Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Генетическая структура мышиных LINE1 и SINE. Внизу: предлагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляющие активность связывания РНК и шаперонов нуклеиновых кислот.

LINE1 (также L1 и LINE-1) являются мобильными элементами класса I в ДНК некоторых организмов и принадлежат к группе длинных вкраплений ядерных элементов (LINE). L1 составляют примерно 17% генома человека . [1] Большинство L1 в геноме человека неактивны; тем не менее, около 80-100 человек сохранили способность ретранспозиции со значительными различиями между людьми. [2] [3] [4] Эти активные L1 могут прерывать геном посредством вставок, делеций, реаранжировок и вариаций числа копий (CNV) . [5]Активность L1 внесла свой вклад в нестабильность и эволюцию геномов и жестко регулируется в зародышевой линии метилированием ДНК , модификациями гистонов и пиРНК . [6] L1 могут дополнительно влиять на вариабельность генома путем неправильного спаривания и неравного кроссинговера во время мейоза из-за повторяющихся последовательностей ДНК. [5]

Продукты гена L1 также необходимы для многих неавтономных ретротранспозонов Alu и SVA SINE . Было обнаружено, что мутации, вызванные L1 и его неавтономными аналогами, вызывают множество наследственных и соматических заболеваний. [7] [8]

Сообщается, что человеческий L1 перенесен в геном бактерий гонореи . [9] [10]

Структура [ править ]

Типичный элемент L1 имеет длину приблизительно 6000 пар оснований (п.о.) и состоит из двух неперекрывающихся открытых рамок считывания (ORF), фланкированных нетранслируемыми областями (UTR) и дупликациями целевых сайтов. Считается, что у людей ORF2 транслируется нетрадиционным механизмом терминации / повторной инициации [11], в то время как L1 мыши содержат внутренний сайт входа в рибосомы ( IRES ) перед каждой ORF. [12]

5 'UTR [ править ]

5 'UTR элемента L1 содержит сильный промотор транскрипции внутренней РНК-полимеразы II в смысле [13]

5 'UTR L1 мыши содержат переменное количество GC-богатых тандемно повторяющихся мономеров размером около 200 п.н., за которыми следует короткая немономерная область.

5 'UTR человека имеют длину ~ 900 п.н. и не содержат повторяющихся мотивов. Все семейства человеческих L1 несут на своем 5'-конце связывающий мотив для фактора транскрипции YY1 . [14] Более молодые семьи также имеют два сайта связывания для факторов транскрипции SOX- семейства, и было показано, что оба сайта YY1 и SOX необходимы для инициации и активации транскрипции L1 человека. [15] [16]

И мышиные, и человеческие 5'-UTR также содержат слабый антисмысловой промотор неизвестной функции. [17] [18]

ORF1 [ править ]

ЛИНИЯ-1 (Л1.2) ретроперемещаемый элемент ORF1
Идентификаторы
СимволL1RE1
Альт. символыL1ORF1p
Ген NCBI4029
HGNC6686
OMIM151626
PDB2LDY
UniProtQ9UN81
Прочие данные
LocusChr. 22 q12.1
ВикиданныеQ18028646
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Первая ORF кодирует белок размером 500 аминокислот - 40 кДа, который не имеет гомологии с каким-либо белком известной функции. У позвоночных он содержит консервативный C-концевой домен и сильно вариабельный N-конец спиральной спирали, который опосредует образование тримерных комплексов ORF1. Тримеры ORF1 обладают РНК-связывающей и шаперонной активностью нуклеиновых кислот, которые необходимы для ретротранспозиции. [19]

ORF2 [ править ]

ЛИНИЯ-1 ретроперемещаемый элемент ORF2
Идентификаторы
СимволL1RE2
Альт. символыL1ORF2p
Ген NCBI4030
HGNC6687
PDB1VYB
UniProtO00370
Прочие данные
LocusChr. 1 кв.
ВикиданныеQ18028649
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Вторая ORF L1 кодирует белок, обладающий эндонуклеазной и обратной транскриптазной активностью. Кодируемый белок имеет молекулярную массу 150 кДа . О массивной антисмысловой экспрессии RT-домена ORF2 сообщалось у примитивных эукариот Entamoeba histolytica, что дает правдоподобную причину не обнаружения ORF2p в этом организме [20].

Роли в болезни [ править ]

Рак [ править ]

Активность L1 наблюдалась при многих типах рака , особенно при колоректальном раке и раке легких. [21] В настоящее время неясно, являются ли эти вставки причинными или вторичными эффектами прогрессирования рака. Однако по крайней мере в двух случаях были обнаружены соматические вставки L1, вызывающие рак, путем нарушения кодирующих последовательностей генов APC и PTEN при раке толстой кишки и эндометрия соответственно. [5]

Количественная оценка количества копий L1 с помощью кПЦР или уровней метилирования L1 с бисульфитным секвенированием используются в качестве диагностических биомаркеров при некоторых типах рака. Гипометилирование L1 образцов опухоли толстой кишки коррелирует с прогрессированием стадии рака. [22] [23] Кроме того, менее инвазивные анализы крови на количество копий L1 или уровни метилирования указывают на прогрессирование рака груди или мочевого пузыря и могут служить методами раннего обнаружения. [24] [25]

Психоневрологические расстройства [ править ]

В мозге человека наблюдалось более высокое количество копий L1 по сравнению с другими органами. [26] [27] Исследования на животных моделях и клеточных линиях человека показали, что L1 становятся активными в нейральных клетках-предшественниках (NPC), и что экспериментальное нарушение регуляции или сверхэкспрессия L1 увеличивает соматический мозаицизм . Этот феномен негативно регулируется Sox2 , который подавляется в NPC, а также MeCP2 и метилированием L1 5 'UTR. [3] Линии клеток человека, моделирующие синдром Ретта неврологического расстройства , которые несут мутации MeCP2, демонстрируют повышенную транспозицию L1, предполагая связь между активностью L1 и неврологическими расстройствами. [28][3] Текущие исследования направлены на изучение потенциальной роли активности L1 в различных психоневрологических расстройствах, включая шизофрению , расстройства аутистического спектра , эпилепсию , биполярное расстройство , синдром Туретта и наркоманию .

Заболевание сетчатки [ править ]

Повышенные уровни РНК Alu, для которых необходимы белки L1, связаны с формой возрастной дегенерации желтого пятна , неврологическим заболеванием глаз . [29]

Встречающаяся в природе модель дегенерации сетчатки у мышей rd7 вызвана вставкой L1 в ген Nr2e3 . [30]

См. Также [ править ]

  • L1Base , база данных функциональных аннотаций и прогнозов активных элементов LINE1

Ссылки [ править ]

  1. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC и др. (Международный консорциум по секвенированию генома человека) (февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» . Природа . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . DOI : 10.1038 / 35057062 . PMID  11237011 .
  2. ^ Ostertag Е.М., Kazazian HH (декабрь 2001). «Биология ретротранспозонов L1 млекопитающих». Ежегодный обзор генетики . 35 (1): 501–38. DOI : 10.1146 / annurev.genet.35.102401.091032 . PMID 11700292 . 
  3. ^ a b c Эрвин Дж. А., Маркетто М. С., Гейдж FH (август 2014 г.). «Мобильные элементы ДНК в создании разнообразия и сложности в мозге» . Обзоры природы. Неврология . 15 (8): 497–506. DOI : 10.1038 / nrn3730 . PMC 4443810 . PMID 25005482 .  
  4. ^ Hancks DC, Kazazian HH (2016-05-06). «Роль вставок ретротранспозонов в заболеваниях человека» . Мобильная ДНК . 7 : 9. дои : 10,1186 / s13100-016-0065-9 . PMC 4859970 . PMID 27158268 .  
  5. ^ a b c Казазян Х. Х., Моран СП (июль 2017 г.). «Мобильная ДНК в здоровье и болезнях» . Медицинский журнал Новой Англии . 377 (4): 361–370. DOI : 10.1056 / NEJMra1510092 . PMC 5980640 . PMID 28745987 .  
  6. ^ Ван PJ (июль 2017). «Отслеживание ретротранспозиции LINE1 в зародышевой линии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (28): 7194–7196. DOI : 10.1073 / pnas.1709067114 . PMC 5514774 . PMID 28663337 .  
  7. ^ Beck CR, Гарсия-Перес JL, знак RM, Moran СП (2011). «Элементы LINE-1 в структурной изменчивости и болезни» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 12 (1): 187–215. DOI : 10.1146 / annurev-genom-082509-141802 . PMC 4124830 . PMID 21801021 .  
  8. ^ Уиммер К, Callens Т, Вернштедт А, Мессиан л (ноябрь 2011 года). «Ген NF1 содержит горячие точки для зависимой от эндонуклеазы L1 вставки de novo» . PLOS Genetics . 7 (11): e1002371. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002371 . PMC 3219598 . PMID 22125493 .  
  9. ↑ Yong E (16 февраля 2011 г.). «Гонорея запечатлела человеческую ДНК (и это только начало)» . National Geographic . Проверено 14 июля 2016 .
  10. ^ Андерсон, MT; Зайферт, HS (2011). «Возможность и средства: горизонтальный перенос гена от человека-хозяина к бактериальному патогену» . mBio . 2 (1): e00005-11. DOI : 10,1128 / mBio.00005-11 . PMC 3042738 . PMID 21325040 .  
  11. ^ Alisch RS, Гарсия-Перес JL, Muotri AR, Гейдж FH, Moran СП (январь 2006). «Нетрадиционный перевод ретротранспозонов LINE-1 млекопитающих» . Гены и развитие . 20 (2): 210–24. DOI : 10,1101 / gad.1380406 . PMC 1356112 . PMID 16418485 .  
  12. ^ Li PW, Li J, Timmerman SL, Крушель LA, Martin SL (2006-01-01). «Дицистронная РНК из мышиного ретротранспозона LINE-1 содержит внутренний сайт входа в рибосому перед каждой ORF: последствия для ретротранспозиции» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (3): 853–64. DOI : 10.1093 / NAR / gkj490 . PMC 1361618 . PMID 16464823 .  
  13. ^ Swergold GD (декабрь 1990). «Идентификация, характеристика и клеточная специфичность промотора LINE-1 человека» . Молекулярная и клеточная биология . 10 (12): 6718–29. DOI : 10,1128 / MCB.10.12.6718 . PMC 362950 . PMID 1701022 .  
  14. ^ Becker KG, Swergold GD, Ozato K, Тайер RE (октябрь 1993). «Связывание повсеместно распространенного фактора ядерной транскрипции YY1 с цис-регуляторной последовательностью в человеческом мобильном элементе LINE-1» . Молекулярная генетика человека . 2 (10): 1697–702. DOI : 10.1093 / HMG / 2.10.1697 . PMID 8268924 . 
  15. ^ Tchénio T, Каселла JF, Heidmann T (январь 2000). «Члены семейства SRY регулируют ретротранспозоны LINE человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 28 (2): 411–5. DOI : 10.1093 / NAR / 28.2.411 . PMC 102531 . PMID 10606637 .  
  16. ^ Athanikar JN, знак RM, Moran СП (2004-01-01). «YY1-связывающий сайт необходим для точной инициации транскрипции LINE-1 человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (13): 3846–55. DOI : 10.1093 / NAR / gkh698 . PMC 506791 . PMID 15272086 .  
  17. ^ Ли Дж, Каннан М, Триветт А.Л., Ий Н, У Й, Акаги К, Symer ДЕ (апрель 2014). «Антисмысловой промотор в открытой рамке считывания-1 ретротранспозона L1 мыши инициирует экспрессию различных слитых транскриптов и ограничивает ретротранспозицию» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (7): 4546–62. DOI : 10.1093 / NAR / gku091 . PMC 3985663 . PMID 24493738 .  
  18. ^ Мятлик K, Redik K, Speek M (2006). «Антисмысловой промотор L1 управляет тканеспецифической транскрипцией генов человека» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 2006 (1): 71753. дои : 10,1155 / JBB / 2006/71753 . PMC 1559930 . PMID 16877819 .  
  19. ^ Мартин SL (2006). «Белок ORF1, кодируемый LINE-1: структура и функция во время ретротранспозиции L1» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 2006 (1): 45621. дои : 10,1155 / JBB / 2006/45621 . PMC 1510943 . PMID 16877816 .  
  20. ^ Каур Д., Аграхари М., Сингх С.С., Мандал П.К., Бхаттачарья А. «Транскриптомный анализ Entamoeba histolytica показывает доменно-специфическую экспрессию смысловой цепи LINE-кодированных ORF с массивной антисмысловой экспрессией домена RT». Плазмида. 2021, 19 января: 102560. DOI: 10.1016 / j.plasmid.2021.102560. Epub впереди печати. PMID: 33482228.
  21. ^ Tubio JM, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M и др. (Группа МКГК по раку груди; Группа МКГК по раку костей; Группа МКГК по раку простаты) (август 2014 г.). «Мобильная ДНК при раке. Обширная трансдукция неповторяющейся ДНК, опосредованная ретротранспозицией L1 в геномах рака» . Наука . 345 (6196): 1251343. DOI : 10.1126 / science.1251343 . PMC 4380235 . PMID 25082706 .  
  22. ^ Огино С., Ношо К., Киркнер Г.Дж., Кавасаки Т., Чан А.Т., Шернхаммер Э.С. и др. (Декабрь 2008 г.). «Когортное исследование опухолевого гипометилирования LINE-1 и прогноза при раке толстой кишки» . Журнал Национального института рака . 100 (23): 1734–8. DOI : 10,1093 / JNCI / djn359 . PMC 2639290 . PMID 19033568 .  
  23. ^ Sunami E де Маат M, Vu A, Turner RR, Hoon DS (апрель 2011). «Гипометилирование LINE-1 во время прогрессирования первичного рака толстой кишки» . PLOS ONE . 6 (4): e18884. Bibcode : 2011PLoSO ... 618884S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0018884 . PMC 3077413 . PMID 21533144 .  
  24. ^ Sunami E, Vu А.Т., Нгуен SL, Giuliano AE, Hoon DS (август 2008). «Количественная оценка LINE1 в циркулирующей ДНК в качестве молекулярного биомаркера рака груди». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1137 (1): 171–4. Bibcode : 2008NYASA1137..171S . DOI : 10.1196 / анналы.1448.011 . PMID 18837943 . S2CID 32676787 .  
  25. ^ Вильгельм К.С., Келси К.Т., Батлер Р., Плаза S, Гань Л., Зенс М.С. и др. (Март 2010 г.). «Влияние метилирования LINE1 на риск рака мочевого пузыря у женщин» . Клинические исследования рака . 16 (5): 1682–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2983 . PMC 2831156 . PMID 20179218 .  
  26. ^ Коуфал NG, Гарсия-Перес JL, Пэн GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT и др. (Август 2009 г.). «Ретротранспозиция L1 в клетках-предшественниках нейронов человека» . Природа . 460 (7259): 1127–31. Bibcode : 2009Natur.460.1127C . DOI : 10,1038 / природа08248 . PMC 2909034 . PMID 19657334 .  
  27. ↑ McConnell MJ, Lindberg MR, Brennand KJ, Piper JC, Voet T, Cowing-Zitron C и др. (Ноябрь 2013). «Изменение числа копий мозаики в нейронах человека» . Наука . 342 (6158): 632–7. Bibcode : 2013Sci ... 342..632M . DOI : 10.1126 / science.1243472 . PMC 3975283 . PMID 24179226 .  
  28. ^ Muotri А.Р., Маркетто МС, Коуфал Н.Г., Oefner R, G Ео, Накашима К, Гейдж FH (ноябрь 2010 г.). «Ретротранспозиция L1 в нейронах модулируется MeCP2» . Природа . 468 (7322): 443–6. Bibcode : 2010Natur.468..443M . DOI : 10,1038 / природа09544 . PMC 3059197 . PMID 21085180 .  
  29. ^ Канеко Х., Дриди С., Таралло В., Гельфанд Б.Д., Фаулер Б.Дж., Чо В.Г. и др. (Март 2011 г.). «Дефицит DICER1 вызывает токсичность Alu РНК при возрастной дегенерации желтого пятна» . Природа . 471 (7338): 325–30. Bibcode : 2011Natur.471..325K . DOI : 10,1038 / природа09830 . PMC 3077055 . PMID 21297615 .  
  30. ^ Chen J, Ратнер A, Натанс J (июль 2006). «Влияние вставки ретротранспозона L1 на процессинг, локализацию и накопление транскриптов: уроки мышей с дегенерацией сетчатки 7 и последствия для геномной экологии элементов L1». Молекулярная генетика человека . 15 (13): 2146–56. DOI : 10,1093 / HMG / ddl138 . PMID 16723373 .