Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ядерный элемент с длинными вкраплениями
1vyb bio r 500.jpg
Кристаллическая структура целевой эндонуклеазы ретротранспозона LINE-1 человека
Идентификаторы
СимволЛИНИЯ
Генетическая структура мышей LINE1 и SINE . Внизу: предлагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляющие активность связывания РНК и шаперонов нуклеиновых кислот.

Длинные вкрапленные ядерные элементы ( LINE ) [1] (также известные как длинные вкрапленные нуклеотидные элементы [2] или длинные вкрапленные элементы [3] ) представляют собой группу ретротранспозонов без LTR ( длинных концевых повторов ) , которые широко распространены в геномах многих эукариоты . [4] [5] Они составляют около 21,1% генома человека . [6] [7] [8] ЛИНИИ составляют семейство транспозонов , где каждая ЛИНИЯ имеет длину около 7000 пар оснований . СТРОКИ транскрибируются вмРНК и транслируется в белок, который действует как обратная транскриптаза . Обратная транскриптаза создает ДНК-копию РНК LINE, которая может быть интегрирована в геном на новом сайте.

Единственная широко распространенная LINE у людей - это LINE1 . Геном человека содержит примерно 100 000 усеченных и 4 000 полноразмерных элементов LINE-1. [9] Из-за накопления случайных мутаций последовательность многих LINE выродилась до такой степени, что они больше не транскрибируются или транслируются. Сравнение последовательностей ДНК LINE можно использовать для определения даты встраивания транспозона в геном.

История открытия [ править ]

Первое описание последовательности, полученной из LINE длиной приблизительно 6,4 т.п.н., было опубликовано J. Adams et al. в 1980 году. [10]

Типы [ править ]

Основываясь на структурных особенностях и филогении его ключевого фермента, обратной транскриптазы (RT), LINE сгруппированы в пять основных групп, называемых L1, RTE, R2, I и Jockey, которые можно подразделить как минимум на 28 клад. [11] ( рис. 1 )

В геномах растений пока описаны только LINE из клады L1 и RTE. [12] [13] [14] В то время как элементы L1 диверсифицируются на несколько субкладов, LINE типа RTE очень консервативны, часто составляя одно семейство. [15] [16]

У грибов были идентифицированы Tad, L1, CRE, Deceiver и Inkcap-подобные элементы [17], при этом Tad-подобные элементы присутствуют исключительно в геномах грибов. [18]

Все LINE кодируют по крайней мере один белок, ORF2, который содержит RT и эндонуклеазный (EN) домен, либо N-концевой APE, либо C-концевой RLE, или редко оба. Рибонуклеазы Н домен иногда присутствует. За исключением эволюционно древних суперсемейств R2 и RTE, LINE обычно кодируют другой белок с именем ORF1, который может содержать Gag-knuckle , L1-подобный RRM ( InterPro :  IPR035300 ) и / или эстеразу. Элементы LINE относительно редки по сравнению с LTR-ретротранспозонами у растений, грибов или насекомых, но доминируют у позвоночных и особенно у млекопитающих, где они составляют около 20% генома. [11]( рис.1 )

Элемент L1 [ править ]

Основная статья: LINE1

LINE-1 / L1 -элементный является одним из элементов , которые все еще активны в геноме человека. Он обнаружен у всех млекопитающих [19], кроме больших летучих мышей . [20]

Другие элементы [ править ]

Остатки элементов L2 и L3 обнаружены в геноме человека. [8] Считается, что элементы L2 и L3 были активны ~ 200-300 миллионов лет назад. В отличие от элементов L1, элементы L2 лишены фланкирующих дубликатов целевых сайтов. [21] Элементы L2 (и L3) находятся в той же группе, что и клад CR1, Жокей. [22]

Заболеваемость [ править ]

В человеческом [ править ]

В первом проекте генома человека доля элементов LINE человеческого генома составляла 21%, а их количество копий составляло 850 000. Из них элементы L1 , L2 и L3 составили 516 000, 315 000 и 37 000 экземпляров соответственно. Неавтономные элементы SINE, пролиферация которых зависит от элементов L1, составляют 13% генома человека и имеют число копий около 1,5 миллиона. [8] Вероятно, они произошли от семейства LINEs RTE. [23]Недавние оценки показывают, что типичный геном человека содержит в среднем 100 элементов L1 с потенциалом для мобилизации, однако существует изрядное количество вариаций, и некоторые люди могут содержать большее количество активных элементов L1, что делает этих людей более предрасположенными к L1-индуцированному мутагенезу. [24]

Повышенное количество копий L1 также было обнаружено в мозге людей с шизофренией, что указывает на то, что элементы LINE могут играть роль в некоторых нейронных заболеваниях. [25]

Механизм примированной мишени обратной транскрипции (TPRT) непосредственно в сайте интеграции: L1 RNP распознают гексануклеотиды AAAATT, а активность эндонуклеазы ORF2 расщепляет первую цепь ДНК. L1 polyA-хвост ассоциируется с выступом TTTT, и ДНК хозяина используется в качестве праймера для инициации обратной транскрипции. ORF2, вероятно, также опосредует расщепление второй цепи и прикрепление вновь синтезированной кДНК к матрице ДНК, снова используя ДНК хозяина в качестве праймера для синтеза второй цепи.

Распространение [ править ]

Элементы LINE распространяются с помощью так называемого механизма обратной транскрипции, примированного мишенью (TPRT), который впервые был описан для элемента R2 из шелкопряда Bombyx mori .

Белки ORF2 (и ORF1, если они присутствуют) в основном связываются цис-кодирующей мРНК , образуя комплекс рибонуклеопротеидов (RNP), вероятно, состоящий из двух ORF2 и неизвестного количества тримеров ORF1. [26] Комплекс транспортируется обратно в ядро , где эндонуклеазный домен ORF2 открывает ДНК (по гексануклеотидным мотивам TTAAAA у млекопитающих [27] ). Таким образом, 3'OH группа освобождается для обратной транскриптазы, чтобы запустить обратную транскрипцию транскрипта РНК LINE. После обратной транскрипции целевая цепь расщепляется, и вновь созданная кДНК интегрируется [28]

Новые вставки создают короткие TSD, и большинство новых вставок сильно 5'-усечены (средний размер вставки 900pb у людей) и часто инвертированы (Szak et al., 2002). Из-за отсутствия 5'UTR большинство новых вставок не работают.

Регулирование деятельности LINE [ править ]

Было показано, что клетки-хозяева регулируют активность ретротранспозиции L1, например, посредством эпигенетического молчания. Например, механизм РНК-интерференции (РНКи) малых интерферирующих РНК, полученных из последовательностей L1 , может вызывать подавление ретротранспозиции L1 . [29]

В геномах растений эпигенетическая модификация ЛИНИЙ может приводить к изменениям экспрессии близлежащих генов и даже к фенотипическим изменениям: в геноме масличной пальмы метилирование ЛИНИИ карма-типа лежит в основе сомаклонального, «покрытого оболочкой» варианта этого растения, ответственного за радикальные изменения. потери урожая. [30]

Сообщалось об ограничении элементов LINE-1, опосредованном APOBEC3C человека, и это связано с взаимодействием между A3C с ORF1p, которое влияет на активность обратной транскриптазы. [31]

Связь с болезнью [ править ]

Историческим примером заболевания, связанного с L1, является гемофилия A, которая вызывается инсерционным мутагенезом . [32] Существует около 100 примеров известных заболеваний, вызванных вставками ретроэлементов, включая некоторые типы рака и неврологические расстройства. [33] О корреляции между мобилизацией L1 и онкогенезом сообщалось при эпителиально-клеточном раке ( карциноме ). [34] Гипометилирование LINES связано с хромосомной нестабильностью и измененной экспрессией генов [35] и обнаруживается в различных типах раковых клеток в различных типах тканей. [36] [35]Гипометилирование специфического L1, расположенного в онко гене MET, связано с онкогенезом рака мочевого пузыря [37]. Расстройство сна при сменной работе [38] связано с повышенным риском рака, поскольку воздействие света ночью снижает уровень мелатонина , гормона, который, как было показано, снижает L1-индуцированная нестабильность генома . [39]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Юинга н.э., Kazazian HH (июнь 2011). «Пересеквенирование всего генома позволяет обнаруживать многие редкие аллели инсерции LINE-1 у людей» . Геномные исследования . 21 (6): 985–90. DOI : 10.1101 / gr.114777.110 . PMC  3106331 . PMID  20980553 .
  2. ^ Хуанг X, Су Г, Ван З, Шангуань С, Цуй Х, Чжу Дж и др. (Март 2014 г.). «Гипометилирование длинного вкрапленного нуклеотидного элемента-1 в периферических мононуклеарных клетках ювенильных больных системной красной волчанкой в ​​Китае». Международный журнал ревматических болезней . 17 (3): 280–90. DOI : 10.1111 / 1756-185X.12239 . PMID 24330152 . 
  3. ^ Rodić N, Burns KH (март 2013). «Длинный вкрапленный элемент-1 (ЛИНИЯ-1): пассажир или водитель в новообразованиях человека?» . PLOS Genetics . 9 (3): e1003402. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003402 . PMC 3610623 . PMID 23555307 .  
  4. ↑ Певица MF (март 1982 г.). «SINE и LINE: повторяющиеся короткие и длинные чередующиеся последовательности в геномах млекопитающих». Cell . 28 (3): 433–4. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (82) 90194-5 . PMID 6280868 . 
  5. ^ Jurka, J. (1998). «Повторы в геномной ДНК: горное дело и значение». Текущее мнение в структурной биологии . 8 (3): 333–337. DOI : 10.1016 / S0959-440X (98) 80067-5 . PMID 9666329 . 
  6. ^ Lindblad-Toh K, Wade CM, Mikkelsen TS, Karlsson EK, Jaffe DB, Kamal M и др. (Декабрь 2005 г.). «Последовательность генома, сравнительный анализ и структура гаплотипов домашней собаки» . Природа . 438 (7069): 803–19. Bibcode : 2005Natur.438..803L . DOI : 10,1038 / природа04338 . PMID 16341006 . 
  7. ^ Шуман Г.Г., Гогвадзе Э.В., Осанай-Футахаши М, Куроки А., Мюнк С., Фудзивара Х. и др. (01.01.2010). Уникальные функции повторяющихся транскриптомов . Международный обзор клеточной и молекулярной биологии. 285 . С. 115–88. DOI : 10.1016 / B978-0-12-381047-2.00003-7 . ISBN 9780123810472. PMID  21035099 .
  8. ^ a b c Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. (Февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» (PDF) . Природа . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . DOI : 10.1038 / 35057062 . PMID 11237011 .  
  9. ↑ Sheen FM, Sherry ST, Risch GM, Robichaux M, Nasidze I, Stoneking M и др. (Октябрь 2000 г.). «Чтение между LINE: геномные вариации человека, индуцированные ретротранспозицией LINE-1» . Геномные исследования . 10 (10): 1496–508. DOI : 10.1101 / gr.149400 . PMC 310943 . PMID 11042149 .  
  10. ^ Адамс JW, Кауфман RE, Кречмер PJ, Harrison M, Nienhuis AW (декабрь 1980). «Семейство длинно повторяющихся последовательностей ДНК, одна копия которых находится рядом с геном бета-глобина человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 8 (24): 6113–28. DOI : 10.1093 / NAR / 8.24.6113 . PMC 328076 . PMID 6258162 .  
  11. ^ a b Капитонов В.В., Темпель С, Юрка Дж. (декабрь 2009 г.). «Простая и быстрая классификация ретротранспозонов без LTR на основе филогении их белковых последовательностей домена RT» . Джин . 448 (2): 207–13. DOI : 10.1016 / j.gene.2009.07.019 . PMC 2829327 . PMID 19651192 .  
  12. ^ Heitkam T, Шмидт T (сентябрь 2009). «BNR - семейство LINE из Beta vulgaris - содержит домен RRM в открытой рамке считывания 1 и определяет субкладу L1, присутствующую в геномах различных растений» . Заводской журнал . 59 (6): 872–82. DOI : 10.1111 / j.1365-313x.2009.03923.x . PMID 19473321 . 
  13. ^ Zupunski V, Gubensek F, Кордис D (октябрь 2001). «Эволюционная динамика и эволюционная история в кладе RTE ретротранспозонов, не являющихся LTR» . Молекулярная биология и эволюция . 18 (10): 1849–63. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a003727 . PMID 11557792 . 
  14. ^ Komatsu M, Шимамото K, Kyozuka J (август 2003). «Двухступенчатая регуляция и непрерывное ретротранспозиция ретротранспозона типа LINE Karma риса» . Растительная клетка . 15 (8): 1934–44. DOI : 10.1105 / tpc.011809 . PMC 167180 . PMID 12897263 .  
  15. ^ Heitkam T, Holtgräwe D, Dohm JC, Minoche AE, Himmelbauer H, Weisshaar B и др. (Август 2014 г.). «Профилирование широко диверсифицированных линий растений позволяет выявить отдельные субклады, специфичные для растений». Заводской журнал . 79 (3): 385–97. DOI : 10.1111 / tpj.12565 . PMID 24862340 . 
  16. ^ Смышляев Г, Войт Ф, Блинов А, Барабас O, Новикова O (декабрь 2013). «Приобретение Archaea-подобного домена рибонуклеазы H ретротранспозонами L1 растений поддерживает модульную эволюцию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (50): 20140–5. Bibcode : 2013PNAS..11020140S . DOI : 10.1073 / pnas.1310958110 . PMC 3864347 . PMID 24277848 .  
  17. Перейти ↑ Novikova O, Fet V, Blinov A (февраль 2009 г.). «Не-LTR ретротранспозоны в грибах». Функциональная и интегративная геномика . 9 (1): 27–42. DOI : 10.1007 / s10142-008-0093-8 . PMID 18677522 . 
  18. ^ Malik HS, Берк WD, Eickbush TH (июнь 1999). «Возраст и эволюция ретротранспортабельных элементов без LTR» . Молекулярная биология и эволюция . 16 (6): 793–805. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026164 . PMID 10368957 . 
  19. ^ Уоррен WC, Хиллиер LW, Маршалл Грейвс JA, Birney E , Ponting CP , Grützner F, et al. (Май 2008 г.). «Геномный анализ утконоса обнаруживает уникальные признаки эволюции» . Природа . 453 (7192): 175–83. Bibcode : 2008Natur.453..175W . DOI : 10,1038 / природа06936 . PMC 2803040 . PMID 18464734 .  
  20. ^ Смит JD, Грегори TR (июнь 2009 г.). «Размеры генома гигантских летучих мышей (Chiroptera: Pteropodidae) заметно ограничены» . Письма о биологии . 5 (3): 347–51. DOI : 10.1098 / RSBL.2009.0016 . PMC 2679926 . PMID 19324635 .  
  21. ^ Капитонов В.В., Павличек А, Jurka J (2006-01-01). Антология повторяющейся ДНК человека . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. DOI : 10.1002 / 3527600906.mcb.200300166 . ISBN 9783527600908.
  22. ^ Lovsin N, Gubensek F, Kordi D (декабрь 2001). «Эволюционная динамика в новой кладе L2 ретротранспозонов без LTR в Deuterostomia» . Молекулярная биология и эволюция . 18 (12): 2213–24. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a003768 . PMID 11719571 . 
  23. ^ Малик, HS; Айкбуш, TH (сентябрь 1998 г.). «Класс RTE ретротранспозонов, не относящихся к LTR, широко распространен у животных и является источником многих SINE» . Молекулярная биология и эволюция . 15 (9): 1123–34. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026020 . PMID 9729877 . 
  24. ^ Streva В.А., Иордания В.Е., компоновщик S, Hedges DJ, Батцер MA, Deininger PL (март 2015). «Секвенирование, идентификация и картирование примированных элементов L1 (SIMPLE) выявляют значительные различия в элементах L1 полной длины у разных людей» . BMC Genomics . 16 (220): 220. DOI : 10,1186 / s12864-015-1374-у . PMC 4381410 . PMID 25887476 .  
  25. ^ Бандо М, Тойосима М, Окада Й, Акамацу В, Уэда Дж, Немото-Мияути Т. и др. (Январь 2014). «Повышенная ретротранспозиция l1 в нейрональном геноме при шизофрении». Нейрон . 81 (2): 306–13. DOI : 10.1016 / j.neuron.2013.10.053 . PMID 24389010 . 
  26. ^ Babushok Д.В., Ostertag Е.М., Courtney CE, Choi JM, Kazazian HH (февраль 2006). «Интеграция L1 в модели трансгенных мышей» . Геномные исследования . 16 (2): 240–50. DOI : 10.1101 / gr.4571606 . PMC 1361720 . PMID 16365384 .  
  27. ^ Jurka J (март 1997). «Образцы последовательностей указывают на участие ферментов в интеграции ретропозонов млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 1872–7. Bibcode : 1997PNAS ... 94.1872J . DOI : 10.1073 / pnas.94.5.1872 . PMC 20010 . PMID 9050872 .  
  28. ^ Луан DD, Корман MH, Якубчак JL, Эйкбуш TH (февраль 1993). «Обратная транскрипция РНК R2Bm праймирована разрывом в хромосомном сайте-мишени: механизм не-LTR ретротранспозиции». Cell . 72 (4): 595–605. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90078-5 . PMID 7679954 . 
  29. ^ Ян N, Kazazian HH (сентябрь 2006). «Ретротранспозиция L1 подавляется эндогенно кодируемыми малыми интерферирующими РНК в культивируемых клетках человека». Структурная и молекулярная биология природы . 13 (9): 763–71. DOI : 10.1038 / nsmb1141 . PMID 16936727 . 
  30. ^ Онг-Абдулла М., Ордуэй Дж. М., Цзян Н., Оои С.Е., Кок С.Ю., Сарпан Н. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Потеря метилирования транспозона кармы лежит в основе скрытого сомаклонального варианта масличной пальмы» . Природа . 525 (7570): 533–7. Bibcode : 2015Natur.525..533O . DOI : 10.1038 / nature15365 . PMC 4857894 . PMID 26352475 .  
  31. ^ Хорн А.В., Клауттер С., Хельд У, Бергер А., Васудеван А.А., Бок А. и др. (Январь 2014). «Ограничение LINE-1 человека с помощью APOBEC3C не зависит от дезаминазы и опосредуется взаимодействием ORF1p, которое влияет на активность обратной транскриптазы LINE» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (1): 396–416. DOI : 10.1093 / NAR / gkt898 . PMC 3874205 . PMID 24101588 .  
  32. ^ Kazazian HH, Wong C, H Youssoufian, Скотт Ф., Филлипс Д., Antonarakis SE (март 1988). «Гемофилия А, возникающая в результате введения de novo последовательностей L1, представляет собой новый механизм мутации у человека». Природа . 332 (6160): 164–6. Bibcode : 1988Natur.332..164K . DOI : 10.1038 / 332164a0 . PMID 2831458 . 
  33. ^ Шойый S, Kazazian HH (февраль 2012). «Мобильные элементы в геноме человека: последствия для болезней» . Геномная медицина . 4 (2): 12. doi : 10,1186 / гм311 . PMC 3392758 . PMID 22364178 .  
  34. ^ Каррейра ПЭ, Ричардсон Р., Фолкнер ГДж (январь 2014). «Ретротранспозоны L1, раковые стволовые клетки и онкогенез» . Журнал FEBS . 281 (1): 63–73. DOI : 10.1111 / febs.12601 . PMC 4160015 . PMID 24286172 .  
  35. ^ a b Kitkumthorn N, Мутирангура A (август 2011 г.). "Длительное вкрапленное гипометилирование ядерного элемента-1 при раке: биология и клиническое применение" . Клиническая эпигенетика . 2 (2): 315–30. DOI : 10.1007 / s13148-011-0032-8 . PMC 3365388 . PMID 22704344 .  
  36. ^ Estécio MR, Gharibyan V, Shen L, Ibrahim AE, Doshi K, He R, Jelinek J, Yang AS, Yan PS, Huang TH, Tajara EH, Issa JP (май 2007). «Гипометилирование LINE-1 при раке сильно варьирует и обратно коррелирует с микросателлитной нестабильностью» . PLOS ONE . 2 (5): e399. Bibcode : 2007PLoSO ... 2..399E . DOI : 10.1371 / journal.pone.0000399 . PMC 1851990 . PMID 17476321 .  
  37. ^ Wolff EM, Byun HM, Han HF, Sharma S, Nichols PW, Siegmund KD, et al. (Апрель 2010 г.). «Гипометилирование промотора LINE-1 активирует альтернативный транскрипт онкогена MET в мочевом пузыре с раком» . PLOS Genetics . 6 (4): e1000917. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000917 . PMC 2858672 . PMID 20421991 .  
  38. ^ Spadafora С (апрель 2015). «Кодируемый LINE-1 механизм регуляции обратной транскриптазы активен в эмбриогенезе и онкогенезе». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1341 (1): 164–71. Bibcode : 2015NYASA1341..164S . DOI : 10.1111 / nyas.12637 . PMID 25586649 . 
  39. ^ deHaro D, Kines KJ, Sokolowski M, Dauchy RT, Streva VA, Hill SM и др. (Июль 2014 г.). «Регулирование экспрессии L1 и ретротранспозиции мелатонином и его рецептором: последствия для риска рака, связанного с воздействием света в ночное время» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7694–707. DOI : 10.1093 / NAR / gku503 . PMC 4081101 . PMID 24914052 .