Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«PIP2» перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см PIP2 (значения) .
Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат.svg
Имена
Название ИЮПАК
1,2-Диацил- sn -глицеро-3-фосфо- (1- D- мио- инозитол-4,5-бисфосфат)
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C 47 H 80 O 19 P 3
Молярная масса1042,05 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат или PtdIns (4,5) P 2 , также известный как PIP 2 или PI (4,5) P 2 , является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран. PtdIns (4,5) P 2 обогащаются на плазматической мембране , где он является субстратом для ряда важных сигнальных белков. [1]

PIP 2 формируется , в основном по типу I фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназ из PI (4) Р . В многоклеточных, PIP 2 может быть также образован по типу II фосфатидилинозитолы 5-фосфата 4-киназ от PI (5) P . [2]

В жирных кислот из PIP 2 являются переменными в различных видах и тканях, но наиболее распространенными являются жирные кислоты , стеариновой в положении 1 и арахидоновая в 2. [3]

Сигнальные пути [ править ]

PIP 2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая цикл PIP 2 , передачу сигналов PI3K и метаболизм PI5P. [4] Недавно он был обнаружен в ядре [5] с неизвестной функцией.

Функции [ править ]

Динамика цитоскелета около мембран [ править ]

PIP 2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитчатого актина (F-актина) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина. [6]

Эндоцитоз и экзоцитоз [ править ]

Первое свидетельство того, что фосфоинозитиды (ИП) (особенно PI (4,5) P2) важны в процессе экзоцитоза, было в 1990 году. Emberhard et al. [7] обнаружили, что применение PI-специфической фосфолипазы C в хромаффинных клетках, проницаемых для дигитонина, снижает уровни PI и ингибирует экзоцитоз, запускаемый кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было предпочтительным для АТФ-зависимой стадии, указывая на то, что для секреции необходима функция PI. Более поздние исследования выявили связанные белки, необходимые на этой стадии, такие как белок- переносчик фосфатидилинозита [8] и фосфоинозитол-4-монофосфатаза 5-киназа типа Iγ (PIPKγ), [9] который опосредует восстановление PI (4,5) P2 при инкубации проницаемых клеток АТФ-зависимым образом. В этих более поздних исследованиях PI (4,5) P2-специфические антитела сильно ингибировали экзоцитоз, тем самым обеспечивая прямые доказательства того, что PI (4,5) P2 играет ключевую роль в процессе экзоцитоза LDCV (большой плотный сердцевинный пузырь).

Благодаря использованию идентификации PI-специфической киназы / фосфатазы и открытия PI-антител / лекарств / блокаторов, роль PI (особенно PI (4,5) P2) в регуляции секреции была тщательно исследована. Исследования с использованием сверхэкспрессии домена PHPLCδ1 (действующего как буфер или блокатор PI (4,5) P2) [10], нокаут PIPKIγ в хромаффинных клетках [11] и в центральной нервной системе [12] , нокдаун PIPKIγ в линиях бета-клеток, [ 13] и сверхэкспрессия связанного с мембраной инозитол-5-фосфатазного домена синаптоянина 1 [14], все предполагаемые секреции везикул (синаптических пузырьков и LDCV) были серьезно нарушены после истощения или блокирования PI (4,5) P2. Более того, некоторые исследования [14] [12] [11]показали нарушение / снижение RRP этих везикул, хотя количество пристыкованных везикул не изменилось [11] после истощения PI (4,5) P2, что указывает на дефект на стадии предварительного слияния (стадия прайминга). Последующие исследования показали, что взаимодействия PI (4,5) P2 с CAPS, [15] Munc13 [16] и synaptotagmin1 [17] , вероятно, играют роль в этом PI (4,5) P2 зависимом дефекте прайминга.

Путь IP 3 / DAG [18] [ править ]

PIP 2 действует как промежуточное звено в [[ путь IP 3 / DAG]], который инициируется связыванием лигандов с рецепторами, связанными с G-белком, активирующими альфа-субъединицу G q . PtdIns (4,5) P 2 является субстратом для гидролиза с помощью фосфолипазы С (PLC), связанный с мембраной фермент активируется через белковыми рецепторами , такие как & alpha ; 1 - адренергических рецепторов . PIP 2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как М-канал . Продуктами PLC-катализатора PIP 2 являются 1,4,5-трифосфат инозита.(Ins P 3 ; IP 3 ) и диацилглицерин (DAG), оба из которых действуют как вторичные посредники . В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад путем активации протеинкиназы C (PKC). PKC, в ​​свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект PKC может быть отменен фосфатазами. IP 3 проникает в цитоплазму и активирует рецепторы IP 3 на гладком эндоплазматическом ретикулуме (ER), который открывает кальциевые каналы на гладком ER, позволяя мобилизовать ионы кальция через специфический Ca 2+каналы в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки.

Докинг фосфолипидов [ править ]

Дополнительная информация: фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфат

PI 3-киназы класса I фосфорилируют PtdIns (4,5) P 2, образуя фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат (PtdIns (3,4,5) P 3 ) и PtdIns (4,5) P 2 могут быть преобразованы от PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5) P 3 и PtdIns (4,5) P 2 не только действуют как субстраты для ферментов, но также служат как док-фосфолипиды, которые связывают определенные домены, которые способствуют привлечению белков к плазматической мембране и последующему активация сигнальных каскадов. [19] [20]

  • Примерами белков, активируемых PtdIns (3,4,5) P 3, являются AKT , PDPK1 , Btk 1.
  • Одним из механизмов прямого действия PtdIns (4,5) P 2 является открытие каналов Na + как второстепенная функция высвобождения гормона роста гормоном, высвобождающим гормон роста . [21]

Калиевые каналы [ править ]

Было показано, что внутреннее выпрямление калиевых каналов требует стыковки PIP 2 для активности канала. [22] [23]

G-белковые рецепторы [ править ]

Было показано, что PtdIns (4,5) P 2 стабилизирует активные состояния рецепторов, связанных с G-белками (GPCR) класса A, посредством прямого связывания и повышает их селективность в отношении определенных G-белков. [24]

G-протеин-связанные рецепторные киназы [ править ]

Было показано, что PIP 2 рекрутирует G-белок-связанную рецепторную киназу 2 (GRK2) на мембрану путем связывания с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета- адренергического рецептора , типа GPCR. [25]

Регламент [ править ]

PIP 2 регулируется множеством различных компонентов. Одна из возникающих гипотез заключается в том, что концентрация PIP 2 поддерживается локально. Некоторые из факторов, участвующих в регулировании PIP 2 : [26]

  • Липидкиназы , липид фосфатаза
  • Белки-переносчики липидов
  • Факторы роста , малые ГТФазы
  • Вложение ячейки
  • Межклеточное взаимодействие
  • Изменение объема ячейки
  • Состояние дифференцировки клеток
  • Клеточный стресс

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Strachan T, Read AP (1999). Лептоспира. В: Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2. (через книжную полку NCBI) .
  2. ^ Рамех, LE; Толиас, К; Дакворт, Британская Колумбия; Cantley, LC (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Природа . 390 (6656): 192–6. DOI : 10.1038 / 36621 . PMID 9367159 . S2CID 4403301 .  
  3. ^ Танака Т, Iwawaki D, Сакамото М, Такай Y, Morishige Дж, Мураками К, Satouchi К (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозите у желтохвоста. Сравнительное исследование систем ацилирования фосфолипидов у крыс и рыб видов Seriola quinqueradiata» . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03512.x . PMID 12654002 . 
  4. ^ Bulley SJ, Кларк Дж, Droubi А, GIUDICI М.Л., Ирвин РФ (2015). «Изучение функции фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы» . Adv Biol Regul . 57 : 193–202. DOI : 10.1016 / j.jbior.2014.09.007 . PMC 4359101 . PMID 25311266 .  
  5. ^ Льюис АЯ, Sommer л, Arntzen М.О., Strahm Y, Моррис Н.А., Divecha N, D'Santos CS (2011). «Идентификация ядерных фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-взаимодействующих белков путем экстракции неомицина» . Протеомика клеток Mol . 10 (2): M110.003376. DOI : 10.1074 / mcp.M110.003376 . PMC 3033679 . PMID 21048195 .  
  6. ^ Вс, Хуэй; Ямамото, Масая; Меджильяно, Марисан; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). «Гельсолин, многофункциональный белок, регулирующий актин» . Журнал биологической химии . 274 (47): 33179–82. DOI : 10.1074 / jbc.274.47.33179 . PMID 10559185 . 
  7. ^ Эберхард, Дэвид А. и др. (1990). «Доказательства того, что инозитолфосфолипиды необходимы для экзоцитоза. Потеря инозитолфосфолипидов и ингибирование секреции проницаемых клеток, вызванное бактериальной фосфолипазой C и удаление АТФ» . Биохимический журнал . 268 (1): 15–25. DOI : 10.1042 / bj2680015 . PMC 1131385 . PMID 2160809 .  
  8. Перейти ↑ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). «Белок-переносчик фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого праймирования секреции, активируемой Са2 +». Природа . 366 (6455): 572–575. DOI : 10.1038 / 366572a0 . PMID 8255295 . S2CID 4348488 .  
  9. ^ Хэй, Джесси C и др. (1995). «АТФ-зависимое фосфорилирование инозитида, необходимое для активированной секреции Са2». Природа . 374 (6518): 173–177. DOI : 10.1038 / 374173a0 . PMID 7877690 . S2CID 4365980 .  
  10. ^ Holz RW и др. (2000). «Домен гомологии плекстрина, специфичный для фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфата (PtdIns-4, 5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком, идентифицирует PtdIns-4, 5-P2 плазматической мембраны как важный для экзоцитоза» . J. Biol. Chem . 275 (23): 17878–17885. DOI : 10.1074 / jbc.M000925200 . PMID 10747966 . 
  11. ^ a b c Gong LW, et al. (2005). «Фосфатидилинозитолфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику слияния крупных везикул с плотным ядром» . PNAS . 102 (14): 5204–5209. DOI : 10.1073 / pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID 15793002 .  
  12. ^ а б Ди Паоло Дж. и др. (2004). «Нарушение синтеза PtdIns (4, 5) P2 в нервных окончаниях вызывает дефекты в транспортировке синаптических пузырьков». Природа . 431 (7007): 415–422. DOI : 10,1038 / природа02896 . PMID 15386003 . S2CID 4333681 .  
  13. ^ Waselle L, et al. (2005). «Роль передачи сигналов фосфоинозитидов в контроле экзоцитоза инсулина» . Молекулярная эндокринология . 19 (12): 3097–3106. DOI : 10.1210 / me.2004-0530 . PMID 16081518 . 
  14. ^ a b Милошевич I, et al. (2005). «Уровень фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфата плазмалеммы регулирует размер пула высвобождаемых везикул в хромаффинных клетках» . Журнал неврологии . 25 (10): 2557–2565. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID 15758165 .  
  15. ^ Гришанин Р.Н., и др. (2004). «CAPS действует на этапе предварительного слияния в экзоцитозе везикул с плотным ядром как белок, связывающий PIP 2» . Нейрон . 43 (4): 551–562. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.07.028 . PMID 15312653 . 
  16. ^ Kabachinski G, et al. (2014). «CAPS и Munc13 используют различные механизмы, связанные с PIP2, для стимуляции экзоцитоза везикул» . Молекулярная биология клетки . 25 (4): 508–521. DOI : 10,1091 / mbc.E12-11-0829 . PMC 3923642 . PMID 24356451 .  
  17. ^ Loewen CA, et al. (2006). «Полилизиновый мотив синаптотагмина C2B способствует Са2 + -независимой стадии примирования синаптических везикул in vivo» . Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5211–5226. DOI : 10,1091 / mbc.E06-07-0622 . PMC 1679685 . PMID 16987956 .  
  18. ^ Рустен, Тор Эрик; Стенмарк, Харальд (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и взаимодействующих с ними белков». Природные методы . 3 (4): 251–258. DOI : 10.1038 / nmeth867 . ISSN 1548-7091 . PMID 16554828 . S2CID 20289175 .   
  19. ^ Вон Д.Х. и др. (2006). «Липиды PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 нацелены на белки с многоосновными кластерами на плазматическую мембрану» . Наука . 314 (5804): 1458–1461. DOI : 10.1126 / science.1134389 . PMC 3579512 . PMID 17095657 .  
  20. ^ Хаммонд G и др. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются важными, но независимыми липидными детерминантами идентичности мембран» . Наука . 337 (6095): 727–730. DOI : 10.1126 / science.1222483 . PMC 3646512 . PMID 22722250 .  
  21. ^ GeneGlobe -> Сигнализация GHRH [ постоянная мертвая ссылка ] Проверено 31 мая 2009 г.
  22. ^ Soom, M (2001). «Несколько PtdIns (4,5) P 2 сайты связывания в Kir2.1 внутренне выпрямляющие калиевые каналы» . Письма FEBS . 490 (1–2): 49–53. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02136-6 . PMID 11172809 . S2CID 36375203 .  
  23. ^ Хансен, SB; Дао, Х; Маккиннон, Р. (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. DOI : 10,1038 / природа10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .  
  24. ^ Йен, Синь-Юнг; Хой, Кин Куан; Лико, Идлир; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р .; Песня, Ванлинг; Ву, Ди; Гейне, Филипп; Уорн, Тони (2018-07-11). «PtdIns (4,5) P2 стабилизирует активные состояния GPCR и повышает селективность связывания G-белка» . Природа . 559 (7714): 423–427. DOI : 10.1038 / s41586-018-0325-6 . ISSN 0028-0836 . PMC 6059376 . PMID 29995853 .   
  25. ^ Ян, Пей; Homan, Kristoff T .; Ли, Яоксин; Крус-Родригес, Освальдо; Тесмер, Джон Дж. Г.; Чен, Чжань (2016-05-24). «Влияние липидной композиции на ориентацию мембраны комплекса G-протеин-киназа 2-Gβ1γ2» . Биохимия . 55 (20): 2841–2848. DOI : 10.1021 / acs.biochem.6b00354 . ISSN 0006-2960 . PMC 4886744 . PMID 27088923 .   
  26. ^ Hilgemann, DW (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». STKE науки . 2001 (111): 19re – 19. DOI : 10.1126 / stke.2001.111.re19 . PMID 11734659 . S2CID 24745275 .