881 . PMID 9811862 .  
  40. ^ a b c Хэн, ДХ; Стивенс, JB; Лю, G; Bremer, SW; Ye, KJ; Редди, ПВ; Wu, GS; Ван, Ю.А.; и другие. (2006). «Стохастическое прогрессирование рака, вызванное неклональными хромосомными аберрациями». Журнал клеточной физиологии . 208 (2): 461–472. DOI : 10.1002 / jcp.20685 . PMID 16688757 . S2CID 33441988 .  
  41. ^ Хэн, HH; и другие. (2006). «Прогрессирование рака из-за неклональных хромосомных аберраций». Журнал клеточной биохимии . 98 (6): 1424–1435. DOI : 10.1002 / jcb.20964 . PMID 16676347 . S2CID 23123441 .  
  42. ^ а б Йе, CJ; и другие. (2007). «Динамика раковых хромосом и геномов». Cytogenet Genome Res . 118 (2–4): 237–246. DOI : 10.1159 / 000108306 . PMID 18000376 . S2CID 22867025 .  
  43. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B и др. (Февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» . Природа . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . DOI : 10.1038 / 35057062 . PMID 11237011 . 
  44. ^ Йост С.Е., Смит Э. Н., Шваб Р. Б. и др. (Август 2012 г.). «Идентификация соматических мутаций с высокой степенью достоверности во всей последовательности генома фиксированных формалином образцов рака молочной железы» . Nucleic Acids Res . 40 (14): e107. DOI : 10.1093 / NAR / gks299 . PMC 3413110 . PMID 22492626 .  
  45. ^ Бергер М. Ф., Hodis Е, Хеффернэн Т.П., Deribe Ю.Л., Лоуренс М.С., Протопопы А, Иванова Е, Уотсон ИК, Никерсон Е, Гоши Р, Чжан Н, Зеид R, Рен Х, Cibulskis К, Сиваченко А.Ю., Вейгл Н, Sucker A, Sougnez C, Onofrio R, Ambrogio L, Auclair D, Fennell T, Carter SL, Drier Y, Stojanov P, Singer MA, Voet D, Jing R, Saksena G, Barretina J, Ramos AH, Pugh TJ, Stransky N, Паркин М., Винклер В., Махан С., Ардли К., Болдуин Дж., Варго Дж., Шадендорф Д., Мейерсон М., Габриэль С.Б., Голуб Т.Р., Вагнер С.Н., Ландер Э.С., Гетц Г., Чин Л., Гарравей Л.А. (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2» . Природа . 485 (7399): 502–6. Bibcode : 2012Natur.485..502B . doi :10.1038 / природа11071 . PMC  3367798 . PMID  22622578 .
  46. ^ Ли В, Цзян Цзинь, Лю Дж, Хэверти ПМ, Гуан И, Стинсон Дж, Юэ П, Чжан И, Пант К.П., Бхатт Д., Ха Ц, Джонсон С., Кеннемер М.И., Мохан С, Назаренко И., Ватанабе С., Спаркс А.Б., Шамес Д.С., Джентльмен Р., де Соваж Ф.Дж., Стерн Х., Пандита А., Баллинджер Д.Г., Дрманак Р., Модрусан З., Сешагири С., Чжан З. (май 2010 г.). «Спектр мутаций, выявленный парными последовательностями генома пациента с раком легкого». Природа . 465 (7297): 473–7. Bibcode : 2010Natur.465..473L . DOI : 10,1038 / природа09004 . PMID 20505728 . S2CID 4354035 .  
  47. Перейти ↑ Heng, HH (2007). «Секвенирование генома рака: проблемы впереди». BioEssays . 29 (8): 783–794. DOI : 10.1002 / bies.20610 . PMID 17621658 . 
  48. ^ Bielas, JH; и другие. (2006). «Рак человека выражает мутаторный фенотип» . PNAS . 103 (48): 18238–18242. DOI : 10.1073 / pnas.0607057103 . PMC 1636340 . PMID 17108085 .  
  49. ^ Вуд, LD; и другие. (2007). «Геномные пейзажи человеческого рака груди и колоректального рака». Наука . 318 (5853): 1108–1113. Bibcode : 2007Sci ... 318.1108W . CiteSeerX 10.1.1.218.5477 . DOI : 10.1126 / science.1145720 . PMID 17932254 . S2CID 7586573 .   
  50. ↑ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O (6) -метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T» . Кишечник . 54 (6): 797–802. DOI : 10.1136 / gut.2004.059535 . PMC 1774551 . PMID 15888787 .  
  51. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (2005). «Иммуногистохимический анализ показывает высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–1171. DOI : 10,1053 / j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 . 
  52. ^ Нарайанан L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Глейзер PM (апрель 1997). «Повышенные уровни мутации во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3122N . DOI : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID 9096356 .  
  53. ^ Hegan DC, Нарайанан L, Jirik FR, Эдельман W, Liskay RM, Глейзер PM (декабрь 2006). «Различия в паттернах генетической нестабильности у мышей, лишенных генов восстановления несоответствия Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. DOI : 10.1093 / carcin / bgl079 . PMC 2612936 . PMID 16728433 .  
  54. ^ Тутт А.Н., ван Oostrom CT, Росс GM, ван Steeg H, Ашуорт A (март 2002). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . EMBO Rep . 3 (3): 255–60. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvf037 . PMC 1084010 . PMID 11850397 .  
  55. ^ Гоел A, Боланд CR (декабрь 2012). «Эпигенетика колоректального рака» . Гастроэнтерология . 143 (6): 1442–1460.e1. DOI : 10,1053 / j.gastro.2012.09.032 . PMC 3611241 . PMID 23000599 .  
  56. ^ Schnekenburger M, Дидерий M (март 2012). «Эпигенетика предлагает новые горизонты профилактики колоректального рака» . Curr Colorectal Cancer Rep . 8 (1): 66–81. DOI : 10.1007 / s11888-011-0116-Z . PMC 3277709 . PMID 22389639 .  
  57. ^ Фогельштейна В, Пападопулос N, Velculescu VE, Чжоу S, Диас Л.А., Кинзлер КВт (2013). «Пейзажи генома рака» . Наука . 339 (6127): 1546–58. Bibcode : 2013Sci ... 339.1546V . DOI : 10.1126 / science.1235122 . PMC 3749880 . PMID 23539594 .  
  58. ^ Illingworth RS, Грюневальд-Schneider U, Webb S, Керр AR, Джеймс К. Д., Тернер DJ, Smith C, Харрисон DJ, Andrews R, Bird AP (2010). «Орфанные острова CpG идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих» . PLOS Genet . 6 (9): e1001134. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1001134 . PMC 2944787 . PMID 20885785 .  
  59. Перейти ↑ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака» . Дис. Маркеры . 2016 : 1–7. DOI : 10.1155 / 2016/2192853 . PMC 4963574 . PMID 27493446 .  
  60. ^ Beggs Д., Джонс А, Эль-Bahrawy М, Эль-Bahwary М, М Abulafi, Ходжсон С.В., Томлинсон IP (2013). «Полногеномный анализ метилирования доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей» . J. Pathol . 229 (5): 697–704. DOI : 10.1002 / path.4132 . PMC 3619233 . PMID 23096130 .  
  61. Перейти ↑ Bird A (2002). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память» . Genes Dev . 16 (1): 6–21. DOI : 10,1101 / gad.947102 . PMID 11782440 . 
  62. ^ Черняк Б., Чатурведи В., Ли Л. и др. (Февраль 1999 г.). «Наложенное гистологическое и генетическое картирование хромосомы 9 в прогрессии неоплазии мочевого пузыря человека: значение для генетической модели многоступенчатого уротелиального канцерогенеза и раннего выявления рака мочевого пузыря» . Онкоген . 18 (5): 1185–96. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202385 . PMID 10022124 . 
  63. ^ Majewski T, Lee S, Jeong J и др. (Июль 2008 г.). «Понимание развития рака мочевого пузыря человека с использованием стратегии геномного картирования всего органа» . Лаборатория. Инвестируйте . 88 (7): 694–721. DOI : 10.1038 / labinvest.2008.27 . PMC 2849658 . PMID 18458673 .  
  64. ^ Zhang W, Hanks AN, Boucher K и др. (Январь 2005 г.). «Апоптоз, вызванный УФ-В, стимулирует клональную экспансию во время развития опухоли кожи» . Канцерогенез . 26 (1): 249–57. DOI : 10.1093 / carcin / bgh300 . PMC 2292404 . PMID 15498793 .  
  65. ^ Sidransky Д, Миккельсен Т , Schwechheimer К, Розенблюм М. Л., Cavanee Вт, Фогельштейна Б (февраль 1992 г.). «Клональная экспансия мутантных клеток р53 связана с прогрессированием опухоли головного мозга». Природа . 355 (6363): 846–7. Bibcode : 1992Natur.355..846S . DOI : 10.1038 / 355846a0 . PMID 1311419 . S2CID 4318673 .  
  66. ^ Bardeesy N, Беквит JB, Пельтье J (январь 1995). «Клональная экспансия и ослабленный апоптоз в опухолях Вильмса связаны с мутациями гена p53» . Cancer Res . 55 (2): 215–9. PMID 7812946 . 
  67. ↑ McDonald SA, Greaves LC, Gutierrez-Gonzalez L и др. (Февраль 2008 г.). «Механизмы полевой канцеризации в желудке человека: распространение и распространение мутировавших стволовых клеток желудка». Гастроэнтерология . 134 (2): 500–10. DOI : 10,1053 / j.gastro.2007.11.035 . PMID 18242216 . 
  68. ^ Lee S, Jeong J, Majewski T и др. (Август 2007 г.). «Гены-предшественники, прилегающие к RB1, способствуют развитию неоплазии in situ» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (34): 13732–7. Bibcode : 2007PNAS..10413732L . DOI : 10.1073 / pnas.0701771104 . PMC 1949496 . PMID 17702869 .  
  69. ^ Макдональд С.А., Престон С.Л., Гривз Л.К. и др. (Апрель 2006 г.). «Клональная экспансия в кишечнике человека: мутации митохондриальной ДНК указывают нам путь» . Клеточный цикл . 5 (8): 808–11. DOI : 10.4161 / cc.5.8.2641 . PMID 16628008 . 
  70. ^ Парк И. В., Вистуба II, Майтра А. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Множественные клональные аномалии в бронхиальном эпителии больных раком легкого» . J. Natl. Cancer Inst . 91 (21): 1863–8. DOI : 10.1093 / JNCI / 91.21.1863 . PMID 10547393 . 
  71. ^ Ий R, Гондек L, C О'Киф, Maciejewski JP (август 2007). «Клональность компартмента стволовых клеток во время эволюции миелодиспластических синдромов и других синдромов недостаточности костного мозга» . Лейкоз . 21 (8): 1648–57. DOI : 10.1038 / sj.leu.2404757 . PMID 17554386 . 
  72. ^ Мехра Р., Томлинс С.А., Ю. Дж. И др. (Май 2008 г.). «Характеристика аберраций гена TMPRSS2-ETS при андроген-независимом метастатическом раке простаты» . Cancer Res . 68 (10): 3584–90. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6154 . PMC 2677168 . PMID 18483239 .  
  73. ^ Maley CC, Galipeau PC, Li X и др. (Октябрь 2004 г.). «Сочетание генетической нестабильности и клональной экспансии предсказывает прогрессирование аденокарциномы пищевода» . Cancer Res . 64 (20): 7629–33. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1738 . PMID 15492292 . 
  74. ^ Беренвинкель Н., Антал Т, Дингли Д. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Генетическая прогрессия и время ожидания рака» . PLOS Comput. Биол . 3 (11): e225. arXiv : 0707.3770 . Bibcode : 2007PLSCB ... 3..225B . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0030225 . PMC 2065895 . PMID 17997597 .  
  75. ^ Slaughter DP, Southwick HW, Смейкал W (сентябрь 1953). «Полевая канцеризация в многослойном плоском эпителии полости рта; клинические последствия мультицентрического происхождения». Рак . 6 (5): 963–8. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (195309) 6: 5 <963 :: АИД-CNCR2820060515> 3.0.CO; 2-Q . PMID 13094644 . 
  76. ^ Bernstein C Бернштейн H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H (февраль 2008). «Полевые дефекты в прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта» . Cancer Lett . 260 (1-2): 1-10. DOI : 10.1016 / j.canlet.2007.11.027 . PMC 2744582 . PMID 18164807 .  
  77. ^ Louhelainen, J .; Wijkstrom, H .; Хемминки, К. (2000). «Моделирование инициации-развития аллельных потерь на хромосоме 9 при мультифокальном раке мочевого пузыря». Европейский журнал рака . 36 (11): 1441–1451. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (00) 00127-1 . PMID 10899659 . 
  78. ^ Desper Р, Р Цзяна, Каллионией О. П., Мох Н, СН Papadimitriou, Шеффер А.А. (1999). «Вывод моделей дерева для онкогенеза из сравнительных данных гибридизации генома». J. Comput. Биол . 6 (1): 37–51. CiteSeerX 10.1.1.53.9617 . DOI : 10,1089 / cmb.1999.6.37 . PMID 10223663 .  
  79. ^ Баст, Ф. 2012. Филогенетика рака: компьютерное моделирование эволюции опухоли. В книге Р. Тутея (ред.), Биоинформатика: биоинформатика генома и вычислительная биология (стр. 211–230). Издательство «Нова», Нью-Йорк. 211–230
  80. ^ Райт S (март 1931 г.). «Эволюция в менделевских популяциях» . Генетика . 16 (2): 97–159. PMC 1201091 . PMID 17246615 .  
  81. ^ Райт С. Эволюция и генетика популяций. Vol. 2, University of Chicago Press (1969).
  82. ↑ Новак М.А., Зигмунд К. (февраль 2004 г.). «Эволюционная динамика биологических игр» (PDF) . Наука . 303 (5659): 793–9. Bibcode : 2004Sci ... 303..793N . DOI : 10.1126 / science.1093411 . PMID 14764867 . S2CID 2966169 .   
  83. ^ Винсент Т.Л. и Браун Дж.С. Эволюционная теория игр, естественный отбор и дарвиновская динамика. Издательство Кембриджского университета 2005
  84. ^ Винсент TL, Гейтенби RA (апрель 2008 г.). «Эволюционная модель для инициации, продвижения и развития канцерогенеза» . Int. J. Oncol . 32 (4): 729–37. DOI : 10.3892 / ijo.32.4.729 . PMID 18360700 . 
  85. ^ Maley CC, Reid BJ, Форрест S (август 2004). «Стратегии профилактики рака, которые обращаются к эволюционной динамике неопластических клеток: моделирование доброкачественных клеток-бустеров и отбор на химиочувствительность» . Cancer Epidemiol. Биомаркеры Пред . 13 (8): 1375–84. PMID 15298961 . 
  86. ^ Spencer SL, Gerety RA, Pienta KJ, Форрест S (август 2006). «Моделирование соматической эволюции в опухолевом генезе» . PLOS Comput. Биол . 2 (8): e108. Bibcode : 2006PLSCB ... 2..108S . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0020108 . PMC 1550273 . PMID 16933983 .  
  87. ^ Аксельрод R, Аксельрод DE, Pienta KJ (сентябрь 2006). «Эволюция сотрудничества опухолевых клеток» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (36): 13474–9. DOI : 10.1073 / pnas.0606053103 . PMC 1557388 . PMID 16938860 .  
  88. ^ a b c d e f g h Шеклтон М., Кинтана Э., Фирон ER, Моррисон С.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Неоднородность рака: раковые стволовые клетки против клональной эволюции». Cell . 138 (5): 822–9. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.08.017 . PMID 19737509 . S2CID 2615068 .  
  89. ^ a b c d Bapat SA (июнь 2007 г.). «Эволюция раковых стволовых клеток». Семин. Cancer Biol . 17 (3): 204–13. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2006.05.001 . PMID 16787749 . 
  90. ^ a b Далерба П., Чо Р. В., Кларк М. Ф. (2007). «Раковые стволовые клетки: модели и концепции». Анну. Rev. Med . 58 : 267–84. DOI : 10.1146 / annurev.med.58.062105.204854 . PMID 17002552 . 
  91. ^ Chabner BA, Roberts TG (январь 2005). «Хронология: химиотерапия и война с раком». Nat. Преподобный Рак . 5 (1): 65–72. DOI : 10.1038 / nrc1529 . PMID 15630416 . S2CID 205467419 .  
  92. ^ Шимкив RT (май 1984). «Амплификация генов, лекарственная устойчивость и рак» . Cancer Res . 44 (5): 1735–42. PMID 6713376 . 
  93. ^ Курт Г. А., Карни Д. Н., Коуэн К. Х. и др. (Январь 1983 г.). «Нестабильная резистентность к метотрексату в мелкоклеточной карциноме человека, связанной с двойными минутными хромосомами». N. Engl. J. Med . 308 (4): 199–202. DOI : 10.1056 / NEJM198301273080406 . PMID 6294518 . 
  94. ^ Карман MD, Schornagel JH, Rivest RS и др. (Январь 1984 г.). «Устойчивость к метотрексату из-за амплификации гена у пациента с острым лейкозом» . J. Clin. Онкол . 2 (1): 16–20. DOI : 10.1200 / JCO.1984.2.1.16 . PMID 6583326 . 
  95. ↑ Horns RC, Dower WJ, Schimke RT (январь 1984). «Амплификация гена у пациента с лейкемией, получавшего метотрексат» . J. Clin. Онкол . 2 (1): 2–7. DOI : 10.1200 / JCO.1984.2.1.2 . PMID 6583327 . 
  96. ↑ Трент JM, Buick RN, Olson S, Horns RC, Schimke RT (январь 1984). «Цитологические доказательства амплификации гена в устойчивых к метотрексату клетках, полученные от пациентки с аденокарциномой яичников» . J. Clin. Онкол . 2 (1): 8–15. DOI : 10.1200 / JCO.1984.2.1.8 . PMID 6699660 . 
  97. ^ Ван Т.Л., Диас Л.А., Римлянам К. и др. (Март 2004 г.). «Цифровое кариотипирование определяет амплификацию тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу у пациентов с метастатическим колоректальным раком» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (9): 3089–94. Bibcode : 2004PNAS..101.3089W . DOI : 10.1073 / pnas.0308716101 . PMC 420348 . PMID 14970324 .  
  98. ^ Горр ME, Sawyers CL (июль 2002). «Молекулярные механизмы устойчивости к STI571 при хроническом миелолейкозе». Curr. Opin. Гематол . 9 (4): 303–7. DOI : 10.1097 / 00062752-200207000-00007 . PMID 12042704 . S2CID 34233816 .  
  99. ^ Roche-Lestienne C, Preudhomme C (апрель 2003). «Мутации в домене киназы ABL предшествуют началу лечения иматинибом». Семин. Гематол . 40 (2 Suppl 2): ​​80–2. DOI : 10,1053 / shem.2003.50046 . PMID 12783380 . 
  100. ^ Шах Н.П., Скэгс Б.Дж., Брэнфорд С. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Последовательная терапия ингибитором киназы ABL выбирает комплексные лекарственно-устойчивые мутации BCR-ABL с измененной онкогенной активностью» . J. Clin. Инвестируйте . 117 (9): 2562–9. DOI : 10.1172 / JCI30890 . PMC 1940237 . PMID 17710227 .  
  101. ^ Tamborini E, Bonadiman L, Greco A и др. (Июль 2004 г.). «Новая мутация в кармане KIT ATP вызывает приобретенную устойчивость к иматинибу у пациента с желудочно-кишечной стромальной опухолью». Гастроэнтерология . 127 (1): 294–9. DOI : 10,1053 / j.gastro.2004.02.021 . PMID 15236194 . 
  102. ^ Чен Л.Л., Трент Дж. К., Ву Э. Ф. и др. (Сентябрь 2004 г.). «Миссенс-мутация в домене 1 киназы KIT коррелирует с устойчивостью к иматинибу в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта» . Cancer Res . 64 (17): 5913–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0085 . PMID 15342366 . 
  103. ^ Engelman JA, Janne PA (май 2008). «Механизмы приобретенной устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого» . Clin. Cancer Res . 14 (10): 2895–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-2248 . PMID 18483355 . 
  104. ^ Кобаяши С., Боггон Т.Дж., Дайарам Т. и др. (Февраль 2005 г.). «Мутация EGFR и устойчивость немелкоклеточного рака легкого к гефитинибу». N. Engl. J. Med . 352 (8): 786–92. DOI : 10.1056 / NEJMoa044238 . PMID 15728811 . 
  105. ^ Энгельман Дж. А., Зейнуллаху К., Мицудоми Т. и др. (Май 2007 г.). «Амплификация МЕТ приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легких за счет активации передачи сигналов ERBB3». Наука . 316 (5827): 1039–43. Bibcode : 2007Sci ... 316.1039E . DOI : 10.1126 / science.1141478 . PMID 17463250 . S2CID 23254145 .  
  106. ↑ Ring A, Dowsett M (декабрь 2004 г.). «Механизмы устойчивости к тамоксифену» . Endocr. Relat. Рак . 11 (4): 643–58. DOI : 10,1677 / erc.1.00776 . PMID 15613444 . 
  107. ^ Осборн СК; Осборн, К. Кент (ноябрь 1998 г.). «Тамоксифен в лечении рака груди». N. Engl. J. Med . 339 (22): 1609–18. DOI : 10.1056 / NEJM199811263392207 . PMID 9828250 . 
  108. ↑ Encarnación CA, Ciocca DR, McGuire WL, Clark GM, Fuqua SA, Osborne CK (1993). «Измерение рецепторов стероидных гормонов у больных раком груди, принимающих тамоксифен». Рак молочной железы Res. Лечить . 26 (3): 237–46. DOI : 10.1007 / BF00665801 . PMID 8251648 . S2CID 9716966 .  
  109. ^ Johnston SR, Saccani-Jotti G, Smith IE и др. (Август 1995 г.). «Изменения рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и экспрессии pS2 при устойчивом к тамоксифену раке груди человека» . Cancer Res . 55 (15): 3331–8. PMID 7614468 . 
  110. ↑ Jordan VC, O'Malley BW (декабрь 2007 г.). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и антигормональная резистентность при раке груди» . J. Clin. Онкол . 25 (36): 5815–24. DOI : 10.1200 / JCO.2007.11.3886 . PMID 17893378 . 
  111. ^ Напиток JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD ​​(сентябрь 2007 г.). «Полиморфизмы CYP2D6 и влияние на терапию тамоксифеном». J Pharm Sci . 96 (9): 2224–31. DOI : 10.1002 / jps.20892 . PMID 17518364 . 
  112. ^ Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, et al. (Июнь 1999 г.). «Отбор мутаций рецептора андрогенов при раке простаты, леченном антагонистом андрогенов» . Cancer Res . 59 (11): 2511–5. PMID 10363963 . 
  113. ^ Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, et al. (Апрель 1995 г.). «In vivo амплификация гена рецептора андрогенов и прогрессирование рака простаты человека». Nat. Genet . 9 (4): 401–6. DOI : 10.1038 / ng0495-401 . PMID 7795646 . S2CID 20120114 .  
  114. ^ Бао, S .; и другие. (2006). «Стволовые клетки глиомы способствуют радиорезистентности за счет преимущественной активации ответа на повреждение ДНК». Природа . 444 (7120): 756–760. Bibcode : 2006Natur.444..756B . DOI : 10,1038 / природа05236 . PMID 17051156 . S2CID 4340708 .  
  115. ^ Kim, Y .; и другие. (2012). «Активация Wnt вовлечена в радиорезистентность глиобластомы» . Лаборатория. Инвестируйте . 92 (3): 466–473. DOI : 10.1038 / labinvest.2011.161 . PMID 22083670 . 
  116. ^ a b c d Пеппер Дж. У., Финдли К. С., Кассен Р., Спенсер С. Л., Мали СС (2009). «Исследования рака встречаются с эволюционной биологией» . Evol. Прил . 2 (1): 62–70. DOI : 10.1111 / j.1752-4571.2008.00063.x . PMC 3352411 . PMID 25567847 .  
  117. ^ a b c Jain RK, Forbes NS (декабрь 2001 г.). «Могут ли искусственно созданные бактерии помочь контролировать рак?» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (26): 14748–50. Bibcode : 2001PNAS ... 9814748J . DOI : 10.1073 / pnas.261606598 . PMC 64926 . PMID 11752416 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Рабочая группа Института Санта-Фе по эволюции рака
  • Лаборатория Дэррила Шибаты, специализирующаяся на исследованиях эволюции рака и соматической эволюции
  • Лаборатория Карло Мейли, специализирующаяся на исследованиях эволюции рака
  • Исследования Джона Пеппера по соматической эволюции
  • Программа исследования пищевода Сиэтла Барретта