Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Калиевый канал внутреннего выпрямителя
TREK PIP2.png
кристаллическая структура калиевого канала внутреннего выпрямителя
Идентификаторы
СимволIRK
PfamPF01007
Клан пфамCL0030
ИнтерПроIPR013521
SCOP21н9п / СФЕРА / СУПФАМ
TCDB1.A.2
OPM суперсемейство8
Белок OPM3 САУ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Калиевые каналы с внутренним выпрямлением ( K ir , IRK ) представляют собой специфическую липидно-зависимую подгруппу калиевых каналов . На сегодняшний день идентифицировано семь подсемейств в различных типах клеток млекопитающих, [1] растений [2] и бактерий. [3] Они активируются фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом ( PIP 2 ). Неисправность каналов связана с несколькими заболеваниями. [4] [5] IRK-каналы имеют поровый домен, гомологичный таковому потенциал-управляемых ионных каналов , и фланкирующие трансмембранные сегменты.(ТМС). Они могут существовать в мембране в виде гомо- или гетероолигомеров, и каждый мономер содержит от 2 до 4 ТМС. С точки зрения функции, эти белки транспортировки калия (К + ) , с большей тенденцией к К + поглощения , чем К + экспорт. [3] Процесс внутренней ректификации был обнаружен Денисом Ноблом в клетках сердечной мышцы в 1960-х годах и Ричардом Адрианом и Аланом Ходжкином в 1970 году в клетках скелетных мышц. [6]

Обзор внутреннего исправления [ править ]

Рисунок 1. Запись тока всей клетки K ir 2, выпрямляющих внутрь калиевых каналов, экспрессированных в клетке HEK293 . (Это сильно выпрямляющий внутрь ток. Отклонения вниз - это внутренние токи, отклонения вверх - наружные токи, а ось x - время в секундах.) На этом изображении наложено 13 ответов. Самая нижняя кривая представляет собой ток, вызванный скачком напряжения до -60 мВ , а самая верхняя - до +60 мВ относительно потенциала покоя , который близок к потенциалу обращения K + в этой экспериментальной системе. Остальные кривые - с шагом 10 мВ между ними.

Канал, который «выпрямляется вовнутрь», - это канал, по которому ток (положительный заряд) легче проходит во внутреннем направлении (в ячейку), чем в наружном направлении (из ячейки). Считается, что этот ток может играть важную роль в регулировании нейрональной активности, помогая стабилизировать мембранный потенциал покоя клетки.

По соглашению, входящий ток (положительный заряд, движущийся в ячейку) отображается в зажиме напряжения как отклонение вниз, тогда как наружный ток (положительный заряд, движущийся из ячейки) отображается как отклонение вверх. При мембранных потенциалах, отрицательных по отношению к обратному потенциалу калия , внутренние выпрямляющие каналы K + поддерживают поток положительно заряженных K +.ионы в клетку, подталкивая мембранный потенциал обратно к потенциалу покоя. Это можно увидеть на рисунке 1: когда мембранный потенциал ограничивается отрицательным значением потенциала покоя канала (например, -60 мВ), течет внутренний ток (т.е. положительный заряд течет в ячейку). Однако, когда мембранный потенциал установлен положительным по отношению к потенциалу покоя канала (например, +60 мВ), эти каналы пропускают очень небольшой ток. Проще говоря, этот канал пропускает намного больше тока во внутрь, чем наружу, в своем рабочем диапазоне напряжений. Эти каналы не являются идеальными выпрямителями, так как они могут пропускать некоторый внешний ток в диапазоне напряжений примерно на 30 мВ выше потенциала покоя.

Эти каналы отличаются от калиевых каналов, которые обычно ответственны за реполяризацию клетки в соответствии с потенциалом действия , таких как отсроченный выпрямитель и калиевые каналы А-типа . Эти более «типичные» калиевые каналы преимущественно проводят наружу (а не внутрь) калиевые токи при деполяризованных мембранных потенциалах, и их можно рассматривать как «внешнее выпрямление». Когда впервые было обнаружено, внутреннее выпрямление было названо «аномальным выпрямлением», чтобы отличить его от выходящих наружу калиевых токов. [7]

Внутренние выпрямители также отличаются от калиевых каналов с тандемными поровыми доменами , которые в значительной степени ответственны за « токи утечки» K + . [8] Некоторые внутренние выпрямители, называемые «слабыми внутренними выпрямителями», переносят измеряемые наружные токи K + при напряжениях, положительных по отношению к потенциалу разворота K + (соответствующему, но большему, чем небольшие токи над линией 0 нА на рисунке 1). Они вместе с каналами «утечки» устанавливают мембранный потенциал покоя клетки. Другие каналы внутреннего выпрямления, называемые «сильными внутренними выпрямителями», вообще несут очень небольшой внешний ток и в основном активны при напряжениях, отрицательных по отношению к K +.обратный потенциал, когда они несут входящий ток (гораздо большие токи ниже линии 0 нА на рисунке 1). [9]

Механизм внутреннего исправления [ править ]

Явление внутреннего выпрямления каналов K ir является результатом высокоаффинного блока эндогенными полиаминами , а именно спермином , а также ионами магния , которые закупоривают поры канала при положительных потенциалах, что приводит к уменьшению выходных токов. Этот зависящий от напряжения блок полиаминов приводит к эффективному пропусканию тока только во внутреннем направлении. Хотя основная идея полиаминового блока понятна, конкретные механизмы все еще остаются спорными. [10]

Активация PIP 2 [ править ]

Для активации всех K ir- каналов требуется фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ). [11] PIP 2 связывается и напрямую активирует K ir 2.2 с подобными агонистам свойствами. [12] В этом отношении K ir каналы представляют собой ионные каналы, управляемые лигандом PIP 2 .

Роль K ir каналов [ править ]

K ir- каналы обнаруживаются во многих типах клеток, включая макрофаги , клетки сердца и почек , лейкоциты , нейроны и эндотелиальные клетки. Посредством передачи небольшого деполяризующего тока K + при отрицательных мембранных потенциалах они помогают установить мембранный потенциал покоя, а в случае группы K ir 3 они помогают опосредовать тормозные реакции нейротрансмиттеров , но их роль в клеточной физиологии различается в зависимости от типа клеток:

Место расположенияФункция
сердечные миоцитыK ir каналы закрываются при деполяризации, замедляя реполяризацию мембран и помогая поддерживать более длительный потенциал сердечного действия . Этот тип канала внутреннего выпрямления отличается от каналов K + выпрямителя с задержкой , которые помогают реполяризовать нервные и мышечные клетки после потенциалов действия ; и каналы утечки калия , которые во многом составляют основу мембранного потенциала покоя .
эндотелиальные клеткиK ir каналы участвуют в регуляции синтазы оксида азота .
почкиK ir экспортирует избыток калия в собирательные канальцы для удаления с мочой или, альтернативно, может участвовать в обратном захвате калия обратно в организм.
нейроны и в клетках сердцаIRK, активируемые G-белком (K ir 3), являются важными регуляторами, регулируемыми нейротрансмиттерами. Мутация в канале GIRK2 приводит к мутации мышей-ткачей. Мутантные мыши "Weaver" атаксичны и демонстрируют опосредованную нейровоспалением дегенерацию их дофаминергических нейронов. [13] По сравнению с неатаксическим контролем, у мутантов Уивера наблюдается дефицит моторной координации и изменения в региональном метаболизме головного мозга. [14] Мыши Weaver были исследованы в лабораториях, заинтересованных в развитии нервной системы и заболеваниях более 30 лет.
бета-клетки поджелудочной железыКаналы K ATP (состоящие из субъединиц K ir 6.2 и SUR1 ) контролируют высвобождение инсулина.

Регламент [ править ]

Зависимость от напряжения может регулироваться внешним K + , внутренним Mg 2+ , внутренним АТФ и / или G-белками.. P-домены каналов IRK демонстрируют ограниченное сходство последовательностей с таковыми из семейства VIC. Внутренние выпрямители играют роль в установке потенциалов клеточной мембраны, и закрытие этих каналов при деполяризации позволяет возникать длительные потенциалы действия с фазой плато. В внутренних выпрямителях отсутствуют внутренние спирали измерения напряжения, которые можно найти во многих каналах семейства VIC. В некоторых случаях, например, Kir1.1a, Kir6.1 и Kir6.2, было предложено прямое взаимодействие с членом суперсемейства ABC для придания уникальных функциональных и регуляторных свойств гетеромерному комплексу, включая чувствительность к АТФ. . Эти чувствительные к АТФ каналы находятся во многих тканях организма. Они делают активность канала зависимой от цитоплазматического соотношения АТФ / АДФ (увеличение АТФ / АДФ закрывает канал). Человеческие SUR1 и SUR2рецепторы сульфонилмочевины (spQ09428 и Q15527 соответственно) представляют собой белки ABC, которые регулируют каналы Kir6.1 и Kir6.2 в ответ на АТФ, а CFTR ( TC # 3.A.1.208.4 ) может регулировать Kir1.1a. [15]

Структура [ править ]

Определены кристаллическая структура [16] и функция [17] бактериальных членов семейства IRK-C. KirBac1.1 из Burkholderia pseudomallei имеет длину 333 аминоацильных остатка (aas) с двумя N-концевыми TMS, фланкирующими P-петлю (остатки 1-150), а C-концевая половина белка является гидрофильной. Он переносит одновалентные катионы с селективностью: K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM (протонированный N-метил-D-глюкамин ). Активность подавляется Ba 2+ , Ca 2+ и низким pH. [17]

Классификация K ir каналов [ править ]

Существует семь подсемейств каналов K ir , обозначаемых как K ir 1 - K ir 7. [1] Каждое подсемейство имеет несколько членов (например, K ir 2.1, K ir 2.2, K ir 2.3 и т. Д.), Которые имеют почти идентичные аминокислоты. последовательности известных видов млекопитающих.

K ir каналы образуются из гомотетрамерных мембранных белков. Каждая из четырех идентичных белковых субъединиц состоит из двух пересекающих мембрану альфа-спиралей (M1 и M2). Гетеротетрамеры могут образовываться между членами одного и того же подсемейства (т.е. K ir 2.1 и K ir 2.3), когда каналы сверхэкспрессированы.

Разнообразие [ править ]

ГенПротеинПсевдонимыАссоциированные субъединицы
KCNJ1К ир 1.1ROMK1NHERF2
KCNJ2К ир 2,1IRK1К л 2,2, К л 4.1, PSD-95 , SAP97 , AKAP79
KCNJ12К ир 2.2IRK2K ir 2.1 и K ir 2.3 с образованием гетеромерного канала, вспомогательной субъединицы: SAP97, Veli-1 , Veli-3 , PSD-95
KCNJ4K ir 2.3IRK3K ir 2.1 и K ir 2.3 для образования гетеромерного канала, PSD-95, Chapsyn-110 / PSD-93
KCNJ14К ир 2,4IRK4K ir 2.1 с образованием гетеромерного канала
KCNJ3К ир 3,1ГИРК1, КГАK ir 3.2, K ir 3.4, K ir 3.5, K ir 3.1 сам по себе не работает
KCNJ6К ир 3,2GIRK2K ir 3,1, K ir 3,3, K ir 3,4 с образованием гетеромерного канала
KCNJ9К ир 3,3GIRK3K ir 3,1, K ir 3,2 с образованием гетеромерного канала
KCNJ5К ир 3,4GIRK4К ир 3,1, К ир 3,2, К ир 3,3
KCNJ10К ир 4,1К ир 1,2K ir 4,2, K ir 5,1 и K ir 2,1 с образованием гетеромерных каналов
KCNJ15К ир 4,2К ир 1,3
KCNJ16К ир 5,1BIR 9
KCNJ8К ир 6,1K ATPSUR2B
KCNJ11К ир 6,2K ATPSUR1 , SUR2A и SUR2B
KCNJ13К ир 7,1К ир 1,4

Заболевания, связанные с ИК- каналами [ править ]

  • Стойкая гиперинсулинемическая гипогликемия младенчества связана с аутосомно-рецессивными мутациями в K ir 6.2. Определенные мутации этого гена снижают способность канала регулировать секрецию инсулина, что приводит к гипогликемии .
  • Синдром Барттера может быть вызван мутациями вканалахK ir . Это состояние характеризуется неспособностью почек перерабатывать калий, что приводит к низкому уровню калия в организме.
  • Синдром Андерсена - редкое заболевание, вызванное множественными мутациями K ir 2.1. В зависимости от мутации она может быть доминантной или рецессивной. Для него характерны периодические параличи , аритмии сердца и дисморфические особенности. (См. Также KCNJ2 )
  • Отравление барием, вероятно, связано с его способностью блокироватьканалыK ir .
  • Атеросклероз (болезнь сердца) может быть связан с K ir- каналами. Потеря K ir- токов в эндотелиальных клетках - один из первых известных индикаторов атерогенеза (начало болезни сердца).
  • Тиреотоксический гипокалиемический периодический паралич был связан с изменением функции K ir 2.6. [18]
  • Синдром EAST / SeSAME вызывается мутациями в KCNJ10. [19]

См. Также [ править ]

  • G-белок, внутренний выпрямляющий калиевый канал
  • База данных классификации транспортеров
  • hERG

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Кубо Ю., Адельман Дж. П., Клэпхэм Д. Е., Ян Л. Я., Каршин А., Курачи Ю. и др. (Декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. LIV. Номенклатура и молекулярные отношения внутренне выпрямляющих калиевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 509–26. DOI : 10,1124 / pr.57.4.11 . PMID  16382105 . S2CID  11588492 .
  2. ^ Hedrich R, Moran O, Conti F, Busch H, Becker D, Gambale F и др. (1995). «Калиевые каналы внутреннего выпрямителя в растениях отличаются от своих аналогов у животных в ответ на модуляторы напряжения и каналов». Европейский биофизический журнал . 24 (2): 107–15. DOI : 10.1007 / BF00211406 . PMID 8582318 . S2CID 12718513 .  
  3. ^ a b "1.A.2 Семейство каналов K с внутренним выпрямителем (IRK-C)" . TCDB . Проверено 9 апреля 2016 .
  4. ↑ Hansen SB (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620–8. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2015.01.011 . PMC 4540326 . PMID 25633344 .  
  5. ↑ Abraham MR, Jahangir A, Alekseev AE, Terzic A (ноябрь 1999 г.). «Каннелопатии внутренне выпрямляющих калиевых каналов». Журнал FASEB . 13 (14): 1901–10. DOI : 10.1096 / fasebj.13.14.1901 . PMID 10544173 . S2CID 22205168 .  
  6. ^ Adrian RH, Чандлер WK, лимфогранулематоз AL (июль 1970). «Медленное изменение проницаемости калия в скелетных мышцах» . Журнал физиологии . 208 (3): 645–68. DOI : 10.1113 / jphysiol.1970.sp009140 . PMC 1348790 . PMID 5499788 .  
  7. ^ Бертил Хилле (2001). Ионные каналы возбудимых мембран 3-е изд. (Синауэр: Сандерленд, Массачусетс), стр. 151. ISBN 0-87893-321-2 . 
  8. ↑ Хилле, стр. 155.
  9. ↑ Хилле, стр. 153.
  10. ↑ Лопатин А.Н., Махина Е.Н., Николс К.Г. (ноябрь 1995 г.). «Механизм внутренней ректификации калиевых каналов:« закупорка длинных пор »цитоплазматическими полиаминами» . Журнал общей физиологии . 106 (5): 923–55. DOI : 10,1085 / jgp.106.5.923 . PMC 2229292 . PMID 8648298 .  
  11. ^ Tucker SJ, Baukrowitz T (май 2008). «Как сильно заряженные анионные липиды связывают и регулируют ионные каналы» . Журнал общей физиологии . 131 (5): 431–8. DOI : 10,1085 / jgp.200709936 . PMC 2346576 . PMID 18411329 .  
  12. Перейти ↑ Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (август 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. Bibcode : 2011Natur.477..495H . DOI : 10,1038 / природа10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .  
  13. Перейти ↑ Peng J, Xie L, Stevenson FF, Melov S, Di Monte DA, Andersen JK (ноябрь 2006 г.). «Нигростриатальная дофаминергическая нейродегенерация у мышей-ткачей опосредуется нейровоспалением и облегчается введением миноциклина» . Журнал неврологии . 26 (45): 11644–51. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3447-06.2006 . PMC 6674792 . PMID 17093086 .  
  14. ^ Strazielle С, Дайсс В, Naudon л, Raisman-Vozari R, Лалонда R (октябрь 2006 г.). «Региональные мозговые вариации активности цитохромоксидазы и моторной координации у мутантных мышей Girk2 (Wv) (Weaver)». Неврология . 142 (2): 437–49. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.011 . PMID 16844307 . S2CID 33064439 .  
  15. ^ В WO заявке 0190360 , Вэй МН, Chaturvedi К, Guegler К, Webster М, Кечум К.А., Ди Франческо V, Бизли Е, «изолированный человеческий транспортных белков, кислых молекул нуклеиновых кодирующих белки транспортеров человека, и их применение», опубликованной 29 ноября 2001 , переданный Apperla Corporation 
  16. ^ Куо А., Гулбис Дж. М., Антклифф Дж. Ф., Рахман Т., Лоу ED, Циммер Дж. И др. (Июнь 2003 г.). «Кристаллическая структура калиевого канала KirBac1.1 в закрытом состоянии». Наука . 300 (5627): 1922–6. Bibcode : 2003Sci ... 300.1922K . DOI : 10.1126 / science.1085028 . PMID 12738871 . S2CID 2703162 .  
  17. ^ a b Энкветчакул Д., Бхаттачарья Дж., Джелиазкова И., Гросбек Д.К., Кукрас Калифорния, Николс К.Г. (ноябрь 2004 г.). «Функциональная характеристика прокариотического канала Кир» . Журнал биологической химии . 279 (45): 47076–80. DOI : 10.1074 / jbc.C400417200 . PMID 15448150 . 
  18. ^ Райан Д.П., да Силва М.Р., Сунг Т.В., Фонтейн Б., Дональдсон М.Р., Кунг А.В. и др. (Январь 2010 г.). «Мутации в калиевом канале Kir2.6 вызывают предрасположенность к тиреотоксическому гипокалиемическому периодическому параличу» . Cell . 140 (1): 88–98. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.12.024 . PMC 2885139 . PMID 20074522 .  
  19. ^ Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, Bandulik S, Zdebik AA, Reichold M и др. (Май 2009 г.). «Эпилепсия, атаксия, нейросенсорная глухота, тубулопатия и мутации KCNJ10» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (19): 1960–70. DOI : 10.1056 / NEJMoa0810276 . PMC 3398803 . PMID 19420365 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хилле Б. (2001). Ионные каналы возбудимых мембран (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. С. 149–154. ISBN 0-87893-321-2.

Внешние ссылки [ править ]

  • Внутренние + выпрямитель + калий + каналы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH).
  • «Внутренне очищающие калиевые каналы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • UMich Ориентация белков в мембранах семейства / семейство-85 - Пространственные положения внутренних выпрямительных калиевых каналов в мембранах.