Муцин 4 (MUC 4) представляет собой муцин белок , который у человека кодируется MUC4 геном . [3] Как и другие муцины, MUC-4 представляет собой высокомолекулярный гликопротеин . [4]
Основными составляющими слизи , вязкого секрета, покрывающего эпителиальные поверхности, такие как поверхности трахеи, толстой кишки и шейки матки, являются высокогликозилированные белки, называемые муцинами. Эти гликопротеины играют важную роль в защите эпителиальных клеток и участвуют в обновлении и дифференцировке эпителия. Этот ген кодирует интегральный мембранный гликопротеин, обнаруженный на поверхности клетки, хотя могут существовать секретируемые изоформы. Обнаружено не менее двух десятков вариантов транскрипта этого гена, хотя для многих из них полноразмерный транскрипт не определен или они обнаруживаются только в опухолевых тканях. [5]
Было обнаружено, что MUC-4 играет различные роли в прогрессировании рака , в частности, благодаря своим сигнальным и антиадгезивным свойствам, которые способствуют развитию опухоли и метастазированию. Также обнаружено, что он играет роль при других заболеваниях, таких как эндометриоз и воспалительное заболевание кишечника . MUC-4 принадлежит к семейству муцинов человека, которые заякорены в мембране и могут иметь молекулярную массу от 550 до 930 кДа для фактического белка и до 4650 кДа с гликозилированием . [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
2.1 Нормальный
2.2 Болезнь
3 Роль в раке
3.1 Панкреатическая
3.2 Пищевод
3.3 Грудь
3.4 Другое
4 Роль в других заболеваниях
5 ссылки
Структура [ править ]
MUC-4 представляет собой O-гликопротеин, который может достигать 2 микрометров вне клетки. [6] Муцины MUC-4 состоят из большой внеклеточной альфа-субъединицы, которая сильно гликозилирована, и бета-субъединицы, которая закреплена в клеточной мембране и распространяется в цитозоль. [7] Эта субъединица бета считается онкогеном , роль которого в развитии рака становится все более очевидной, особенно из-за его участия в сигнальных путях, особенно с ErbB2 (Her2). [7] Эта субъединица служит лигандом для ErbB2 , который, как предполагается, вызывает подавление апоптоза, обнаруженного во многих раковых клетках. [8]
Большая альфа-субъединица, которая гликозилируется, вероятно, придает клетке антиадгезивные свойства, делая возможным отслоение клетка-клетка и клетка-матрица как в нормальных, так и в раковых клетках. [6] Тяжелое гликозилирование может также служить резервуаром для факторов роста, которые могут высвобождаться при разложении. [9]
Две субъединицы MUC-4 транскрибируются из одного гена. [8] Было обнаружено более 24 вариантов сплайсинга MUC4 как в нормальной, так и в аномальной ткани. [6] [10] Некоторые формы растворимы, а другие связаны с мембраной. [8] Многие полиморфизмы наблюдаются в области тандемных повторов альфа-субъединицы, которая имеет переменное количество повторов. [11] [12]
Функция [ править ]
Нормальный [ править ]
Известно, что при нормальном функционировании MUC-4 играет антиадгезивную роль в организме, например, смазывая подкладку репродуктивной системы. [13] Он также обнаружен в дыхательных путях - особенно в трахее и легких - и пищеварительном тракте - в пищеводе и толстой кишке - а также в зрительной и слуховой системах. [6] В этих ролях MUC-4 служит для защиты и смазки эпителия, что облегчает транспортировку и улавливает инородные частицы. Один из примеров его функции в репродуктивной оболочке относится к имплантации бластоцисты в результате подавления активности MUC4. [8]Выявлено, что его сверхэкспрессия наблюдается во время лютеиновой фазы менструации . [14] MUC-4 также может играть роль в морфогенном развитии плода. [6] MUC-4 не обнаруживается в желчном пузыре , поджелудочной железе или печени, за исключением аномальных состояний, таких как рак. Однако MUC-4 обычно можно найти в жидкостях организма, таких как слюна, слезы и молоко. [9] В растворимой форме MUC-4, по-видимому, смазывает эпителиальную слизистую оболочку. [8]
Болезнь [ править ]
Считается, что MUC-4 играет роль в прогрессировании рака, подавляя апоптоз и, следовательно, увеличивая пролиферацию опухолевых клеток. [15] Молекулярный механизм, как полагают, осуществляется через комплекс MUC-4 с рецепторами ERBB2 , который изменяет нижестоящую передачу сигналов и подавляет CDKN1B . [15] Бета-субъединица MUC-4, по-видимому, служит лигандом, который вызывает фосфорилирование ErbB2 , но не активирует пути MAPK или AKT . [16] MUC-4 также может влиять на передачу сигналов HER2 и приводить к ее стабилизации. [6] [17] Как муцин, MUC-4 также изменяет адгезионные свойства клетки. При сверхэкспрессии дезорганизация муцинов может снизить адгезию к другим клеткам, а также к внеклеточному матриксу , способствуя миграции раковых клеток и метастазированию.
Роль в раке [ править ]
Поджелудочная [ править ]
MUC4 часто сверхэкспрессируется в аденокарциномах поджелудочной железы и, как было показано, способствует росту опухоли и метастазированию, хотя механизм, с помощью которого это происходит, неизвестен. [4] Обнаружение MUC4 появляется как метод диагностики рака поджелудочной железы, особенно потому, что MUC4 не обнаруживается в нормальной поджелудочной железе, а повышенная экспрессия MUC-4 предполагает более сильное прогрессирование заболевания. [4] Ученые недавно экспериментировали с ингибированием MUC4 при раке поджелудочной железы, используя методы доставки лекарств, такие как микроРНК. [18] Такие усилия были успешными в снижении экспрессии рецептора EGF , его последующей передачи сигналов и, как следствие, злокачественного поведения раковой клетки, такого как миграция, инвазия и отслоение клетки.
Пищеводный [ править ]
Экспрессия MUC4 при раке пищевода часто приводит к увеличению пролиферации и миграции опухоли. Как и в случае рака простаты, повышенная экспрессия MUC4 предполагает более быстрое развитие рака пищевода. Считается, что желчные кислоты, присутствующие при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни , способствуют этой сверхэкспрессии MUC4. Ингибируя MUC-4, ученые смогли уменьшить пролиферацию, миграцию и размер опухоли раковых клеток, а также уменьшить экспрессию белка S100A4, что делает MUC-4 хорошей терапевтической мишенью для лечения рака пищевода. [19]
Грудь [ править ]
В отличие от рака поджелудочной железы и пищевода, экспрессия MUC4 подавлена в первичной опухоли по сравнению с нормальными клетками. [20] Однако обнаружено, что он сверхэкспрессируется в метастазах в лимфатические узлы. Первоначальное снижение MUC-4, по-видимому, способствует переходу в первичную опухоль, но его последующее увеличение экспрессии способствует метастазированию и, в конечном итоге, увеличению злокачественности [20].
Другое [ править ]
Обнаружено, что MUC4 сверхэкспрессируется при папиллярной карциноме щитовидной железы и может служить потенциальным маркером злокачественности и прогноза. [21] MUC-4 также оказался очень чувствительным и специфическим маркером при фибромиксоидной саркоме низкой степени злокачественности. [22]
Роль в других заболеваниях [ править ]
MUC-4 также имеет отношение к нескольким другим болезненным состояниям. Было обнаружено, что полиморфизм в гене MUC4 играет роль в прогрессировании эндометриоза и связанного с ним бесплодия [13], а также диспластических заболеваний шейки матки. [23] MUC-4 также играет важную роль в воспалительных заболеваниях кишечника, таких как болезнь Крона, и, как было обнаружено, сверхэкспрессируется при язвенном колите . [24]
Ссылки [ править ]
^ Б с ENSG00000145113, ENSG00000273822, ENSG00000278303, ENSG00000273984, ENSG00000276613, ENSG00000277585, ENSG00000275164 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000278468, ENSG00000145113, ENSG00000273822, ENSG00000278303, ENSG00000273984, ENSG00000276613, ENSG00000277585, ENSG00000275164 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Porchet N, Нгуен ВК, Dufosse Дж, Оди ДП, Гионне-Duperat В, Гросс МС, Денис С, Degand Р, Бернхайм А, Ауберт JP (май 1991 г.). «Молекулярное клонирование и хромосомная локализация новой кДНК трахеобронхиального муцина человека, содержащей тандемно повторяющиеся последовательности из 48 пар оснований». Biochem Biophys Res Commun . 175 (2): 414–22. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 91580-6 . PMID 1673336 .
^ a b c Шривастава С.К., Бхардвадж А., Сингх С., Арора С., Ван Б., Гризл В.Е., Сингх А.П. (декабрь 2011 г.). «MicroRNA-150 непосредственно нацелена на MUC-4 и подавляет рост и злокачественное поведение клеток рака поджелудочной железы» . Канцерогенез . 32 (12): 1832–9. DOI : 10.1093 / carcin / bgr223 . PMC 3220613 . PMID 21983127 .
^ a b c d e f g «MUC4 (муцин 4, связанный с клеточной поверхностью)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . AtlasGeneticsOncology.org.[ постоянная мертвая ссылка ]
^ a b Альбрехт H, Carraway KL (июнь 2011 г.). «MUC1 и MUC-4: переключение акцентов с большого на малое» . Рак Биотер. Радиофарм . 26 (3): 261–71. DOI : 10,1089 / cbr.2011.1017 . PMC 3128783 . PMID 21728842 .
^ a b c d e Каррауэй К.Л., Перес А., Идрис Н. и др. (2003). «Комплекс MUC4 / сиаломуцин, внутримембранный лиганд ErbB2, при раке и эпителии: для защиты и выживания». Прог. Nucleic Acid Res. Мол. Биол . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 71 : 149–85. DOI : 10.1016 / S0079-6603 (02) 71043-X . ISBN 9780125400718. PMID 12102554 .
^ a b Чатурведи П., Сингх А. П., Батра С. К. (апрель 2008 г.). «Структура, эволюция и биология муцина MUC-4» . FASEB J . 22 (4): 966–81. DOI : 10,1096 / fj.07-9673rev . PMC 2835492 . PMID 18024835 .
^ Escande F, Lemaitre L, Moniaux N и др. (2002). «Геномная организация гена муцина MUC4. К характеристике вариантов сплайсинга» . Евро. J. Biochem . 269 (15): 3637–44. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2002.03032.x . PMID 12153560 .
^ Gross MS, Guyonnet-Duperat V, Porchet N, et al. (1992). «Ген муцина 4 (MUC4): региональное распределение (3q29) и анализ ПДРФ». Анна. Genet . 35 (1): 21–6. PMID 1351710 .
^ Nollet S, Moniaux N, Maury J и др. (1998). «Ген муцина человека MUC4: организация его 5'-области и полиморфизм его центрального массива тандемных повторов» . Биохим. Дж . 332. (Pt 3): 739–48. DOI : 10.1042 / bj3320739 . PMC 1219535 . PMID 9620877 .
^ а б Чанг CY, Чанг HW, Чен CM, Lin CY, Chen CP, Lai CH, Lin WY, Liu HP, Sheu JJ, Tsai FJ (2011). «Полиморфизм гена MUC4 связан с развитием эндометриоза и бесплодием, связанным с эндометриозом» . BMC Med . 9 : 19. DOI : 10,1186 / 1741-7015-9-19 . PMC 3052195 . PMID 21349170 .
^ Audie JP, Tetaert D, Pigny P и др. (1995). «Экспрессия гена муцина в эндоцервиксе человека». Гм. Репродукция . 10 (1): 98–102. DOI : 10.1093 / humrep / 10.1.98 . PMID 7745080 .
^ a b "Ген MUC4" . Генные карты . Институт науки Вейцмана.
^ Jepson S, Komatsu M, Haq B и др. (2002). «Комплекс MUC4 / сиаломуцин, внутримембранный лиганд ErbB2, индуцирует специфическое фосфорилирование ErbB2 и усиливает экспрессию p27 (kip), но не активирует пути митоген-активируемой киназы или протеинкиназыB / Akt» . Онкоген . 21 (49): 7524–32. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205970 . PMID 12386815 .
^ Chaturvedi P, Singh AP, Чакраборти S, Чаухан SC, Bafna S, Межа JL, Singh PK, Hollingsworth MA, Мехта PP, Батра SK (2008). «Муцин MUC-4 взаимодействует с онкопротеином HER2 и стабилизирует его в раковых клетках поджелудочной железы человека» . Cancer Res . 68 (7): 2065–70. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6041 . PMC 2835497 . PMID 18381409 .
^ Singh AP, Moniaux N, Чаухан SC, Межа JL, Батра SK (январь 2004). «Ингибирование экспрессии MUC4 подавляет рост и метастазирование опухолевых клеток поджелудочной железы» . Cancer Res . 64 (2): 622–30. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-2636 . PMID 14744777 .
^ Bruyère E, Jonckheere N, Френуа F, Мариетта C, Ван Seuningen I (сентябрь 2011). «Муцин, связанный с мембраной MUC-4, регулирует пролиферацию и миграцию клеток рака пищевода: значение белка S100A4» . Биохим. Биофиз. Res. Commun . 413 (2): 325–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2011.08.095 . PMID 21889495 .
^ a b Уоркман ХК, Миллер Дж. К., Ингалла Э. К., Каур Р. П., Ямамото Д. И., Беккет Л. А., Янг Л. Дж., Кардифф Р. Д., Боровски А. Д., Каррауэй К. Л., Суини С., Каррауэй К. Л. (2009). «Мембранный муцин MUC-4 повышен в метастазах лимфатических узлов опухоли молочной железы по сравнению с подобранными первичными опухолями и придает агрессивные свойства клеткам рака молочной железы» . Рак молочной железы Res . 11 (5): R70. DOI : 10.1186 / bcr2364 . PMC 2790847 . PMID 19761616 .
^ Нам К. Х., Но Т. В., Чунг Ш., Ли Ш., Ли М. К., Хонг С. В., Чанг В. Ю., Ли Э. Дж., Парк К. С. (июль 2011 г.). «Экспрессия мембранных муцинов MUC4 и MUC15, потенциальных маркеров злокачественности и прогноза при папиллярной карциноме щитовидной железы». Щитовидная железа . 21 (7): 745–50. DOI : 10.1089 / thy.2010.0339 . PMID 21615302 .
^ Doyle LA, Мёллер E, Dal Cin P, Fletcher CD, Мертенс F, Hornick JL (май 2011). «MUC-4 является высокочувствительным и специфическим маркером фибромиксоидной саркомы низкой степени злокачественности». Являюсь. J. Surg. Патол . 35 (5): 733–41. DOI : 10,1097 / PAS.0b013e318210c268 . PMID 21415703 . S2CID 205920712 .
^ Лопес-Феррер А, Аламеда Ф, Барранко С и др. (2001). «Экспрессия MUC-4 увеличивается при диспластических заболеваниях шейки матки». Гм. Патол . 32 (11): 1197–202. DOI : 10.1053 / hupa.2001.28938 . PMID 11727258 .
Перейти ↑ Shirazi T, Longman RJ, Corfield AP, Probert CS (август 2000). «Муцины и воспалительные заболевания кишечника» . Исследование уровня J Med . 76 (898): 473–8. DOI : 10.1136 / pmj.76.898.473 . PMC 1741691 . PMID 10908374 .
vтеБелок , гликоконъюгат : гликопротеины и гликопептиды
