Лензилумаб ( МНН ; код разработки KB003 ) [1] представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (класс IgG1 каппа) [2] , нацеленное на колониестимулирующий фактор 2 (CSF2) / гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ( GM-CSF ).
Моноклональные антитела | |
---|---|
Тип | Целое антитело |
Источник | Человек |
Цель | колониестимулирующий фактор человека 2 |
Клинические данные | |
Другие названия | KB003 |
Код УВД |
|
Идентификаторы | |
Количество CAS |
|
ChemSpider |
|
UNII | |
КЕГГ | |
Химические и физические данные | |
Формула | С 6474 H 10024 N 1748 O 2010 S 42 |
Молярная масса | 145 852 0,15 г · моль -1 |
Доклинические данные и клинические данные указывают на то, что GM-CSF является решающим инициатором системного воспалительного пути, управляющего серьезным и опасным для жизни синдромом высвобождения цитокинов (CRS), связанным с химерным антигенным рецептором Т-клетками (CAR-T ). GM-CSF продуцируется CAR-T-клетками после распознавания клеток-мишеней, что активирует миелоидные клетки и заставляет их продуцировать моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) и его рецептор (CCR2). [3] [4] CAR-T-клетки, нокаутированные по GM-CSF, защищают мышей от CRS; однако мыши с нокаутом IL-6, получавшие клетки CAR-T дикого типа, не были защищены от CRS. [5] Более того, мыши, которым вводили клетки CAR-T, нокаутированные по GM-CSF, имели значительно более низкие сывороточные уровни MCP-1, IL-6, MIG и MIP-1, чем мыши, получавшие клетки CAR-T дикого типа, что демонстрирует роль передачи сигналов GM-CSF на ранней стадии воспалительного каскада. Введение лензилумаба на модели ксенотрансплантата, полученной от пациента, значительно снизило СВК и нейротоксичность у мышей, сохранив при этом противолейкемическую эффективность. [6] Многоцентровое исследование фазы I / II, включающее онкологический центр MD Anderson, будет оценивать Лензилумаб как средство профилактики СВК и нейротоксичности в сотрудничестве с Kite; в настоящее время проводится набор участников. [7]
Кроме того, было показано, что GM-CSF играет важную роль в лицензировании донорскими Т-клетками миелоидных клеток хозяина и донорских миелоидных клеток при реакции трансплантат против хозяина (GVHD) после гемопоэтической аллотрансплантации. [8] [9] У мышей, получавших аллотрансплантаты с дефицитом GM-CSF, значительно снизилась частота и тяжесть GVHD. [10] Фаза II исследования с участием Цюрихского университета и британской группы IMPACT по трансплантации стволовых клеток будет изучать эффективность лензилумаба в профилактике острой РТПХ и в настоящее время активно планируется. [11]
В свете недавней пандемии коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) изучается роль GM-CSF в цитокин-опосредованной иммунопатологии повреждения легких и синдрома острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS). Плазма госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 имеет повышенные уровни нескольких воспалительных цитокинов, включая IL-1B, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A / B, TNFα и VEGF, свидетельствующий о цитокиновом шторме. [12] Важно отметить, что значительно более высокие уровни MCP-1, MIP-1A и IP-10 (все из которых находятся ниже GM-CSF) были значительно выше у пациентов, поступивших в ОИТ, по сравнению с госпитализированными, но не поступившими в ОИТ. пациенты. Другое исследование показало, что GM-CSF, секретирующие CD8 + и CD4 + Т-клетки, были выше в периферической крови пациентов, поступивших в ОИТ, по сравнению с пациентами, не поступившими в ОИТ. [13] Это коррелирует с более высоким процентом воспалительных моноцитов и секреции ИЛ-6 в периферической крови. Предполагается, что блокада растворимого GM-CSF с помощью лензилумаба может ослабить рекрутирование миелоидных клеток и выработку воспалительных цитокинов, тем самым снижая частоту и тяжесть ОРДС. Протокол фазы III для оценки эффективности лензилумаба в профилактике и лечении ОРДС был представлен в FDA. [14]
Лензилумаб разрабатывается Humanigen Inc. и первоначально был разработан для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML) и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML). [15] [16] [17] Исследования in vitro на человеческих клетках продемонстрировали, что лензилумаб может вызывать чувствительность миелоидных и моноцитарных клеток, что свидетельствует о применимости антител при показаниях к CMML и JMML. [18] По состоянию на 2017 год лензилумаб в настоящее время проходит клинические испытания для лечения CMML. [19] [20] Перед применением для лечения ХММЛ, Лензилумаб оценивался для использования при лечении недостаточно контролируемой астмы [21] и ревматоидного артрита . [22]
COVID-19
NIH выбрал лензилумаб для своего исследования ACTIV-5 Big Effect. [23] [24]
Рекомендации
- ^ "Лензилумаб - AdisInsight" . adisinsight.springer.com . Проверено 24 марта 2017 .
- ^ «Терапевтическое антитело против CSF2 человека (лензилумаб) - Creative Biolabs» . www.creativebiolabs.net . Проверено 24 марта 2017 .
- ^ Croxford AL, et al. (2015). «Цитокин GM-CSF управляет воспалительной сигнатурой моноцитов CCR2 + и лицензирует аутоиммунитет» . Иммунитет . 43 (3): 502–14. DOI : 10.1016 / j.immuni.2015.08.010 . PMID 26341401 .
- ^ Танимото А. и др. (2008). «Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 усиливается гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором посредством передачи сигналов Jak2-Stat5 и ингибируется аторвастатином в моноцитарных клетках U937 человека» . J. Biol. Chem . 283 (8): 4643–51. DOI : 10.1074 / jbc.M708853200 . PMID 18089573 .
- ^ Sentman ML, et al. (2016). «Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигена NKG2D» . J. Immunol . 197 (12): 4674–4685. DOI : 10.4049 / jimmunol.1600769 . PMC 5136298 . PMID 27849169 .
- ^ Sterner RM и др. (2019). «Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах» . Кровь . 133 (7): 697–709. DOI : 10,1182 / кровь 2018-10-881722 . PMC 6376281 . PMID 30463995 .
- ^ «Kite и Humanigen объявляют о клиническом сотрудничестве для оценки исследуемой комбинации Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) с лензилумабом при рецидивирующей / рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме» . Gilead Sciences Inc. Пресс - релиз .
- ^ Гартлан К.Х. и др. (2019). «GM-CSF, полученный из донорских Т-клеток, управляет представлением аллоантигена дендритными клетками в желудочно-кишечном тракте» . Кровавые успехи . 3 (19): 2859–2865. DOI : 10.1182 / bloodadvances.2019000053 . PMC 6784518 . PMID 31585949 .
- ^ Пайпер С. и др. (2020). «Патогенные Bhlhe40 + GM-CSF + CD4 + Т-клетки способствуют непрямой презентации аллоантигена в желудочно-кишечном тракте во время GVHD» . Кровь . 135 (8): 568–581. DOI : 10.1182 / blood.2019001696 . PMC 7033370 . PMID 31880771 .
- ^ Tugues S, et al. (2018). «Болезнь трансплантат против хозяина, но не иммунитет трансплантат против лейкемии, опосредуется миелоидными клетками, лицензированными GM-CSF» . Трансляционная медицина науки . 10 (469): eaat8410. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aat8410 . PMID 30487251 .
- ^ «Гуманиген Трубопровод» . Humanigen . 2020.
- ^ Хуанг С. и др. (2020). «Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай» . Ланцет . 395 (10223): 497–506. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5 . PMC 7159299 . PMID 31986264 .
- ^ Чжоу Y и др. (2020). «Патогенные Т-клетки и воспалительные моноциты провоцируют воспалительный шторм у тяжелых пациентов с COVID-19». Перспективная иммунология (препринт) .
- ^ «Humanigen представляет в FDA синопсис протокола фазы III по лензилумабу для лечения коронавируса» . Блумберг . 2020.
- ^ «Лензилумаб :: KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (KBIO)» . KaloBios Pharmaceuticals, Inc . Проверено 24 марта 2017 .
- ^ Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN - Лензилумаб , Американская медицинская ассоциация .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2014 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Предлагаемое МНН: Список 111» (PDF) . Информация о лекарствах ВОЗ . 28 (2).
- ^ Padron E, Painter JS, Kunigal S, Mailloux AW, McGraw K, McDaniel JM, Kim E, Bebbington C, Baer M, Yarranton G, Lancet J, Komrokji RS, Abdel-Wahab O, List AF, Epling-Burnette PK (июнь 2013). «GM-CSF-зависимая чувствительность pSTAT5 - это свойство с терапевтическим потенциалом при хроническом миеломоноцитарном лейкозе» . Кровь . 121 (25): 5068–77. DOI : 10,1182 / кровь 2012-10-460170 . PMC 4347259 . PMID 23632888 .
- ^ «KaloBios объявляет о первом введении пациенту дозы лензилумаба для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза в фазе 1 исследования» . Комната новостей GlobeNewswire . KaloBios Pharmaceuticals Inc . Проверено 24 марта 2017 .
- ^ Номер клинического испытания NCT02546284 "Исследование лензилумаба (KB003) у ранее леченных пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMML)" на ClinicalTrials.gov
- ^ Номер клинического испытания NCT01603277 "Эффект KB003 у субъектов с астмой, неадекватно контролируемой кортикостероидами" на ClinicalTrials.gov
- ^ Номер клинического испытания NCT00995449 для "Изучение KB003 при неадекватном ревматоидном артрите с биологической точки зрения" на ClinicalTrials.gov
- ^ Номер клинического испытания NCT04583969 на ClinicalTrials.gov
- ^ https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-aims-identify-promising-covid-19-treatments-larger-clinical-trials