Малонил-КоА-декарбоксилаза (которую также можно назвать MCD и малонил-КоА-карбоксил-лиазой ) обнаруживается от бактерий к человеку, играет важную роль в регулировании метаболизма жирных кислот и приема пищи, и это привлекательная цель для открытия новых лекарств. Это фермент, связанный с дефицитом малонил-КоА декарбоксилазы . У человека он кодируется геном MLYCD.
Его основная функция - катализировать превращение малонил-КоА в ацетил-КоА и диоксид углерода . Он участвует в биосинтезе жирных кислот . В некоторой степени он меняет действие ацетил-КоА-карбоксилазы .
| малонил-КоА декарбоксилаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Митохондриальная малонил-КоА декарбоксилаза человека. PDB 2ygw | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 4.1.1.9 | ||||||||
| Количество CAS | 9024-99-1 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Структура [ править ]
| малонил-КоА декарбоксилаза | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | MLYCD | ||||||
| Ген NCBI | 23417 | ||||||
| HGNC | 7150 | ||||||
| OMIM | 606761 | ||||||
| RefSeq | NM_012213 | ||||||
| UniProt | O95822 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 4.1.1.9 | ||||||
| Locus | Chr. 16 q23-q24 | ||||||
| |||||||
MCD представляет две изоформы, которые могут транскрибироваться с помощью одного гена: длинная изоформа (54 кДа), распределенная в митохондриях, и короткая изоформа (49 кДа), которая может быть обнаружена в пероксисомах и цитозоле. Длинная изоформа включает последовательность передачи сигналов к митохондриям на N-конце; тогда как короткий содержит только типичную последовательность пероксисомного сигнала PTS1 на С-конце, также разделяемую длинной изоформой.
MCD представляет собой тетрамер белка , олигомер, образованный димером гетеродимеров, связанных осью бинарной симметрии с углом поворота около 180 градусов. Сильная структурная асимметрия между мономерами гетеродимера предполагает половину реакционной способности сайтов, в которой только половина активных центров функционирует одновременно. Каждый мономер содержит в основном два домена:
- N-конец один, который участвует в олигомеризации и имеет спиральную структуру из восьми спиралей , организованных в виде пучка из четырех спиралей антипараллельных с двумя парами вставленных спиралей.
- На С-конце происходит катализ малонил-КоА, и он присутствует в семействе GCN5-гистонацетилтранферазы. Он также включает группу из семи спиралей.
Однако сайт связывания малонил-КоА в MCD представляет собой вариацию по отношению к их гомологу: центр сайта связывания имеет глутаминовый остаток вместо глицина, действующего как молекулярный рычаг высвобождения субстрата.
Как было сказано ранее, MCD представляет половину реакционной способности сайтов из-за того, что каждый гетеродимер имеет две различные структурные конформации: состояние B (связанное), в котором субстрат объединен; и U-конформация (несвязанная), где объединение субстратов не допускается. В соответствии с этим, половина механизма сайтов может представлять собой потребление каталитической энергии. Тем не менее, конформационное изменение, производимое в субъединице при переходе из состояния B в состояние U (которое вызывает высвобождение продукта), совпадает с образованием нового сайта объединения в активном сайте соседней субъединицы при переходе с U stat в состояние B. В результате конформационные изменения, синхронизированные в паре субъединиц, облегчают катализ. несмотря на сокращение количества доступных активных сайтов.
Каждый мономер этой структуры демонстрирует большую гидрофобную границу раздела с возможностью образования межсубъединичного дисульфидного мостика. Гетеродимеры также связаны между собой небольшим интерфейсом домена C-конца, где правильно расположена пара цистеинов. Дисульфидные связи дают MCD способность образовывать тетрамерный фермент, связанный ковалентными связями между субъединицами, в присутствии окислителей, таких как перекись водорода.
Джин: MLYCD [ править ]
Ген малонил-КоА-декарбоксилазы ( MLYCD ) расположен в хромосоме 16 ( локус : 16q23.3). [1] Этот ген имеет 2 транскрипта или варианта сплайсинга , один из которых кодирует MCD (другой не кодирует какой-либо белок). Он также имеет 59 ортологов , 1 паралог и связан с 5 фенотипами . [2]
MLYCD сильно экспрессируется в сердце, печени и некоторых других тканях, таких как почки. Этот ген также слабо экспрессируется во многих других тканях, таких как мозг, плацента, яички и т. Д. [3] [4] [5]
Обработка и посттрансляционные модификации [ править ]
Малонил-КоА-декарбоксилаза сначала обрабатывается как про-протеин или профермент , в котором транзитный пептид , роль которого заключается в транспортировке фермента в конкретную органеллу (в данном случае митохондрии), включает первые 39 аминокислот (начиная с метионин и заканчивая аланином ). Полипептидная цепь в зрелом белке составляет от 40 до 493 аминокислот.
Чтобы превратиться в активный фермент, MCD претерпевает 8 посттрансляционных модификаций (PTM) в различных аминокислотах. Последний, который заключается в ацетилировании аминокислоты лизина в положении 472, активирует активность декарбоксилазы малонил-КоА. Точно так же деацетилирование этой конкретной аминокислоты с помощью SIRT4 (митохондриального белка) подавляет активность фермента, ингибируя окисление жирных кислот в мышечных клетках. [6] Другой важный PTM - образование межцепочечной дисульфидной связи в аминокислоте цистеине.в положении 206, что может иметь место в пероксисомах, поскольку цитозольная и митохондриальная среды слишком восстановительны для этого процесса. [3]
Функции [ править ]
Фермент малонил-СоА - декарбоксилазы (MCD) функционирует как косвенный с помощью преобразования из малонового альдегида к полу ацетил-КоА в пероксисом . Это связано с тем, что бета-окисление длинноцепочечных жирных кислот с нечетным числом атомов углерода дает пропионил-КоА . Большая часть этого метаболита превращается в сукцинил-КоА , который является промежуточным звеном цикла трикарбоновых кислот.. Основной альтернативный путь метаболизма пропионил-КоА основан на его превращении в акрилил-КоА. После этого он превращается в 3-гидроксипропионовую кислоту и, наконец, в малоновый полуальдегид. Как только малоновый полуальдегид образуется, он косвенно превращается в ацетил-КоА. Это преобразование было обнаружено только у бактерий [7], в других царствах природы нет научных доказательств, подтверждающих это. [8]
Малонил-КоА является важным метаболитом в некоторых частях клетки. Накопление этого вещества в пероксисомах вызывает высокопатогенное заболевание малоновой ацидурии . Чтобы этого избежать, малонил-КоА-декарбоксилаза (MCD) превращает малонил-КоА в ацетил-КоА посредством следующей реакции:
В цитозоле малонил-КоА может ингибировать проникновение жирных кислот в митохондрии, а также действовать как предшественник синтеза жирных кислот. Малонил-КоА также играет важную роль внутри митохондрий, где он является посредником между жирными кислотами и ацетил-КоА, который будет резервом для цикла Кребса .
Считается, что цитоплазматический MCD играет роль в регуляции цитоплазматического изобилия малонил-КоА и, следовательно, поглощения и окисления митохондриальных жирных кислот. [9] Было замечено, что мРНК MCD наиболее распространена в сердечных и скелетных мышцах, тканях, в которых цитоплазматический малонил-КоА является сильным ингибитором митохондриального окисления жирных кислот и которые получают значительное количество энергии от окисления жирных кислот.
Предполагается, что в пероксисомах этот фермент может участвовать в разложении внутрипероксисомального малонил-КоА, который продуцируется пероксисомным бета-окислением дикарбоновых жирных кислот с нечетной длиной цепи (DFA с нечетной длиной цепи). В то время как жирные кислоты с длинной и средней цепью окисляются в основном в митохондриях, DFA окисляются в основном в пероксисомах, которые полностью разлагают DFA до малонил-КоА (в случае DFA с нечетной длиной цепи) и оксалил -КоА (для DFA с четной длиной цепи) . Пероксисомальная форма MCD может функционировать, чтобы устранить этот последний малонил-КоА.
Малонил-КоА действует как посредник между жирными кислотами и ацетил-КоА в митохондриях, где MCD, как полагают, участвует в устранении остаточного малонил-КоА, так что ацетил-КоА может войти в цикл Кребса.
MCD также играет роль в регуляции глюкозы и липидов как топлива в тканях человека. Концентрации малонил-КоА имеют решающее значение во внутриклеточной энергетической регуляции, а производство или разложение этого метаболита ограничивает использование глюкозы или липидов для производства АТФ .
Патология [ править ]
Заболевания, связанные с MCD, могут быть вызваны его неправильной локализацией, мутациями, затрагивающими ген MLYCD, его накоплением в пероксисомах и, главным образом, его дефицитом.
Дефицит MCS - это редкое аутосомное заболевание, которое широко диагностируется при скрининге новорожденных и вызвано мутациями в MLYCD. Он вызывает множество симптомов: аномалии головного мозга, умеренную умственную отсталость, судороги, гипотонию, метаболический ацидоз, рвоту, выделение малоновой и метилмалоновой кислот с мочой, кардиомиопатии и гипогликемию. Реже он может вызвать ревматоидный артрит.
В пероксисомах накопление вещества MCD также вызывает патологические симптомы, похожие на дефицит MCS: малоновую ацидурию, смертельное заболевание, при котором пациенты (обычно дети) имеют задержку развития и могут страдать от судорог, диареи, гипогликемии и кардиомиопатии, а также .
Другими симптомами, вызванными изменением действия MCD, могут быть боль в животе и хронический запор. [10]
Локализация [ править ]
Малонил-КоА декарбоксилаза присутствует в цитозольном , митохондриальном и пероксисомном компартментах. MCD встречается от бактерий к растениям . [11] [12] У людей MCD был обнаружен в сердце, скелетной ткани, поджелудочной железе и почках. У крыс MCD был обнаружен в жировой ткани, сердце и печени. [13]
Регулирование ферментов [ править ]
Поскольку образование межцепочечных дисульфидных связей приводит к положительной кооперативности между активными центрами и увеличивает сродство к малонил-КоА и каталитическую эффективность (in vitro), активность MCD не требует вмешательства каких-либо кофакторов или ионов двухвалентных металлов. [14]
Медицинские приложения [ править ]
MCD участвует в регулировании уровней сердечного малонил-КоА, ингибирование MCD может ограничивать скорость окисления жирных кислот, что приводит к вторичному увеличению окисления глюкозы, связанному с улучшением функционального восстановления сердца во время ишемии / реперфузионного повреждения . MCD - потенциальная новая мишень для лечения рака.
Ссылки [ править ]
- ^ "Map Viewer" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 28 октября 2015 .
- ^ "Браузер генома ансамбля 82: Homo sapiens - Варианты сплайсинга - Ген: MLYCD (ENSG00000103150)" . www.ensembl.org . Проверено 28 октября 2015 .
- ^ a b «MLYCD - декарбоксилаза малонил-КоА, митохондриальный предшественник - Homo sapiens (человек) - ген и белок MLYCD» . www.uniprot.org . Проверено 28 октября 2015 .
- ^ «BioGPS - ваша система генного портала» . biogps.org . Проверено 28 октября 2015 .
- ^ «Ensembl genome browser 82: Homo sapiens - Gene expression - Gene: MLYCD (ENSG00000103150)» . www.ensembl.org . Проверено 28 октября 2015 .
- ↑ Li S, Zheng W (2018). "Сиртуины млекопитающих SIRT4 и SIRT7". Прогресс в биофизике и молекулярной биологии . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке. 154 : 147–168. DOI : 10.1016 / bs.pmbts.2017.11.001 . ISBN 9780128122617. PMID 29413176 .
- ^ Вагелос PR , Алберт AW (октябрь 1960). «Реакция обмена малонил-кофермент А-диоксид углерода» . Журнал биологической химии . 235 : 2786–91. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64541-7 . PMID 13779560 .
- ^ Апарисио Аларкон, Дэвид (5 апреля 2013). Estudio estructural y funcional de malonil-CoA descarboxilasa humana, un enzima peroxisomal clave en la regacion de malonil-CoA y ácidos grasos (тезис) (на испанском языке). Автономный университет Барселоны. ЛВП : 10803/113486 .
- ^ Sacksteder, Katherine A .; Моррелл, Джеймс С .; Wanders, Ronald JA; Маталон, Рувим; Гулд, Стивен Дж. (27 августа 1999 г.). «MCD кодирует пероксисомальные и цитоплазматические формы малонил-CoA декарбоксилазы и мутирует при дефиците малонил-CoA декарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 274 (35): 24461–24468. DOI : 10.1074 / jbc.274.35.24461 . ISSN 0021-9258 . PMID 10455107 .
- ^ "BRENDA - Информация о EC 4.1.1.9 - декарбоксилаза малонил-КоА" .
- ^ Hayaishi вывод (июль 1955). «Ферментативное декарбоксилирование малоновой кислоты» . Журнал биологической химии . 215 (1): 125–36. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 66022-3 . PMID 14392148 .
- ^ Сакстедера К.А., Моррелл JC, Вандерс RJ, Matalon R, Гулд SJ (август 1999). «MCD кодирует пероксисомальные и цитоплазматические формы малонил-CoA декарбоксилазы и мутирует при дефиците малонил-CoA декарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 274 (35): 24461–8. DOI : 10.1074 / jbc.274.35.24461 . PMID 10455107 .
- ^ Voilley N, Roduit R, R Vicaretti, Bonny С, G Waeber, ДЕЙК JR, Lopaschuk Г.Д., Прентки М (май 1999 г.). «Клонирование и экспрессия малонил-КоА декарбоксилазы бета-клеток поджелудочной железы крысы» . Биохимический журнал . 340 (1): 213–7. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3400213 . PMC 1220240 . PMID 10229677 .
- ^ "Описание человеческого гена MLYCD (uc002fgz.3) и указатель страниц" . genome.ucsc.edu . Проверено 25 октября 2015 .
Внешние ссылки [ править ]
- малонил-КоА + декарбоксилаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
