Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Ионотропный» перенаправляется сюда, не путать с инотропным .
Липидно-зависимый ионный канал Kir2.2
TREK PIP2.png
Тетрамерный Kir2.2 (серый след) связан с четырьмя молекулами PIP2 (углерод: желтый; кислород: красный). Ионы калия (фиолетовый) показаны в открытом пути проводимости. Серые прямоугольники обозначают границу мембраны.
Идентификаторы
СимволKir2.2
Белок OPM3 САУ

Ионные каналы, управляемые липидами, представляют собой класс ионных каналов , проводимость ионов которых через мембрану напрямую зависит от липидов . Классически липиды представляют собой резидентные в мембране анионные сигнальные липиды, которые связываются с трансмембранным доменом на внутреннем листке плазматической мембраны со свойствами классического лиганда. Другие классы липидно-зависимых каналов включают механочувствительные ионные каналы, которые реагируют на натяжение липидов, толщину и гидрофобное несоответствие. Липидный лиганд отличается от липидного кофактора тем, что лиганд выполняет свою функцию, отделяясь от канала, в то время как кофактор обычно выполняет свою функцию, оставаясь связанным. [1]

PIP 2- закрытые каналы [ править ]

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ) был первым и остается наиболее изученным липидом, закрывающим ионные каналы. PIP 2 представляет собой липид клеточной мембраны, и его роль в закрытии ионных каналов представляет собой новую роль для молекулы. [1] [2]

K ir каналы : PIP 2 связывается с внутренними выпрямляющими калиевыми каналами (K ir ) и напрямую активирует их . [3] Липид связывается в четко определенном сайте связывания лиганда в трансмембранном домене и заставляет спирали расширяться, открывая канал. Считается, что все члены суперсемейства K ir калиевых каналов напрямую управляются PIP. [1]

Каналы K v 7 : PIP 2 связывает и напрямую активирует K v 7.1 . [4] В том же исследовании было показано, что PIP 2 действует как лиганд. Когда канал был преобразован в липидные везикулы с помощью PIP 2, канал открылся, когда PIP 2 был пропущен, канал был закрыт. [4]

TRP-каналы : TRP-каналы были, пожалуй, первым классом каналов, признанных липид-зависимыми. [5] PIP 2 регулирует проводимость большинства каналов TRP положительно или отрицательно. Для TRPV5 связывание PIP 2 с сайтом в трансмембранном домене вызывает конформационные изменения, которые, по-видимому, открывают путь проводимости [6], подтверждая, что канал классически является липид-зависимым. Совместимый с PIP 2 сайт был обнаружен в TRPV1, но не было показано, может ли липид сам по себе блокировать каналы. [2] Другие каналы TRP, которые напрямую связывают PIP 2, - это TRPM8 и TRPML. [7] [8] Прямое связывание не исключает влияния PIP 2 на канал косвенными механизмами.

PA-gated каналы [ править ]

Фосфатидная кислота (PA) недавно стала активатором ионных каналов. [9]

K 2p : PA непосредственно активирует калиевые каналы TREK-1 через предполагаемый сайт в трансмембранном домене. Сродство PA к TREK-1 относительно невелико, но фермент PLD2 производит высокую локальную концентрацию PA для активации канала. [10] [11]

nAChR : PA также активирует nAChR в искусственных мембранах. Первоначально высокая концентрация PA, необходимая для активации nAChR [12], предполагала, что связанный анионный липид может активировать канал, однако обнаружение локальной высокой концентрации PA, активирующей TREK-1, может свидетельствовать об обратном.

Связывание Kv : PA может также влиять на среднюю точку активации напряжения (Vmid) для активируемых напряжением калиевых каналов. [13] Истощение PA сдвинуло Vmid -40 мВ около потенциала покоя мембраны, что могло бы открыть канал без изменения напряжения, предполагая, что эти каналы также могут быть липид-зависимыми. Было высказано предположение, что липиды PA неспецифически управляют гомологичным каналом из бактерий KvAP [14], но эти эксперименты не исключают, что анионный липид фосфатидилглицерин специфически участвует в гейтинге.

PG-gated каналы [ править ]

Фосфатидилглицерин (PG) - это анионный липид, который активирует многие каналы, включая большинство каналов, активируемых PA. Физиологический сигнальный путь недостаточно изучен, но PLD может продуцировать PG в присутствии глицерина [15], предполагая, что тот же механизм, который, как считается, генерирует локальные градиенты PA, может также генерировать высокие локальные градиенты PG.

Механочувствительные каналы [ править ]

Специализированный набор механочувствительных ионных каналов управляется деформацией липидов в мембране в ответ на механическую силу. Считается, что теория липидной мембраны, называемая «сила липидов», напрямую открывает ионные каналы. [16] Эти каналы включают бактериальные каналы MscL и MscS, которые открываются в ответ на литическое давление. Многие механочувствительные каналы требуют для активности анионных липидов. [17]

Каналы также могут реагировать на толщину мембраны. Считается, что амфипатическая спираль, которая проходит вдоль внутренней мембраны каналов TREK-1, улавливает изменения толщины мембраны и закрывает канал. [18]

PEth представляет собой фосфолипидный метаболит этанола, который накапливается в мембране нервов и конкурентно ингибирует активацию PIP2 K + -каналов.

Активация за счет локального производства липидов [ править ]

Когда фермент образует комплекс с каналом, считается, что он продуцирует лиганд рядом с каналом в концентрациях, которые выше, чем у лиганда в объемных мембранах. [10] Теоретические оценки предполагают, что начальная концентрация сигнального липида, производимого около ионного канала, вероятно, миллимолярная; [9] однако, из-за теоретических расчетов диффузии липидов в мембране, лиганд, как полагали, диффундирует далеко слишком быстро, чтобы активировать канал. [19] Однако Комольо и его коллеги экспериментально показали, что фермент фосфолипаза D2 напрямую связывается с TREK-1 и продуцирует PA, необходимый для активации канала. [10]Вывод Комольо и др. Был экспериментально подтвержден, когда было показано, что константа диссоциации ПА для ТРЕК-1 составляет 10 микромолей [11], что намного ниже, чем объемная концентрация в мембране. В совокупности эти данные показывают, что PA должен иметь локальную концентрацию около 100 микромолярных или более, предполагая, что диффузия липида каким-то образом ограничена в мембране.

Активация транслокацией мембранных белков [ править ]

Теоретически ионные каналы могут быть активированы путем их диффузии или доставки в высокие концентрации сигнального липида. [9] Механизм аналогичен производству локальных высоких концентраций сигнального липида, но вместо изменения концентрации липида в мембране около канала, канал перемещается в область плазматической мембраны, которая уже содержит высокие концентрации липида. сигнальный липид. Изменение липидного состава в канале может происходить намного быстрее и без каких-либо изменений общей концентрации липидов в мембране.

Конкуренция липидов [ править ]

Анионные липиды конкурируют за сайты связывания в ионном канале. Как и в случае с нейротрансмиттерами, конкуренция антагониста отменяет действие агониста. В большинстве случаев PA имеет эффект, противоположный PIP2. [9] Следовательно, когда PA связывается с каналом, который активируется PIP2, PA подавляет эффект PIP2. Когда PA активирует канал, PIP2 блокирует эффект PA, запрещающий каналы.

Этанол Когда этанол потребляется, фосфолипаза D включает этанол в фосфолипиды, образуя неестественный и долгоживущий липид фосфатидилэтанол (PEth) в процессе, называемом трансфосфатидилированием. PEth конкурирует с PA, и конкуренция противостоит каналам TREK-1. Считается, что конкуренция PEth на калиевом канале способствует анестезирующему эффекту этанола и, возможно, похмелью. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Хансен С.Б. (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620–8. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2015.01.011 . PMC  4540326 . PMID  25633344 .
  2. ^ а б Гао И, Цао Е, Юлиус Д., Ченг И (июнь 2016 г.). «Структуры TRPV1 на нанодисках раскрывают механизмы действия лигандов и липидов» . Природа . 534 (7607): 347–51. Bibcode : 2016Natur.534..347G . DOI : 10.1038 / nature17964 . PMC 4911334 . PMID 27281200 .  
  3. Перейти ↑ Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (август 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. Bibcode : 2011Natur.477..495H . DOI : 10,1038 / природа10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .  
  4. ↑ a b Sun J, MacKinnon R (январь 2020 г.). «Структурные основы модуляции и стробирования человеческого KCNQ1» . Cell . 180 (2): 340–347.e9. DOI : 10.1016 / j.cell.2019.12.003 . PMC 7083075 . PMID 31883792 .  
  5. ^ Benham, CD; Дэвис, JB; Рэндалл, AD (июнь 2002 г.). «Ваниллоидные и TRP каналы: семейство катионных каналов, управляемых липидами». Нейрофармакология . 42 (7): 873–88. DOI : 10.1016 / s0028-3908 (02) 00047-3 . PMID 12069898 . 
  6. ^ Hughes TE, Pumroy RA, Yazici AT, Kasimova MA, Fluck EC, Huynh KW и др. (Октябрь 2018 г.). «Структурное понимание TRPV5 гейтирования эндогенными модуляторами» . Nature Communications . 9 (1): 4198. Bibcode : 2018NatCo ... 9.4198H . DOI : 10.1038 / s41467-018-06753-6 . PMC 6179994 . PMID 30305626 .  
  7. ^ Fine M, Schmiege P, Li X (октябрь 2018 г.). «2-опосредованная регуляция TRPML1 человека» . Nature Communications . 9 (1): 4192. DOI : 10.1038 / s41467-018-06493-7 . PMC 6180102 . PMID 30305615 .  
  8. ^ Инь Y, Le SC, Hsu AL, Borgnia MJ, Ян H, Lee SY (март 2019). «Структурная основа хладагента и восприятия липидов по каналу TRPM8, активируемому холодом» . Наука . 363 (6430): eaav9334. DOI : 10.1126 / science.aav9334 . PMC 6478609 . PMID 30733385 .  
  9. ^ a b c d Резюме Робинсона, Рохакс Т., Хансен С.Б. (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наноуровневой регуляции липидов ионных каналов» . Направления биохимических наук . 44 (9): 795–806. DOI : 10.1016 / j.tibs.2019.04.001 . PMC 6729126 . PMID 31060927 .  
  10. ^ a b c Comoglio Y, Levitz J, Kienzler MA, Lesage F, Isacoff EY, Sandoz G (сентябрь 2014 г.). «Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и местного производства фосфатидной кислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (37): 13547–52. Bibcode : 2014PNAS..11113547C . DOI : 10.1073 / pnas.1407160111 . PMC 4169921 . PMID 25197053 .  
  11. ^ Б Cabanos С, Ван М, Хан Х, Хансен СО (август 2017 г.). «2 Антагонизм каналов ТРЕК-1» . Отчеты по ячейкам . 20 (6): 1287–1294. DOI : 10.1016 / j.celrep.2017.07.034 . PMC 5586213 . PMID 28793254 .  
  12. ^ Хамуда А.К., Sanghvi M, Sauls D, Мачу TK, Blanton MP (апрель 2006). «Оценка липидных потребностей никотинового ацетилхолинового рецептора Torpedo californica» . Биохимия . 45 (13): 4327–37. DOI : 10.1021 / bi052281z . PMC 2527474 . PMID 16566607 .  
  13. Перейти ↑ Hite RK, Butterwick JA, MacKinnon R (октябрь 2014 г.). «Модуляция фосфатидной кислоты функции датчика напряжения канала Kv» . eLife . 3 . DOI : 10.7554 / eLife.04366 . PMC 4212207 . PMID 25285449 .  
  14. ↑ Zheng H, Liu W, Anderson LY, Jiang QX (22 марта 2011 г.). «Липид-зависимая вентиляция потенциалзависимого калиевого канала» . Nature Communications . 2 (1): 250. Bibcode : 2011NatCo ... 2..250Z . DOI : 10.1038 / ncomms1254 . PMC 3072105 . PMID 21427721 .  
  15. Перейти ↑ Yang SF, Freer S, Benson AA (февраль 1967). «Трансфосфатидилирование фосфолипазой D». Журнал биологической химии . 242 (3): 477–84. PMID 6022844 . 
  16. ^ Тен - J, S Loukin, Anishkin А, кунг - С (январь 2015). «Принцип механочувствительности, основанный на силе липидов (FFL), в целом и в элементах» . Pflugers Archiv . 467 (1): 27–37. DOI : 10.1007 / s00424-014-1530-2 . PMC 4254906 . PMID 24888690 .  
  17. ^ POWL AM, East JM, Lee AG (апрель 2008). «Анионные фосфолипиды влияют на скорость и степень потока через механочувствительный канал с большой проводимостью MscL» . Биохимия . 47 (14): 4317–28. DOI : 10.1021 / bi702409t . PMC 2566799 . PMID 18341289 .  
  18. ^ Nayebosadri А, Петерсен Е.Н., Cabanos С, Хансен СО (2018). «Датчик толщины мембраны в каналах ТРЕК-1 преобразовывает механическую силу». DOI : 10.2139 / ssrn.3155650 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  19. ^ Hilgemann DW (октябрь 2007). «Локальные сигналы PIP (2): когда, где и как?». Pflugers Archiv . 455 (1): 55–67. DOI : 10.1007 / s00424-007-0280-9 . PMID 17534652 . 
  20. ^ Чунг HW, Петерсен EN, Кабанос C, Мерфи KR, Павел MA, Hansen AS, и др. (Январь 2019). «Молекулярная мишень для отсечения длины спиртовой цепи» . Журнал молекулярной биологии . 431 (2): 196–209. DOI : 10.1016 / j.jmb.2018.11.028 . PMC 6360937 . PMID 30529033 .