Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
На приведенной выше диаграмме представлен процесс Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR), это метод иммунотерапии, который является растущей практикой в ​​лечении рака. Конечным результатом должно быть производство оснащенных Т-клеток, которые могут распознавать инфицированные раковые клетки в организме и бороться с ними.
1. Т-клетки (представленные объектами, обозначенными буквой «t») удаляются из крови пациента.
2. Затем в лабораторных условиях ген, кодирующий специфические рецепторы антигена, включается в Т-клетки.
3. Таким образом продуцируя рецепторы CAR (обозначенные как c) на поверхности клеток.
4. Затем вновь модифицированные Т-клетки собирают и выращивают в лаборатории.
5. По истечении определенного периода времени сконструированные Т-клетки снова вводятся пациенту.

Т-клетки химерного антигенного рецептора (также известные как Т-клетки CAR ) - это Т-клетки , которые были генетически сконструированы для производства искусственного Т-клеточного рецептора для использования в иммунотерапии .

Химерные антигенные рецепторы ( CAR , также известные как химерные иммунорецепторы , химерные Т-клеточные рецепторы или искусственные Т-клеточные рецепторы ) представляют собой рецепторные белки, которые были созданы, чтобы дать Т-клеткам новую способность нацеливаться на конкретный белок . Рецепторы являются химерными, поскольку они объединяют в себе функции связывания антигена и активации Т-клеток в одном рецепторе.

CAR-T- клеточная терапия использует T-клетки, сконструированные с CAR для лечения рака. Предпосылка иммунотерапии CAR-T состоит в том, чтобы модифицировать Т-клетки для распознавания раковых клеток с целью более эффективного нацеливания и уничтожения их. Ученые собирают Т-клетки у людей, генетически изменяют их, а затем вводят полученные CAR-Т-клетки пациентам, чтобы атаковать их опухоли. [1] CAR-T-клетки могут происходить либо из Т-клеток собственной крови пациента ( аутологичные ), либо из Т-клеток другого здорового донора ( аллогенные). После выделения от человека эти Т-клетки генетически сконструированы для экспрессии специфического CAR, который программирует их нацеливание на антиген, присутствующий на поверхности опухолей. Для безопасности CAR-T-клетки сконструированы так, чтобы быть специфичными к антигену, экспрессирующемуся на опухоли, который не экспрессируется на здоровых клетках. [2]

После того, как CAR-T-клетки вводятся пациенту, они действуют как «живое лекарство» против раковых клеток. [3] Когда они вступают в контакт со своим целевым антигеном на клетке, клетки CAR-T связываются с ней и активируются, а затем продолжают пролиферировать и становятся цитотоксическими . [4] CAR-T-клетки разрушают клетки с помощью нескольких механизмов, включая экстенсивную стимулированную пролиферацию клеток, увеличение степени их токсичности для других живых клеток (цитотоксичность) и увеличение секреции факторов, которые могут влиять на другие клетки, такие как цитокины. , интерлейкины и факторы роста. [5] Первые препараты для лечения CAR-T-клеток были одобрены FDA в 2017 г. [6] и в настоящее время существует 5 одобренных терапий CAR-T.

История [ править ]

Первые химерные рецепторы, содержащие части антитела и рецептор Т-клеток, были описаны в 1987 г. Yoshikazu Kuwana et al. [7] в Институте комплексных медицинских наук в Айти , Япония, и независимо в 1989 году Гидеоном Гроссом и Зелигом Эшхаром [8] [9] в Институте Вейцмана в Израиле. [10] Первоначально названные «Т-тела», эти ранние подходы сочетали способность антител специфически связываться с различными мишенями с константными доменами белков TCR-α или TCR-β .[11]

В 1991 году , химерные рецепторы , содержащие внутриклеточный домен сигнальную CD3ζ демонстрировались сработки сигнализации Т - клеток Arthur Weiss в Университете Калифорнии, Сан - Франциско . [12] Эта работа подтолкнула к добавлению внутриклеточных доменов CD3ζ к химерным рецепторам с антителоподобными внеклеточными доменами, обычно одноцепочечными вариабельными доменами (scFV), а также с белками, такими как CD4 , впоследствии названными CAR первого поколения. [13] [14]

CAR первого поколения, содержащий внеклеточный домен CD4 и внутриклеточный домен CD3ζ, был использован в первом клиническом исследовании химерных антигенных рецепторных Т-клеток биотехнологической компанией Cell Genesys в середине 1990-х годов, что позволило адоптивно перенесенным Т-клеткам нацеливаться на ВИЧ- инфицированные клетки, хотя клинических улучшений не наблюдалось. [13] Подобные ранние клинические испытания CAR Т-клеток в солидных опухолях в 1990-х годах с использованием CAR первого поколения, нацеленных на антигены солидных опухолей, такие как MUC1 , не показали долговременной персистенции перенесенных Т-клеток или привели к значительным ремиссиям. [15]

В начале 2000-х костимулирующие домены, такие как CD28 или 4-1BB, были добавлены к внутриклеточному домену CAR первого поколения CD3ζ. Названные CAR второго поколения, эти конструкции показали большую устойчивость и улучшенный клиренс опухоли в доклинических моделях. [16] Клинические испытания в начале 2010 - х годов использования автомобилей второго поколения таргетинга CD19, белок , выраженное нормальными клетками B , а также лейкозы клеток B и lympohomas , исследователями на NCI , Университет Пенсильвании , и Memorial Sloan Kettering Cancer Centerпродемонстрировали клиническую эффективность терапии CAR-Т-клетками и привели к полной ремиссии у многих пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение. [15] Эти испытания в конечном итоге привели к первым одобрениям FDA CAR T-клеток в 2017 году для тисагенлеклеуцела (Kymriah), первоначально продаваемого Novartis для лечения острого лимфобластного лейкоза В-клеток (B-ALL) и аксикабтагена цилолейцела (Yescarta), продаваемого компанией Kite Pharma первоначально использовалась для лечения диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL). [15]

Производство [ править ]

Изображение адоптивной терапии клеточного переноса с Т-клетками, созданными с помощью CAR

Первым шагом в производстве CAR-T-клеток является выделение T-клеток из крови человека. CAR-T-клетки могут быть произведены либо из собственной крови пациента, известной как аутологичное лечение, либо из крови здорового донора, известного как аллогенное лечение. В обоих случаях производственный процесс одинаков; отличается только выбор первоначального донора крови. [ необходима цитата ]

Сначала лейкоциты выделяют с помощью сепаратора клеток крови в процессе, известном как лейкоцитарный аферез . Затем отделяют и собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). [17] Затем продукты афереза ​​лейкоцитов переносятся в центр обработки клеток. В центре обработки клеток стимулируются специфические Т-клетки, так что они активно размножаются и разрастаются до больших количеств. Чтобы стимулировать их рост, Т-клетки обычно обрабатывают цитокиновым интерлейкином 2 (IL-2) и антителами к CD3 . [18]

Разросшиеся Т-клетки очищают и затем трансдуцируют геном, кодирующим сконструированный CAR, с помощью ретровирусного вектора , обычно либо интегрирующего гаммаретровирусного (RV), либо лентивирусного (LV) вектора. Эти векторы очень безопасны в наше время из-за частичного удаления области U3. [19] Новый инструмент редактирования генов CRISPR / Cas9 недавно был использован вместо ретровирусных векторов для интеграции гена CAR в определенные участки генома. [20]

Перед введением сконструированных CAR-T-клеток пациент проходит химиотерапию по лимфодеплеции . [21] Истощение количества циркулирующих лейкоцитов у пациента стимулирует количество продуцируемых цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы, что способствует увеличению количества сконструированных CAR-T-клеток. [22]

Клинические применения [ править ]

По состоянию на март 2019 года во всем мире проводилось около 364 клинических испытаний с участием CAR-T-клеток. [23] Большинство этих исследований нацелены на рак крови: CAR-T терапии составляют более половины всех исследований гематологических злокачественных новообразований. [23] CD19 продолжает оставаться самой популярной антигенной мишенью [24], за ним следует BCMA (обычно экспрессируемый при множественной миеломе ). [23] [25] В 2016 году начались исследования по изучению жизнеспособности других антигенов, таких как CD20. [26] В исследованиях солидных опухолей в меньшей степени доминирует CAR-T, при этом около половины исследований, основанных на клеточной терапии, включают другие платформы, такие как NK-клетки . [23]

Рак [ править ]

Т-клетки генетически сконструированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов, специфически направленных против антигенов на опухолевых клетках пациента, а затем вливаются пациенту, где они атакуют и убивают раковые клетки. [27] Адоптивный перенос Т-клеток, экспрессирующих CAR, является многообещающим противораковым терапевтическим средством, поскольку CAR-модифицированные Т-клетки могут быть сконструированы таким образом, чтобы воздействовать практически на любой антиген, связанный с опухолью . [ необходима цитата ]

Ранние исследования CAR-T-клеток были сосредоточены на раке крови . Первые одобренные методы лечения используют CAR, которые нацелены на антиген CD19 , присутствующий при B-клеточном раке, таком как острый лимфобластный лейкоз (ALL) и диффузная большая B-клеточная лимфома (DLBCL). [28] [29] Также предпринимаются усилия по созданию CAR, нацеленных на многие другие антигены рака крови, включая CD30 при резистентной лимфоме Ходжкина ; CD33 , CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (AML); и BCMA при множественной миеломе. [30]

Солидные опухоли представляют собой более сложную мишень. [31] Идентификация хороших антигенов была сложной задачей: такие антигены должны сильно экспрессироваться в большинстве раковых клеток, но в значительной степени отсутствовать в нормальных тканях. [32] CAR-T-клетки также не доставляются эффективно в центр солидных опухолевых масс, а враждебное опухолевое микроокружение подавляет активность Т-клеток. [30]

Аутоиммунное заболевание [ править ]

Хотя большинство исследований CAR T-клеток сосредоточено на создании CAR T-клеток, которые могут уничтожить определенную популяцию клеток (например, CAR T-клетки, нацеленные на клетки лимфомы), существуют и другие потенциальные применения этой технологии. Т-клетки также могут защищать аутоантигены от аутоиммунных реакций. [33] Регуляторные Т-клетки, оснащенные CAR, могут обладать потенциалом придавать толерантность к определенному антигену, что может быть использовано при трансплантации органов или ревматических заболеваниях, таких как волчанка . [34]

Одобренная FDA терапия CAR Т-клетками [ править ]

Одобренные FDA методы лечения CAR Т-клетками
CAR Т-клеткаНазвание брендаКомпанияДата утвержденияЦельРаспознавание антигена

домен

Внутриклеточный

сигнальный домен

Индикация

(Целевое заболевание)

BLA STNЭтикетка препарата
tisagenlecleucelКимрияНовартис30.08.2017CD19scFV4-1ВВ - CD3ζВ-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) [6]

125646Ссылка на сайт
аксикабтаген цилолейцельYescartaKite Pharma / Gilead18.10.2017CD19scFVCD28 - CD3ζДиффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL) [35]

Фолликулярная лимфома [36]

125643Ссылка на сайт
Brexucabtagene autoleucelTecartusKite Pharma / Gilead24.07.2020CD19scFVCD28 - CD3ζЛимфома из клеток мантии (MCL) [37]125703Ссылка на сайт
Lisocabtagene MaraleucelBreyanziJuno Therapeutics / BMS05.02.2021CD19scFV4-1ВВ - CD3ζДиффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) [38]125714Ссылка на сайт
Idecabtagene VicleucelAbecmaBluebird Bio / BMS26.03.2021BCMAscFV4-1ВВ - CD3ζМножественная миелома [39]125736Ссылка на сайт

Безопасность [ править ]

Введение CAR-T-клеток в организм приводит к серьезным побочным эффектам, включая синдром высвобождения цитокинов и неврологическую токсичность. [21] Поскольку это относительно новый метод лечения, имеется мало данных о долгосрочных эффектах терапии CAR-T-клетками. По-прежнему существуют опасения по поводу долгосрочного выживания пациентов, а также по поводу осложнений беременности у пациенток, получавших CAR-T-клетки. [40] Анафилаксия является ожидаемым побочным эффектом, поскольку CAR производится с помощью чужеродных моноклональных антител и, как следствие, вызывает иммунный ответ. [ необходима цитата ]

Распознавание на мишени / вне опухоли происходит, когда CAR-T-клетка распознает правильный антиген , но антиген экспрессируется в здоровой непатогенной ткани. Это приводит к тому, что CAR-T-клетки атакуют неопухолевые ткани, такие как здоровые В-клетки, экспрессирующие CD19. Тяжесть этого побочного эффекта может варьироваться от аплазии В-клеток , которую можно лечить поддерживающими инфузиями, до крайней токсичности, ведущей к смерти. [18]

Также существует маловероятная возможность того, что сконструированные клетки CAR-T сами превратятся в раковые клетки посредством инсерционного мутагенеза из-за того, что вирусный вектор вставляет ген CAR в супрессор опухоли или онкоген в геноме Т-клетки-хозяина. Некоторые ретровирусные (RV) векторы несут меньший риск, чем лентивирусные (LV) векторы. Однако оба они могут быть онкогенными. Анализ геномного секвенирования сайтов вставки CAR в Т-клетки был разработан для лучшего понимания функции и персистенции CAR T-клеток in vivo. [32]

Синдром высвобождения цитокинов [ править ]

Основная статья: Синдром высвобождения цитокинов

Наиболее частой проблемой после лечения CAR-T-клетками является синдром высвобождения цитокинов (CRS), состояние, при котором иммунная система активируется и высвобождает повышенное количество воспалительных цитокинов . Клиническое проявление этого синдрома напоминает сепсис с высокой температурой, утомляемостью, миалгией , тошнотой, утечкой капилляров, тахикардией и другими сердечными нарушениями, печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью. [41] CRS встречается почти у всех пациентов, получавших терапию CAR-T-клетками; Фактически, присутствие CRS является диагностическим маркером, который указывает на то, что клетки CAR-T работают так, как предназначены для уничтожения раковых клеток. [40]Тяжесть СВК коррелирует не с повышенным ответом на лечение, а с более высоким бременем болезни. [40] Синдром тяжелого выброса цитокинов можно контролировать с помощью иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды , и тоцилизумаба , моноклонального антитела против IL-6 . [42]

Нейротоксичность, связанная с эффекторными клетками иммунной системы [ править ]

Неврологическая токсичность также часто связана с лечением CAR-T-клетками. [43] Лежащий в основе механизм плохо изучен и может быть связан или не связан с CRS. Клинические проявления включают делирий, частичную потерю способности связно говорить с сохранением способности интерпретировать речь ( экспрессивная афазия ), снижение внимания ( притупление сознания ) и судороги. [40] Во время некоторых клинических испытаний имели место случаи смерти, вызванные нейротоксичностью. Основная причина смерти от нейротоксичности - отек мозга . В исследовании, проведенном Juno Therapeutics , Inc., пять пациентов, участвовавших в исследовании, умерли в результате отека мозга. Двое из пациентов лечилисьодин циклофосфамид, а остальные три лечили комбинацией циклофосфамида и флударабина . [44] В другом клиническом исследовании, спонсируемом онкологическим исследовательским центром Фреда Хатчинсона , был зарегистрирован один случай необратимой и фатальной неврологической токсичности через 122 дня после введения CAR-T-клеток. [45]

Структура химерного антигенного рецептора [ править ]

Химерные антигенные рецепторы объединяют многие аспекты нормальной активации Т-клеток в один белок. Они связывают внеклеточный домен распознавания антигена с внутриклеточным сигнальным доменом, который активирует Т-клетку при связывании антигена. CAR состоят из четырех областей: домена распознавания антигена, внеклеточной шарнирной области, трансмембранного домена и внутриклеточного сигнального домена Т-клеток. [46] [47]

Различные компоненты рецептора химерного антигена.

Домен распознавания антигена [ править ]

Домен распознавания антигена экспонируется вне клетки в эктодоменной части рецептора. Он взаимодействует с потенциальными молекулами-мишенями и отвечает за нацеливание CAR-T-клетки на любую клетку, экспрессирующую соответствующую молекулу. [ необходима цитата ]

Домен распознавания антигена обычно происходит из вариабельных областей моноклонального антитела, связанных вместе как одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). [47] scFv представляет собой химерный белок, состоящий из легкой (V L ) и тяжелой (V H ) цепей иммуноглобинов , связанных с коротким линкерным пептидом. [48] Эти области V L и V H выбираются заранее по их способности связываться с антигеном-мишенью (таким как CD19). Линкер между двумя цепями состоит из гидрофильных остатков с участками глицина и серина.в нем для гибкости, а также участки глутамата и лизина для дополнительной растворимости. [49] Однодоменные антитела (например, V H , V H H) были сконструированы и разработаны как домены распознавания антигена в формате CAR из-за их высокой эффективности трансдукции в Т-клетки. [50] [32]

В дополнение к фрагментам антител, подходы, не основанные на антителах, также использовались для регулирования специфичности CAR, обычно с использованием пар лиганд / рецептор, которые обычно связываются друг с другом. [46] Цитокины, рецепторы врожденного иммунитета, рецепторы TNF, факторы роста и структурные белки были успешно использованы в качестве доменов узнавания антигена CAR. [46]

Шарнирная область [ править ]

Шарнир, также называемый спейсером, представляет собой небольшой структурный домен, который находится между областью распознавания антигена и внешней мембраной клетки. Идеальный шарнир увеличивает гибкость головки рецептора scFv, уменьшая пространственные ограничения между CAR и его антигеном-мишенью. Это способствует связыванию антигена и образованию синапсов между CAR-T-клетками и клетками-мишенями. [51] Шарнирные последовательности часто основаны на проксимальных к мембране областях других иммунных молекул, включая IgG , CD8 и CD28 . [46] [52]

Трансмембранный домен [ править ]

Трансмембранный домен является структурным компонентом, состоящий из гидрофобного альфа - спирали , которая охватывает клеточную мембрану. Он прикрепляет CAR к плазматической мембране, соединяя внеклеточный шарнир и домены распознавания антигена с внутриклеточной сигнальной областью. [46] Этот домен важен для стабильности рецептора в целом. Обычно используется трансмембранный домен из наиболее проксимального к мембране компонента эндодомена, но разные трансмембранные домены приводят к разной стабильности рецептора. CD28 трансмембранный домен , как известно, приводит к высоко стабильной, выраженной рецептора. [ необходима цитата ]

Использование трансмембранного домена CD3-дзета не рекомендуется, так как это может привести к включению искусственного TCR в нативный TCR. [53]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток [ править ]

Изображение химерных антигенных рецепторов первого, второго и третьего поколения с сегментами scFv зеленым цветом и различными внутриклеточными сигнальными компонентами TCR красным, синим и желтым. [54]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток находится в эндодомене рецептора внутри клетки. [46] После того, как антиген связывается с внешним доменом узнавания антигена, рецепторы CAR объединяются в кластеры и передают сигнал активации. Затем внутренний цитоплазматический конец рецептора поддерживает передачу сигналов внутри Т-клетки. [48]

Нормальная активация Т-клеток зависит от фосфорилирования иммунорецепторных мотивов активации на основе тирозина (ITAM), присутствующих в цитоплазматическом домене CD3-дзета . Чтобы имитировать этот процесс, цитоплазматический домен CD3-zeta обычно используется в качестве основного компонента эндодомена CAR. Также были опробованы другие домены, содержащие ITAM, но они не так эффективны. [47]

Т-клетки также нуждаются в костимулирующих молекулах в дополнение к передаче сигналов CD3, чтобы сохраняться после активации. По этой причине эндодомены рецепторов CAR обычно также включают один или несколько химерных доменов костимулирующих белков. [55] Сигнальные домены из широкого спектра костимулирующих молекул были успешно протестированы, включая CD28 , CD27 , CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) . [46]

Используемый внутриклеточный сигнальный домен определяет генерацию CAR T-клетки. [4] CAR первого поколения включают только цитоплазматический домен CD3-zeta. [4] CAR второго поколения добавляют костимулирующий домен, такой как CD28 или 4-1BB. Участие этих внутриклеточных сигнальных доменов улучшает пролиферацию Т-клеток, секрецию цитокинов, устойчивость к апоптозу и устойчивость in vivo. [4] CAR третьего поколения объединяют несколько костимулирующих доменов, таких как CD28-41BB или CD28-OX40, для увеличения активности Т-клеток. Доклинические данные показывают, что CAR третьего поколения демонстрируют улучшенные эффекторные функции и лучшую устойчивость in vivo по сравнению с CAR второго поколения. [4]

Направления исследований [ править ]

Распознавание антигена [ править ]

Хотя первоначальная частота клинических ремиссий после терапии CAR-T-клетками у всех пациентов достигает 90% [56], долгосрочная выживаемость намного ниже. Причиной обычно является появление лейкозных клеток, которые не экспрессируют CD19 и поэтому ускользают от распознавания CD19-CAR Т-клетками, явление, известное как ускользание антигена . [30] Доклинические исследования по разработке CAR-T-клеток с двойным нацеливанием на CD19 плюс CD22 или CD19 плюс CD20 продемонстрировали многообещающие результаты, и испытания, изучающие биспецифическое нацеливание для обхода подавления CD19, продолжаются. [30]

В 2018 году была разработана версия CAR, получившая название SUPRA CAR, или разделенная, универсальная и программируемая. [57] Для точного регулирования активности SUPRA CAR, что ограничивает чрезмерную активацию, можно использовать несколько механизмов. В отличие от традиционной конструкции CAR, SUPRA CAR позволяет нацеливать несколько антигенов без дальнейшей генетической модификации иммунных клеток человека. [58]

Платформа SMDC (низкомолекулярные конъюгаты лекарственных средств) в иммуноонкологии - это экспериментальный подход, который делает возможным создание единой универсальной CAR Т-клетки, которая связывается с чрезвычайно высоким сродством с доброкачественной молекулой, обозначенной как изотиоцианат флуоресцеина.(FITC). Затем эти клетки используются для лечения различных типов рака при совместном введении с биспецифическими адапторными молекулами SMDC. Эти уникальные биспецифические адаптеры сконструированы из молекулы FITC и молекулы, возвращающей опухоль, для точного соединения универсальной CAR Т-клетки с раковыми клетками, что вызывает локализованную активацию Т-клеток. Противоопухолевая активность у мышей индуцируется только тогда, когда присутствуют как универсальные Т-клетки CAR, так и правильные антиген-специфические адапторные молекулы. Противоопухолевую активность и токсичность можно контролировать, регулируя дозировку вводимой адапторной молекулы. Лечение антигенно гетерогенных опухолей может быть достигнуто путем введения смеси желаемых антигенспецифических адаптеров. [59] [60]

Функция CAR T [ править ]

CAR четвертого поколения (также известные как TRUCK или бронированные CAR) дополнительно добавляют факторы, которые увеличивают экспансию, устойчивость и противоопухолевую активность Т-клеток. Это может включать цитокины, такие как IL-2 , IL-5 , IL-12 и костимулирующие лиганды. [61] [62]

Механизмы управления [ править ]

Добавление синтетического механизма контроля к сконструированным Т-клеткам позволяет врачам точно контролировать устойчивость или активность Т-клеток в организме пациента с целью снижения токсических побочных эффектов. [63] Основные методы контроля вызывают гибель Т-клеток или ограничивают активацию Т-клеток и часто регулируют Т-клетки с помощью отдельного лекарства, которое можно вводить или отменять по мере необходимости. [ необходима цитата ]

Гены-самоубийцы: генетически модифицированные Т-клетки сконструированы так, чтобы включать один или несколько генов, которые могут вызывать апоптоз при активации внеклеточной молекулой. Вирус простого герпеса тимидинкиназы (ВПГ-ТЗ) и индуцируемый каспазы 9 (iCasp9) два типа генов самоубийства , которые были интегрированы в CAR-Т - клеток. [63] [64] [65]В системе iCasp9 комплекс суицидных генов состоит из двух элементов: мутированного FK506-связывающего белка с высокой специфичностью по отношению к небольшой молекуле римидуцида / AP1903 и гена, кодирующего человеческую каспазу 9 с удаленным продоменом. Дозирование пациента римидуцидом активирует его. система самоубийства, ведущая к быстрому апоптозу генетически модифицированных Т-клеток. Хотя обе системы HSV-TK и iCasp9 демонстрируют заметную функцию предохранительного переключателя в клинических испытаниях, некоторые дефекты ограничивают их применение. HSV-TK происходит от вируса и может быть иммуногенным для человека. [63] [66] Также в настоящее время неясно, будут ли стратегии суицидных генов действовать достаточно быстро во всех ситуациях, чтобы остановить опасную цитотоксичность вне опухоли. [ необходима цитата ]

Рецептор с двойным антигеном: CAR-T-клетки сконструированы для одновременной экспрессии двух связанных с опухолью антигенных рецепторов, что снижает вероятность того, что Т-клетки будут атаковать неопухолевые клетки. Сообщалось, что клетки CAR-T с двойным антигеном имеют менее выраженные побочные эффекты. [67] Исследование in vivo на мышах показало, что клетки с двойным рецептором CAR-T эффективно исключают рак простаты и обеспечивают полное долгосрочное выживание. [68]

Переключатель ON: в этой системе CAR-T-клетки могут функционировать только в присутствии как опухолевого антигена, так и доброкачественной экзогенной молекулы. Чтобы достичь этого, сконструированный рецептор химерного антигена CAR-T-клетки разделяется на два отдельных белка, которые должны объединиться, чтобы функционировать. Первый рецепторный белок обычно содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен, тогда как второй белок содержит нижерасположенные сигнальные элементы и костимулирующие молекулы (такие как CD3ζ и 4-1BB). В присутствии экзогенной молекулы (такой как аналог рапамицина) связывающий и сигнальный белки димеризуются вместе, позволяя CAR-T-клеткам атаковать опухоль. [69]

Биспецифические молекулы как переключатели: биспецифические молекулы нацелены как на ассоциированный с опухолью антиген, так и на молекулу CD3 на поверхности Т-клеток. Это гарантирует, что Т-клетки не могут активироваться, если они не находятся в непосредственной близости от опухолевой клетки. [70] Биспецифическая молекула против CD20 / CD3 проявляет высокую специфичность как к злокачественным В-клеткам, так и к раковым клеткам мышей. [71] FITC - еще одна бифункциональная молекула, используемая в этой стратегии. FITC может перенаправлять и регулировать активность FITC- специфических клеток CAR-T в отношении опухолевых клеток с рецепторами фолиевой кислоты. [72]

Экономика [ править ]

Стоимость лечения CAR-Т-клетками подвергалась критике, при этом первоначальная стоимость тисагенлеклеуцела (Kymriah) и аксикабтагена цилолейцела (Yescarta) составляла 375000 и 475000 долларов соответственно. [73] Высокая стоимость CAR T-терапии обусловлена ​​сложным производством клеток в специализированных учреждениях GMP , а также высоким уровнем больничного ухода, необходимого после введения CAR T-клеток из-за таких рисков, как синдром высвобождения цитокинов . [73] В Соединенных Штатах лечение CAR Т-клетками покрывается программой Medicare, а также многими, но не всеми, частными страховщиками. [74] [75]Производители CAR T-клеток разработали альтернативные программы оплаты из-за высокой стоимости CAR T-терапии, например, требуя оплаты только в том случае, если CAR T-терапия вызывает полную ремиссию к определенному моменту времени после лечения. [76]

См. Также [ править ]

  • Генная терапия
  • Клеточная терапия

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Fox M (12 июля 2017 г.). «Новая генная терапия рака дает надежду тем, у кого не осталось вариантов» . NBC News .
  2. ^ Шривастава S, Riddell SR (август 2015). «Инженерные клетки CAR-T: концепции дизайна» . Направления иммунологии . 36 (8): 494–502. DOI : 10.1016 / j.it.2015.06.004 . PMC 4746114 . PMID 26169254 .  
  3. ^ Sadelain M, Brentjens R, Ривьер I (апрель 2013). «Основные принципы конструирования рецепторов химерного антигена» . Открытие рака . 3 (4): 388–98. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0548 . PMC 3667586 . PMID 23550147 .  
  4. ^ а б в г д Хартманн Дж., Шюсслер-Ленц М., Бонданца А, Бухгольц С.Дж. (2017). «Клиническая разработка CAR T-клеток - проблемы и возможности в трансляции инновационных концепций лечения» . EMBO Молекулярная медицина . 9 (9): 1183–1197. DOI : 10.15252 / emmm.201607485 . PMC 5582407 . PMID 28765140 .  
  5. ↑ Тан XJ, Сунь XY, Хуан К.М., Чжан Л., Ян З.С., Цзоу Д.Д., Ван Б., Варнок Г.Л., Дай Л.Дж., Ло Дж. (Декабрь 2015 г.). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из CAR-T-клеток: бесклеточный метод таргетной терапии рака» . Oncotarget . 6 (42): 44179–90. DOI : 10.18632 / oncotarget.6175 . PMC 4792550 . PMID 26496034 .  
  6. ^ a b Исследования, Центр оценки биологических препаратов и (2019-04-05). «КИМРИЯ (tisagenlecleucel)» . FDA .
  7. ^ Kuwana, Y .; Asakura, Y .; Utsunomiya, N .; Наканиши, М .; Arata, Y .; Itoh, S .; Nagase, F .; Куросава Ю. (1987-12-31). «Экспрессия химерного рецептора, состоящего из V-областей, полученных из иммуноглобулина, и C-областей, производных от Т-клеточного рецептора» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 149 (3): 960–968. DOI : 10.1016 / 0006-291x (87) 90502-х . ISSN 0006-291X . PMID 3122749 .  
  8. ^ Gross G, Gorochov G, Waks T, Eshhar Z (февраль 1989). «Создание эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный Т-клеточный рецептор со специфичностью типа антитела». Трансплантация . 21 (1 Пет 1): 127–30. PMID 2784887 . 
  9. ↑ Rosenbaum L (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и шанс - история CAR-T терапии». Медицинский журнал Новой Англии . 377 (14): 1313–1315. DOI : 10.1056 / NEJMp1711886 . PMID 28902570 . 
  10. ^ Gross G, Waks T, Eshhar Z (декабрь 1989). «Экспрессия химерных молекул иммуноглобулин-Т-клеточного рецептора в качестве функциональных рецепторов со специфичностью типа антитела» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 10024–8. Bibcode : 1989PNAS ... 8610024G . DOI : 10.1073 / pnas.86.24.10024 . JSTOR 34790 . PMC 298636 . PMID 2513569 .   
  11. ^ Eshhar, Z .; Бах, Н .; Фитцер-Аттас, CJ; Gross, G .; Lustgarten, J .; Waks, T .; Шиндлер, Д.Г. (1996). «Подход Т-тела: потенциал для иммунотерапии рака» . Семинары Springer по иммунопатологии . 18 (2): 199–209. DOI : 10.1007 / BF00820666 . ISSN 0344-4325 . PMID 8908700 . S2CID 19872173 .   
  12. ^ Ирвинг, BA; Вайс, А. (1991-03-08). «Цитоплазматический домен дзета-цепи Т-клеточного рецептора достаточен для соединения с рецептор-ассоциированными путями передачи сигнала» . Cell . 64 (5): 891–901. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90314-о . ISSN 0092-8674 . PMID 1705867 . S2CID 23466990 .   
  13. ^ a b Hege, км; Робертс, М.Р. (декабрь 1996 г.). «Т-клеточная генная терапия» . Текущее мнение в области биотехнологии . 7 (6): 629–634. DOI : 10.1016 / s0958-1669 (96) 80074-7 . ISSN 0958-1669 . PMID 8939644 .  
  14. ^ Июнь, Карл Х .; Садлен, Мишель (5 июля 2018 г.). «Терапия химерными антигенными рецепторами» . Медицинский журнал Новой Англии . 379 (1): 64–73. DOI : 10.1056 / NEJMra1706169 . ISSN 1533-4406 . PMC 7433347 . PMID 29972754 .   
  15. ^ a b c Брандструп, Питер; Левин, Брюс Л .; Руэлла, Марко (февраль 2020 г.). «Долгая дорога к первой одобренной FDA генной терапии: Т-клетки химерного антигенного рецептора, нацеленные на CD19» . Цитотерапия . 22 (2): 57–69. DOI : 10.1016 / j.jcyt.2019.12.004 . ISSN 1477-2566 . PMC 7036015 . PMID 32014447 .   
  16. ^ Sadelain, Мишель; Ривьер, Изабель; Брентдженс, Ренье (2003-01-03). «Ориентация на опухоли с помощью генетически усиленных Т-лимфоцитов» . Обзоры природы. Рак . 3 (1): 35–45. DOI : 10.1038 / nrc971 . ISSN 1474-175X . PMID 12509765 .  
  17. ^ Джин С, Ю Д, Hillerdal В, Валлгрен А, Karlsson-Парра А, Essand М (2014-03-05). «Лицензированные по аллогенным лимфоцитам ДК увеличивают количество Т-клеток с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к окислительному стрессу и иммуносупрессивным факторам» . Молекулярная терапия. Методы и клинические разработки . 1 : 14001. дои : 10.1038 / mtm.2014.1 . PMC 4362340 . PMID 26015949 .  
  18. ^ Б Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (июнь 2017). «Клиническая разработка Т-клеточной терапии против CD19 химерного антигенного рецептора для В-клеточной неходжкинской лимфомы» . Наука о раке . 108 (6): 1109–1118. DOI : 10.1111 / cas.13239 . PMC 5480083 . PMID 28301076 .  
  19. ^ Джин С, Fotaki G, Рамачандрана М, Нильссон В, Essand М, Ю Д (июль 2016). «Безопасная инженерия CAR T-клеток для адоптивной клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эписомального переноса генов» . EMBO Молекулярная медицина . 8 (7): 702–11. DOI : 10.15252 / emmm.201505869 . PMC 4931286 . PMID 27189167 .  
  20. ↑ Jensen TI, Axelgaard E, Bak RO (июнь 2019 г.). «Терапевтическое редактирование генов при гематологических заболеваниях с помощью CRISPR / Cas9» . Британский журнал гематологии . 185 (5): 821–835. DOI : 10.1111 / bjh.15851 . PMID 30864164 . 
  21. ^ a b Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR T-клеток - проблемы и возможности в трансляции инновационных концепций лечения» . EMBO Молекулярная медицина . 9 (9): 1183–1197. DOI : 10.15252 / emmm.201607485 . PMC 5582407 . PMID 28765140 .  
  22. ^ Muranski P, Бони A, Wrzesinski C, Citrin DE, Розенберг SA, Чайлдс R, Restifo NP (декабрь 2006). «Повышенная интенсивность лимфодеплеции и адаптивная иммунотерапия - как далеко мы можем зайти?» . Клиническая практика онкологии . 3 (12): 668–81. DOI : 10.1038 / ncponc0666 . PMC 1773008 . PMID 17139318 .  
  23. ^ а б в г Ю Дж. Х, Хаббард-Люси В. М., Тан Дж. (30 мая 2019 г.). «Глобальный трубопровод клеточной терапии рака». Обзоры природы Открытие лекарств . 18 (11): 821–822. DOI : 10.1038 / d41573-019-00090-г . PMID 31673124 . S2CID 190862546 .  
  24. ^ Брудно и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора лимфомы. Обзоры природы Клиническая онкология . 2018. 15: 31-46.
  25. ^ Миккилинени и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора множественной миеломы. Кровь . 2017. 130: 2594-602.
  26. ^ Almåsbak Н, Aarvak Т, Vemuri MC (2016). "CAR T Cell Therapy: Game Changer in Cancer Treatment" . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 5474602. дои : 10,1155 / 2016/5474602 . PMC 4889848 . PMID 27298832 .  
  27. Перейти ↑ Jacobson CA, Ritz J (ноябрь 2011 г.). «Пора поставить CAR-T перед лошадью» . Кровь . 118 (18): 4761–2. DOI : 10.1182 / кровь-2011-09-376137 . PMID 22053170 . 
  28. ^ Кочендерфер и др. (2010). «Искоренение клеток B-линии и регресс лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные для распознавания CD19. 2010» . Кровь . 116 (20): 4099–102. DOI : 10.1182 / кровь-2010-04-281931 . PMC 2993617 . PMID 20668228 .  
  29. ^ Кочендерфер и др. (2015). «Рефрактерная к химиотерапии диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и вялотекущие В-клеточные злокачественные новообразования могут быть эффективно вылечены аутологичными Т-клетками, экспрессирующими рецептор химерного антигена против CD19» . Журнал клинической онкологии . 2015 (33): 540–9. DOI : 10.1200 / JCO.2014.56.2025 . PMC 4322257 . PMID 25154820 .  
  30. ^ а б в г Шульц Л., Макколл С. (2019). «Продвижение трансляции CAR Т-клеток вперед» . Трансляционная медицина науки . 11 (481): eaaw2127. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aaw2127 . PMID 30814337 . 
  31. ^ Лим WA, июнь CH (февраль 2017). «Принципы инженерии иммунных клеток для лечения рака» . Cell . 168 (4): 724–740. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.01.016 . PMC 5553442 . PMID 28187291 .  
  32. ^ а б в Ли Д., Ли Н, Чжан Ю. Ф., Фу Х, Фэн М., Шнайдер Д. и др. (Февраль 2020 г.). «Стойкие полифункциональные Т-клетки химерного антигенного рецептора, которые нацелены на Glypican 3, устраняют ортотопические гепатоцеллюлярные карциномы у мышей». Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. DOI : 10,1053 / j.gastro.2020.02.011 . PMC  7282931. PMID 32060001 . 
  33. ^ Сакагучи, S .; Yamaguchi, T .; Nomura, T .; Оно, М. (2008). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность» . Cell . 133 (5): 775–87. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923 . S2CID 2315895 .  
  34. ^ Чжан, Q .; Lu, W .; Liang, CL; Chen, Y .; Liu, H .; Qiu, F .; Дай, З. (2018). «Химерный антигенный рецептор (CAR) Treg: многообещающий подход к индукции иммунологической толерантности» . Границы иммунологии . 9 : 2359. DOI : 10,3389 / fimmu.2018.02359 . PMC 6194362 . PMID 30369931 .  
  35. ^ Исследования, Центр оценки биологических препаратов и (2020-05-28). «ЙЕСКАРТА (аксикабтаген цилолейцель)» . FDA .
  36. ^ «US FDA одобряет Yescarta® для лечения рецидива или рефрактерной фолликулярной лимфомы после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Проверено 15 марта 2021 .
  37. ^ Исследования, Центр оценки биологических препаратов и (2021-03-04). «ТЕКАРТУС (brexucabtagene autoleucel)» . FDA .
  38. ^ Исследования, Центр оценки биологических препаратов и (2021-03-04). «БРЕЯНЗИ (лисокабтаген маралевсель)» . FDA .
  39. ^ Исследования, Центр оценки биологических препаратов и (2021-03-27). «ABECMA (idecabtagene vicleucel)» . FDA .
  40. ^ a b c d Bonifant CL, Джексон HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). «Токсичность и управление в терапии CAR-Т-клетками» . Молекулярная терапия онколитиками . 3 : 16011. doi : 10.1038 / mto.2016.11 . PMC 5008265 . PMID 27626062 .  
  41. Перейти ↑ Breslin S (февраль 2007 г.). «Синдром высвобождения цитокинов: обзор и значение для медсестер». Клинический журнал медсестер онкологии . 11 (1 приложение): 37–42. DOI : 10.1188 / 07.CJON.S1.37-42 . PMID 17471824 . S2CID 35773028 .  
  42. ^ Ли, Дэниел В .; Гарднер, Ребекка; Портер, Дэвид Л .; Louis, Chrystal U .; Ахмед, Набиль; Дженсен, Майкл; Grupp, Stephan A .; Макколл, Кристал Л. (10.07.2014). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов» . Кровь . 124 (2): 188–195. DOI : 10,1182 / кровь 2014-05-552729 . ISSN 1528-0020 . PMC 4093680 . PMID 24876563 .   
  43. ^ Брудно Ю.Н., Kochenderfer JN (июнь 2016). «Токсичность химерных антигенных рецепторов Т-клеток: распознавание и управление» . Кровь . 127 (26): 3321–3330. DOI : 10.1182 / кровь-2016-04-703751 . PMC 4929924 . PMID 27207799 .  
  44. ^ «Исследование, оценивающее эффективность и безопасность JCAR015 при остром B-клеточном остром лимфобластном лейкозе (B-ALL)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 21 февраля 2018 .
  45. ^ Черепаха CJ, Ханафи Л.А., Бергер С, Gooley Т.А., Чериане S, Hudeček М, Sommermeyer Д, Мелвилл К, Пендер В, Budiarto ТМ, Робинсон Е, Стивенс Н.Н., Чэните С, сом л, Чен Х, Йеунг С, Вуд Б., Ли Д., Цао Дж., Хеймфельд С., Дженсен М.С., Ридделл С.Р., Мэлони Д.Г. (июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного состава CD4 +: CD8 + у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ» . Журнал клинических исследований . 126 (6): 2123–38. DOI : 10.1172 / JCI85309 . PMC 4887159 . PMID 27111235 .  
  46. ^ a b c d e f g Чандран СС, Клебанофф, Калифорния (9 мая 2019 г.). «Иммунотерапия рака на основе Т-клеточных рецепторов: новая эффективность и пути резистентности» . Иммунологические обзоры . 290 (1): 127–147. DOI : 10.1111 / imr.12772 . PMC 7027847 . PMID 31355495 .   Материал был скопирован из этого источника, доступного по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
  47. ^ a b c Дотти Г., Готтшалк С., Савольдо Б., Бреннер М.К. (январь 2014 г.). «Дизайн и разработка методов лечения с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерный рецептор антигена» . Иммунологические обзоры . 257 (1): 107–26. DOI : 10.1111 / imr.12131 . PMC 3874724 . PMID 24329793 .  
  48. ^ а б Чжан Ц., Лю Дж, Чжун Дж. Ф., Чжан Х (2017-06-24). «Инженерия CAR-T-клеток» . Биомаркерные исследования . 5 : 22. DOI : 10,1186 / s40364-017-0102-у . PMC 5482931 . PMID 28652918 .  
  49. ^ Балдо BA (май 2015). «Химерные гибридные белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Безопасность лекарств . 38 (5): 455–79. DOI : 10.1007 / s40264-015-0285-9 . PMID 25832756 . S2CID 23852865 .  
  50. Перейти ↑ Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (август 2017). «Терапевтическое нацеливание на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы на основе однодоменных антител и иммунотоксины в нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623 – E6631. DOI : 10.1073 / pnas.1706055114 . PMC 5559039 . PMID 28739923 .  
  51. ^ Hudeček М, Sommermeyer D, Kosasih PL, Сильва-Бенедикт А, Лю L, Радер С, Йенсен MC, Riddell SR (февраль 2015). «Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов является решающим для противоопухолевой активности in vivo» . Исследования иммунологии рака . 3 (2): 125–35. DOI : 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0127 . PMC 4692801 . PMID 25212991 .  
  52. ^ Цинь Л, Лай И, Чжао Р, Вэй Х, Вэн Дж, Лай П, Ли Б, Лин С, Ван С, Ву Q, Лян Цзинь, Ли И, Чжан Х, Ву И, Лю П, Яо И, Пэй D, Du X, Li P (март 2017 г.). «Включение шарнирного домена улучшает рост Т-клеток химерного антигенного рецептора» . Журнал гематологической онкологии . 10 (1): 68. DOI : 10,1186 / s13045-017-0437-8 . PMC 5347831 . PMID 28288656 .  
  53. ^ Bridgeman JS, Hawkins RE Бэгли S, M Blaylock, Holland M, Gilham DE (июнь 2010). «Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, несущих трансмембранный домен CD3zeta, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR / CD3» . Журнал иммунологии . 184 (12): 6938–49. DOI : 10.4049 / jimmunol.0901766 . PMID 20483753 . 
  54. ^ Casucci M, Bondanza A (2011). «Самоубийственная генная терапия для повышения безопасности химерных антигенных рецепторов-перенаправленных Т-лимфоцитов» . Журнал рака . 2 : 378–82. DOI : 10,7150 / jca.2.378 . PMC 3133962 . PMID 21750689 .  
  55. ^ Sadelain M, Brentjens R, Riviere I (апрель 2013). «Основные принципы конструирования химерного антигенного рецептора (CAR)» . Открытие рака . 3 (4): 388–398. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0548 . PMC 3667586 . PMID 23550147 .  
  56. ^ «Лекарство от рака? Как CAR-T терапия революционизирует онкологию» (пресс-релиз). labiotech. 8 марта 2018 . Проверено 19 апреля 2018 года .
  57. ^ Choe, Джозеф H .; Уильямс, Джаспер З .; Лим, Венделл А. (2020). «Разработка Т-клеток для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 121–139. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033657 .
  58. ^ Чо, Чан Хван; Коллинз, Джеймс Дж .; Вонг, Уилсон В. (2018). «Универсальные химерные антигенные рецепторы для мультиплексного и логического контроля Т-клеточных ответов» . Cell . 173 (6): 1426–1438.e11. DOI : 10.1016 / j.cell.2018.03.038 . PMC 5984158 . PMID 29706540 .  
  59. ^ Технология SMDC . Архивировано 27 марта 2016 года на Wayback Machine ENDOCYTE.
  60. ^ «Endocyte объявляет многообещающие доклинические данные для применения технологии SMDC в терапии CAR Т-клеток в последних тезисах на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (AACR) 2016» (пресс-релиз). Эндоцит. 19 апреля 2016 года в архив с оригинала на 30 июля 2017 года . Проверено 20 декабря 2017 года .
  61. ^ Kueberuwa G, M Kalaitsidou, Чидл E, Hawkins RE, Gilham DE (март 2018). «CD19 CAR Т-клетки, экспрессирующие IL-12, исключают лимфому у мышей с полностью лимфоэплецией посредством индукции иммунитета хозяина» . Молекулярная терапия онколитиками . 8 : 41–51. DOI : 10.1016 / j.omto.2017.12.003 . PMC 5772011 . PMID 29367945 .  
  62. ^ Хмелевский М, Abken Н (2015). «АВТОМОБИЛИ: АВТОМОБИЛИ четвертого поколения». Экспертное заключение по биологической терапии . 15 (8): 1145–54. DOI : 10.1517 / 14712598.2015.1046430 . PMID 25985798 . S2CID 42535203 .  
  63. ^ а б в Чжан Э, Сюй Х (2017). «Новый взгляд на Т-клетки, созданные с помощью химерных рецепторов антигена, для иммунотерапии рака» . Гематол Онкол . 10 (1): 1. DOI : 10,1186 / s13045-016-0379-6 . PMC 5210295 . PMID 28049484 .  
  64. ^ Bonini C, Ferrari G (1997). «Перенос гена HSV-TK в донорские лимфоциты для контроля аллогенной трансплантат-лейкемии». Наука . 276 (5319): 1719–1724. DOI : 10.1126 / science.276.5319.1719 . PMID 9180086 . 
  65. ^ Quintarelli C, Вера JF (2007). «Совместная экспрессия цитокиновых и суицидных генов для повышения активности и безопасности опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов» . Кровь . 110 (8): 2793–2802. DOI : 10.1182 / кровь-2007-02-072843 . PMC 2018 664 . PMID 17638856 .  
  66. ^ Riddell СР, Эллиот М (1996). «Опосредованное Т-клетками отторжение генетически модифицированных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов». Nat Med . 2 (2): 216–223. DOI : 10.1038 / nm0296-216 . PMID 8574968 . S2CID 35503876 .  
  67. ^ Maher J, Brentjens RJ (2002). «Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, управляемая одним химерным рецептором TCRζ / CD28» . Nat Biotechnol . 20 (1): 70–75. DOI : 10.1038 / nbt0102-70 . PMID 11753365 . S2CID 20302096 .  
  68. Перейти ↑ Wilkie S, van Schalkwyk MC (2012). «Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием рецепторов химерного антигена, сконструированных для обеспечения дополнительной передачи сигналов». Clin Immunol . 32 (5): 1059–1070. DOI : 10.1007 / s10875-012-9689-9 . PMID 22526592 . S2CID 17660404 .  
  69. ^ Wu CY (2015). «Дистанционное управление терапевтическими Т-клетками через маломолекулярный химерный рецептор» . Наука . 350 (6258): aab4077. Bibcode : 2015Sci ... 350.4077W . DOI : 10.1126 / science.aab4077 . PMC 4721629 . PMID 26405231 .  
  70. Перейти ↑ Frankel SR (2013). «Нацеливание Т-клеток на опухолевые клетки с использованием биспецифических антител». Curr Opin Chem Biol . 17 (3): 385–392. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2013.03.029 . PMID 23623807 . 
  71. Перейти ↑ Sun LL (2015). «Анти-CD20 / CD3 Т-клеточно-зависимое биспецифическое антитело для лечения В-клеточных злокачественных новообразований». Sci Transl Med . 7 (287): 287ra70. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aaa4802 . PMID 25972002 . S2CID 24939667 .  
  72. Перейти ↑ Kim CH (2013). «Биспецифический конъюгат низкомолекулярное антитело против рака простаты» . PNAS . 110 (44): 17796–17801. Bibcode : 2013PNAS..11017796K . DOI : 10.1073 / pnas.1316026110 . PMC 3816437 . PMID 24127589 .  
  73. ^ а б Лайман, Гэри Х .; Нгуен, Энди; Снайдер, Софи; Гитлин, Мэтью; Чанг, Карен С. (06.04.2020). «Экономическая оценка терапии химерными антигенными рецепторами Т-клетками по месту лечения среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой» . Сеть JAMA открыта . 3 (4). DOI : 10,1001 / jamanetworkopen.2020.2072 . ISSN 2574-3805 . PMC 7136832 . PMID 32250433 .   
  74. ^ «Меморандум о решении для Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR) для рака (CAG-00451N)» . www.cms.gov . Проверено 22 марта 2021 .
  75. ^ «CAR Т-клеточная терапия: обновленная информация о покрытии и компенсации - Hematology.org» . www.matology.org . Проверено 22 марта 2021 .
  76. ^ Фиоренца, Сальваторе; Ричи, Дэвид С .; Рэмси, Скотт Д.; Черепаха, Кэмерон Дж .; Рот, Джошуа А. (30 мая 2020 г.). «Ценность и доступность CAR Т-клеточной терапии в США» . Трансплантация костного мозга . 55 (9): 1706–1715. DOI : 10.1038 / s41409-020-0956-8 . ISSN 1476-5365 . PMID 32474570 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • CAR T-клетки: разработка иммунных клеток пациентов для лечения рака. Национальный институт рака, июль 2019 г.