Реакция Дильса-Альдера с обратной потребностью электронов , или DA INV или IEDDA [1], представляет собой органическую химическую реакцию, в которой образуются две новые химические связи и шестичленное кольцо. Это связано с реакцией Дильса-Альдера , но в отличие от реакции Дильса-Альдера (или DA ), DA INV представляет собой циклоприсоединение между богатым электронами диенофилом и бедным электронами диеном . [2] Во время реакции DA INV три пи-связи разрываются, две сигма-связи и одна новаяпи-связи образуются. Прототип реакции DA INV показан справа.
Реакции DA INV часто включают гетероатомы и могут использоваться для образования гетероциклических соединений . Это делает реакцию DA INV особенно полезной при синтезе природных продуктов, где целевые соединения часто содержат гетероциклы. Недавно реакция DA INV была использована для синтеза системы транспорта лекарств , нацеленной на рак простаты . [3]
История
О реакции Дильса-Альдера впервые сообщили в 1928 году Отто Дильс и Курт Альдер ; они были удостоены Нобелевской премии по химии за свои работы в 1950 году. С тех пор использование реакции Дильса – Альдера стало широко распространенным. Напротив, DA INV не имеет четкой даты начала и не обладает сравнительной известностью по сравнению со стандартной реакцией Дильса-Альдера. DA INV не имеет четкой даты открытия из-за сложности, с которой химики сталкивались при различении нормальных реакций Дильса-Альдера с обратными электронными потребностями до появления современных вычислительных методов. [4] Большая часть работ в этой области приписывается Дейлу Богеру , хотя другие авторы опубликовали множество статей по этой теме. [2] [5]
Механизм
Формальный механизм
Механизм реакции DA INV противоречив. Хотя это принято как формальное [4 + 2] циклоприсоединение , не совсем понятно, действительно ли реакция согласована . Принято считать, что большинство реакций DA INV происходит через асинхронный механизм. Реакция протекает через одно переходное состояние, но не все связи образуются или разрываются одновременно, как в случае согласованного механизма . [2]
Формальный механизм DA INV для реакции акролеина и метилвинилового эфира показан на рисунке справа. Хотя он не совсем точен, он дает полезную модель реакции. В ходе реакции три пи-связи (помечены красным) разрываются, и образуются три новые связи (помечены синим): две сигма-связи и одна новая пи-связь . [6]
Переходное состояние
Подобно стандартному DA, реакции DA INV протекают через единственное переходное состояние лодочки , несмотря на то, что они не согласованы. Переходное состояние одиночной лодки является упрощением, но расчеты DFT предполагают
что разница во времени разрыва и образования связей минимальна, и что, несмотря на потенциальную асинхронность, реакция согласованная, причем соответствующие связи либо частично разрываются, либо частично образуются в какой-то момент во время реакции. [7] Почти синхронность DA INV означает, что его можно лечить аналогично стандартной реакции Дильса-Альдера. [2]
Реакцию можно смоделировать с использованием закрытого, похожего на лодку переходного состояния, когда все связи находятся в процессе формирования или разрыва в некоторой заданной точке, и поэтому должны подчиняться общим правилам отбора Вудворда – Хоффмана . Это означает, что для трехкомпонентной шестиэлектронной системы все компоненты должны взаимодействовать супрафациальным образом (или один супрафациальный и два антарфациальных ). Поскольку все компоненты надфазны, разрешенное переходное состояние похоже на лодку; переходное состояние, подобное стулу, приведет к появлению трех двухэлектронных антарафациальных компонентов. Корпус, похожий на стул, термически запрещен правилами Вудворда-Хоффмана. [6]
Молекулярная орбитальная теория
Стандартные реакции DA
В стандартной реакции Дильса-Альдера есть два компонента: диен , богатый электронами, и диенофил , который беден электронами. Относительное электронное богатство и электронный дефицит реагентов лучше всего можно описать визуально с помощью молекулярной орбитальной диаграммы . В стандартном диене Дильса-Альдера богатый электронами диен имеет молекулярные орбитали, которые по энергии выше, чем орбитали бедного электронами диенофила . Это различие в относительных орбитальных энергиях означают , что, из пограничных молекулярных орбиталей HOMO диенового (HOMO диена ) и LUMO диенофила (LUMO диена ) более похожи по энергии , чем HOMO диен и LUMO диен . [2] [8] Самое сильное орбитальное взаимодействие происходит между наиболее похожими граничными молекулярными орбиталями: диеном HOMO и диенофилом LUMO .
[4 + 2] реакции димеризации
Реакции димеризации не ускоряются ни нормально, ни обратно и обычно имеют низкий выход. В этом случае два мономера реагируют по типу DA. Поскольку орбитальные энергии идентичны, нет никакого предпочтения для взаимодействия HOMO или LUMO диена или диенофила. Низкий выход реакций димеризации объясняется теорией возмущений второго порядка . LUMO и HOMO каждого вида находятся дальше друг от друга по энергии при димеризации, чем при нормальном или обратном ускорении Дильса-Альдера. Это означает, что орбитали меньше взаимодействуют, и существует меньшее термодинамическое стремление к димеризации. [2]
Дильса – Альдера с обратным электронным спросом
В реакциях димеризации диен и диенофил были одинаково богаты электронами (или одинаково бедны электронами). Если диен станет менее богат электронами или диенофил станет более богатым, возможная реакция [4 + 2] циклоприсоединения будет тогда реакцией DA INV . В реакции DA INV диен LUMO и диенофил HOMO ближе по энергии, чем диен HOMO и диенофил LUMO . Таким образом, диен LUMO и диенофил HOMO являются пограничными орбиталями, которые взаимодействуют наиболее сильно и приводят к образованию наиболее энергетически выгодных связей. [2] [7] [9]
Региохимия и стереохимия DA INV
Региохимия
Региохимию в реакциях DA INV можно надежно предсказать во многих случаях. Это можно сделать одним из двух способов: электростатическим (зарядовым) контролем или орбитальным контролем. [2] [7] [9] Чтобы предсказать региохимию с помощью управления зарядом, необходимо учитывать резонансные формы реагентов. Эти резонансные формы можно использовать для присвоения частичных зарядов каждому из атомов. Частично отрицательные атомы диена будут связываться с частично положительными атомами диенофила, и наоборот.
Предсказание региохимии реакции с помощью орбитального контроля требует вычисления относительных орбитальных коэффициентов для каждого атома реагентов. [7] ВЗМО диенофила реагирует с НСМО диена. Относительный размер орбиты на каждом атоме представлен орбитальными коэффициентами в теории молекулярных орбиталей Frontier (FMO). Орбитали будут выровнены, чтобы максимизировать связывающие взаимодействия и минимизировать анти-связывающие взаимодействия.
Принцип Альдера – Штейна
Принцип Альдера-Штейна утверждает, что стереохимия реагентов сохраняется в стереохимии продуктов во время реакции Дильса-Альдера. Это означает, что группы, которые были цис по отношению друг к другу в исходных материалах, будут синхронизированы друг с другом в продукте, а группы, которые были транс друг к другу в исходном материале, будут антигенами в продукте.
Важно отметить, что принцип Альдера – Штейна не влияет на взаимную ориентацию групп двух исходных материалов. С помощью этого принципа невозможно предсказать, будет ли заместитель в диене синонимом или анти-заместителем в диенофиле. Принцип Альдера – Штейна применим только для одних и тех же исходных материалов. Взаимосвязь действительна только для групп только диена или только групп диенофила. Относительную ориентацию групп между двумя реагентами можно предсказать с помощью правила отбора эндо .
Правило выбора эндо
Подобно стандартной реакции Дильса-Альдера, DA INV также подчиняется общему правилу эндодонтического отбора. В стандартном методе Дильса-Альдера известно, что электроноакцепторные группы на диенофиле будут приближаться к эндо по отношению к диену. Точная причина этой избирательности все еще обсуждается, но наиболее общепринятая точка зрения заключается в том, что эндодонтический подход максимизирует вторичное перекрытие орбит. [10]
DA INV способствует эндо-ориентации электронодонорных заместителей на диенофиле. Поскольку все реакции Дильса-Альдера протекают через переходное состояние лодочки , есть «внутренняя» и «внешняя» переходного состояния (внутри и снаружи «лодочки»). Заместители на диенофиле считаются «эндо», если они находятся «внутри» лодочки, и «экзо», если они находятся снаружи.
Экзо-путь будет одобрен стериками, поэтому необходимо другое объяснение, чтобы оправдать общее преобладание эндо-продуктов. Для объяснения этого результата можно использовать пограничную теорию молекулярных орбиталей. Когда заместителями диенофила являются экзо, взаимодействие между этими заместителями и диеном отсутствует. Однако, когда заместители диенофила являются эндо, существует значительное перекрытие орбиталей с диеном. В случае DA INV перекрытие орбиталей электроноакцепторных заместителей с орбиталями диена создает благоприятное связывающее взаимодействие , стабилизируя переходное состояние относительно экзопереходного состояния. [7] Реакция с более низкой энергией активации будет протекать с большей скоростью. [7]
Общие диены
В диены , используемые в Инверсный спроса электронов Дильса-Альдера являются относительно электрон-дефицитных видов; по сравнению со стандартным диеном Дильса-Альдера, где диен богат электронами. Эти бедные электронами частицы имеют более низкие молекулярные орбитальные энергии, чем их стандартные аналоги DA. Эта пониженная энергия является результатом включения либо: A) электроноакцепторной группы, либо B) электроотрицательных гетероатомов. Ароматические соединения , такие как триазины и тетразины, также могут реагировать в реакциях DA INV . Другими распространенными классами диенов являются оксо- и аза- бутадиены. [9] [11]
Ключевым качеством хорошего диена DA INV является значительно более низкие HOMO и LUMO по сравнению со стандартными диенами DA. Ниже приведена таблица, показывающая несколько обычно используемых диенов DA INV , их энергии HOMO и LUMO, а также некоторые стандартные диены DA, а также их соответствующие энергии MO. [2] [12] [13] [14]
Диен | Имя | HOMO Energy (эВ) | LUMO Energy (эВ) | Путь реакции (DA / DA INV ) |
---|---|---|---|---|
2-циклогексилиден-3-оксо-3-фенилпропаннитрил | -9,558 | 2.38 | DA INV | |
Акролеин | -14,5 | 2,5 | DA INV | |
5-циклопентилиден-1,3-диметилпиримидин-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -трион | -10,346 | 1,879 | DA INV | |
Бутадиен | -10,346 | 1,879 | DA или DA INV | |
1-метокси-бутадиен | -8,21 | 3,77 | DA | |
2,3-диметил-бутадиен | -8,76 | 2,18 | DA |
Общие диенофилы
В диенофилы , используемые в обратных реакций спроса электронов Дильса-Альдера являются, в отличие от стандартного DA, очень богатых электронов, содержащий один или несколько отдающего электрон групп . Это приводит к более высоким энергиям орбиты и, следовательно, большему перекрытию орбиталей с НСМО диена. Общие классы диенеофилов для реакции DA INV включают простые виниловые эфиры и винилацетали, имин, енамины, алкины и олефины с высокой степенью деформации. [11] [14]
Наиболее важным фактором при выборе диенофила является его относительная орбитальная энергия. И HOMO, и LUMO влияют на скорость и селективность реакции. Таблицу общих диенофилов DA INV , стандартных диенофилов DA и их соответствующие энергии МО можно увидеть ниже. [2] [7] [12]
Диенофил | Имя | HOMO Energy (эВ) | LUMO Energy (эВ) | Путь реакции (DA / DA INV ) |
---|---|---|---|---|
этилвиниловый эфир | -9,006 | 5,313 | DA INV | |
2-метилентетрагидро-2H-пиран | -8,939 | 5,140 | DA INV | |
1,1'-бис (циклопентилиден) | -8,242 | 4,749 | DA INV | |
Акролеин | -14,5 | 2,5 | DA | |
Циклогексен | -8,94 | 2.1 | DA | |
Пропен | -9,13 | 1,8 | DA | |
Этилен | -10,52 | 1.5 | DA |
Вторая таблица показывает, как электронное богатство диенофилов влияет на скорость реакции с очень бедным электронами диеном, а именно гексахлорциклопентадиеном . Чем больше электронов в диенофиле, тем выше будет скорость реакции. Это очень ясно при сравнении относительных скоростей реакции для стирола и п-нитростирола, менее богатого электронами ; более электронно-богатые реакции стирола примерно на 40% быстрее, чем п-нитростирола. [5]
Диенофил | Относительная скорость реакции с гексахлорциклопентадиен |
---|---|
Циклопентадиен | 15200 |
п-метоксистирол | 1580 |
Стирол | 750 |
п-нитростирол | 538 |
2,3-дигидрофуран | 333 |
Norbornene | 70,8 |
Циклопентен | 59,0 |
Малеиновый ангидрид | 29,1 |
Циклогексен | 3.0 |
Область применения и области применения
Реакции DA INV обеспечивают путь к богатой библиотеке синтетических мишеней [7] [11] и были использованы для формирования многих высокофункциональных систем, включая селективно защищенные сахара, что является важным вкладом в область химии сахаров. [15] Кроме того, реакции DA INV могут давать множество различных продуктов из одного исходного материала, такого как тетразин. [2] [13]
Реакции DA INV были использованы для синтеза нескольких природных продуктов, включая (-) - CC-1065, исходное соединение в серии дуокармицинов , которое нашло применение в качестве противоракового лечения. Некоторые препараты-кандидаты из этой серии проходят клинические испытания. Реакцию DA INV использовали для синтеза участков PDE-I и PDE-II (-) - CC-1065. Первая реакция в последовательности - это реакция DA INV между тетразином и винилацеталем , за которой следует реакция ретро-Дильса-Альдера с получением 1,2- диазинового продукта. После еще нескольких стадий происходит внутримолекулярная реакция DA INV , за которой снова следует ретро-реакция Дильса-Альдера in situ с получением индолинового продукта. Этот индолин превращается в PDE-I или PDE-II за несколько этапов синтеза.
Реакция DA INV между 2,3,4,5-тетрахлоротиофен-1,1-диоксидом (диен) и производным 4,7-дигидроизоиндола (диенофилом) дала новый предшественник тетранафтопорфиринов (TNP), несущих перхлорированные ароматические кольца. Этот предшественник может быть преобразован в соответствующие порфирины посредством катализируемой кислотой Льюиса конденсации с ароматическими альдегидами и дальнейшего окисления с помощью DDQ . Полихлорирование системы TNP оказывает сильное благоприятное влияние на ее растворимость. Сильная агрегация и плохая растворимость исходных тетранафтопорфиринов серьезно ухудшают полезность этого потенциально очень ценного семейства порфиринов. Таким образом, наблюдаемый эффект полихлорирования очень приветствуется. Помимо влияния на растворимость, полихлорирование также существенно улучшает устойчивость этих соединений к фотоокислению , что, как известно, является еще одним серьезным недостатком тетранафтопорфиринов. [16]
Смотрите также
- Реакция Дильса – Альдера
- Циклоприсоединение
- Перициклическая реакция
- Молекулярная орбитальная теория
- Синтез пиридина Богера
Внешние ссылки
- Приготовление органических синтезов
Рекомендации
- ^ Бодвелл, Грэм Дж .; Зулан Пи; Ян Р. Потти (1999). "Электронно-дефицитные диены. 2. Одностадийный синтез кумаринового электронодефицитного диена и его обратные реакции Дильса-Альдера с электронным требованием с енаминами" (PDF) . Synlett . 1999 (4): 477–479. CiteSeerX 10.1.1.532.5783 . DOI : 10,1055 / с-1999-2645 . Архивировано из оригинального (PDF) 25 августа 2005 года . Проверено 31 марта 2013 года .
- ^ Б с д е е г ч я J K Богер, Дейл (1989). Прогресс в химии гетероциклов (1-е изд.). Нью-Йорк: Пергамон. ISBN 978-0-08-037044-6.
- ^ Вайслер, М (2010). «Реакция Дильса-Альдера с обратным запросом электронов, очень эффективная универсальная концепция реакции щелчка для правильного лигирования различных молекулярных партнеров» (PDF) . Международный журнал медицинских наук . 7 (1): 19–28. DOI : 10.7150 / ijms.7.19 . PMC 2792734 . PMID 20046231 .
- ^ Fleischhauer J, Asaad AN, Schleker W, Scharf HD (1981). "Zur Problematik der Einteilung von Diels-Alder-Reaktionen в" нормальном "и" обратном " " [О трудности классификации реакций Дильса-Альдера на "нормальные" и "обратные"]. Liebigs Annalen der Chemie (на немецком языке). 1981 (2): 306–311. DOI : 10.1002 / jlac.198119810214 . ISSN 0170-2041 .
- ^ а б Sauer, J .; Уист, Х. (21 мая 1962 г.). "Diels-Alder-Additionen mit" inversem "Elektronenbedarf". Angewandte Chemie . 74 (10): 353. DOI : 10.1002 / ange.19620741006 .
- ^ а б Вудворд, Р. (1 января 1959 г.). «Механизм реакции Дильса-Альдера». Тетраэдр . 5 (1): 70–89. DOI : 10.1016 / 0040-4020 (59) 80072-7 .
- ^ Б с д е е г ч Роошенас, Пархам; Хоф, Кира; Schreiner, Peter R .; Уильямс, Крейг М. (1 февраля 2011 г.). «1,2,4-Триазин против 1,3- и 1,4-оксазинонов в реакции гетеро-Дильса-Альдера с нормальным и обратным электронным запросом: установление статус-кво с помощью компьютерного анализа». Европейский журнал органической химии . 2011 (5): 983–992. DOI : 10.1002 / ejoc.201001365 .
- ^ Хоффманн, Роальд; Вудворд, Роберт Б. (1 января 1968 г.). «Сохранение орбитальной симметрии». Счета химических исследований . 1 (1): 17–22. DOI : 10.1021 / ar50001a003 .
- ^ а б в Данг, Ань-Чт; Миллер, Дэвид О .; Доу, Луиза Н .; Бодвелл, Грэм Дж. (1 января 2008 г.). "Электронно-дефицитные диены. 5. Подход Дильса-Альдера с обратным электронным спросом к 2-замещенным 4-метоксиксантонам и 3,4-диметоксиксантонам". Органические буквы . 10 (2): 233–236. DOI : 10.1021 / ol702614b . PMID 18092790 .
- ^ Гарсия Х.И., Майораль Х.А., Сальвателла Л. (2005). «Источник endoRule в реакции Дильса-Альдера: действительно ли необходимы вторичные орбитальные взаимодействия?». Европейский журнал органической химии . 2005 (1): 85–90. DOI : 10.1002 / ejoc.200400424 . ISSN 1434-193X .
- ^ а б в Потти, Ян; Нандалуру, Пенчал; Бодвелл, Грэм (30 августа 2011 г.). «Полный синтез уролитина M7 на основе обратного электронного спроса на основе Дильса-Альдера» . Synlett . 2011 (15): 2245–2247. DOI : 10,1055 / с-0030-1261203 .
- ^ а б Флемминг, Ян (2010). Молекулярные орбитали и органические химические реакции . Великобритания: Wiley. ISBN 978-0-470-74658-5.
- ^ а б Фигейс, HP; Мэти, А. (1 января 1981 г.). «Реакции Дильса-Альдера с обратной потребностью в электронах. II. Реакция бензамидина с π-дефицитными гетероароматическими соединениями». Буквы тетраэдра . 22 (15): 1393–1396. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 90330-2 .
- ^ а б Палаш, Александра; Палаш, Тадеуш (18 февраля 2011 г.). «Конденсация Кневенагеля циклических кетонов с бензоилацетонитрилом и N, N'-диметилбарбитуровой кислотой. Применение продуктов стерически затрудненной конденсации в синтезе спиро и диспиропиранов по гетеро-реакциям Дильса – Альдера». Тетраэдр . 67 (7): 1422–1431. DOI : 10.1016 / j.tet.2010.12.053 .
- ^ Boger, Dale L .; Робарж, Кирк Д. (1 ноября 1988 г.). «Дивергентный синтез углеводов de novo на основе ускоренной реакции Дильса-Альдера с обратным потреблением электронов для 1-окса-1,3-бутадиенов». Журнал органической химии . 53 (24): 5793–5796. DOI : 10.1021 / jo00259a040 .
- ^ Филатов, М.А.; Чепраков, А.В. (2011). «Синтез новых тетрабензо- и тетранафтопорфиринов по реакциям присоединения 4,7-дигидроизоиндола». Тетраэдр . 67 (19): 3559–3566. DOI : 10.1016 / j.tet.2011.01.052 .