Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы

Эта статья требует дополнительных ссылок для проверки . Пожалуйста, помогите улучшить эту статью , добавив цитаты из надежных источников . Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален.
Найти источники: «Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы» - новости · газеты · книги · ученый · JSTOR ( июнь 2010 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить это сообщение-шаблон )

Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы
Другие имена	Малоновая ацидурия

Малонил-КоА

Малонил-СоА - декарбоксилазу дефицита ( MCD ), является аутосомно - рецессивным ^[1] метаболическим расстройством , вызванным генетической мутацией , которая разрушает активность малонила-СоА - декарбоксилазы . Этот фермент расщепляет малонил-КоА (предшественник жирных кислот и блокатор окисления жирных кислот) на ацетил-КоА и диоксид углерода .

Признаки и симптомы [ править ]

Признаки и симптомы этого расстройства обычно проявляются в раннем детстве. Почти у всех пораженных детей задержка развития. Дополнительные признаки и симптомы могут включать слабый мышечный тонус ( гипотония ), судороги , диарея , рвота и низкий уровень сахара в крови ( гипогликемия ). Сердечное заболевание, называемое кардиомиопатией , которое ослабляет и увеличивает сердечную мышцу, является еще одним частым признаком дефицита малонил-КоА декарбоксилазы.

Некоторые общие симптомы дефицита малонил-КоА декарбоксилазы, такие как кардиомиопатия и метаболический ацидоз, вызываются высокими концентрациями малонил-КоА в цитоплазме. Высокие уровни малонил-КоА будут ингибировать β-окисление жирных кислот за счет деактивации носителя жирной ацильной группы, CPT1, и, таким образом, блокируя попадание жирных кислот в матрицу митохондрий для окисления. ^[2]

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что добавки карнитина и диета с низким содержанием жиров могут помочь снизить уровень малоновой кислоты в нашем организме. ^[3]

Генетика [ править ]

Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы вызван мутациями в гене MLYCD , расположенном на хромосоме 16q24 . ^[4] Ген кодирует фермент малонил-КоА декарбоксилазу. Внутри клеток этот фермент помогает регулировать образование и расщепление определенной группы жиров, называемых жирными кислотами .

Многие ткани, включая сердечную мышцу, используют жирные кислоты в качестве основного источника энергии. Мутации в гене MLYCD снижают или устраняют функцию декарбоксилазы малонил-КоА. Недостаток этого фермента нарушает нормальный баланс образования и распада жирных кислот. В результате жирные кислоты не могут быть преобразованы в энергию, что может привести к характерным признакам этого заболевания, таким как низкий уровень сахара в крови и кардиомиопатия. Побочные продукты переработки жирных кислот накапливаются в тканях, что также способствует появлению признаков и симптомов недостаточности малонил-КоА декарбоксилазы.

Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. ^[1] Это означает, что дефектный ген расположен на аутосоме (хромосома 16 является аутосомой), и две копии дефектного гена - по одной унаследованной от каждого родителя - должны родиться с заболеванием. Оба родителя ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием.

Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы встречается крайне редко, данные свидетельствуют о том, что он вызван нарушением регуляции транскрипции белка. ^[2] Глядя на молекулярную основу, обнаружено, что две различные гомозиготные мутации вызывают дефицит малонил-КоА декарбоксилазы у человека. Первая мутация - это трансверсия гена с C на G, вызывающая преждевременный стоп-сигнал в белке. Вторая мутация - это вставка пары оснований в зрелую РНК, которая в конечном итоге приведет к усечению белка. ^[5]

Исследование также подтвердило, что гомозиготная мутация, которая в конечном итоге приводит к дефициту MCD, вызвана изодисомией материнской UPD. Это указывает на то, что такое заболевание, скорее всего, будет унаследовано от профиля гена матери, а не от отцовского источника. ^[3]

Патофизиология [ править ]

Без ферментативной активности декарбоксилазы малонил-КоА, клеточный Mal-CoA увеличивается настолько резко, что в конце концов он вместо этого расщепляется неспецифической короткоцепочечной гидролазой ацил-CoA, которая производит малоновую кислоту и CoA. Малоновая кислота является ингибитором цикла Кребса , препятствуя выработке клетками АТФ путем окисления. В этом состоянии клетки, чтобы производить АТФ, вынуждены увеличивать гликолиз, в результате чего в качестве побочного продукта образуется молочная кислота. Повышение уровня молочной и малоновой кислоты резко снижает pH крови и вызывает как молочную, так и малоновую ацидурию (кислая моча). Это состояние очень редко, так как было зарегистрировано менее 20 случаев.

К 1999 году в Австралии было зарегистрировано только семь случаев недостаточности малонил-КоА декарбоксилазы у людей; однако этот дефицит чаще всего возникает в детстве. Пациенты из семи зарегистрированных случаев дефицита малонил-КоА декарбоксилазы имеют возрастной диапазон от 4 дней до 13 лет, и все они имеют общий симптом задержки неврологического развития. ^[5] Аналогичное исследование было проведено в Нидерландах и выявило семнадцать зарегистрированных случаев дефицита малонил-КоА декарбоксилазы у детей в возрасте от 8 дней до 12 лет. ^[2]

Хотя мы еще не получили четкого понимания патогенного механизма этого дефицита, некоторые исследователи предположили специфическое для мозга взаимодействие между малонил-КоА и ферментом CTP1, которое может приводить к необъяснимым симптомам дефицита MCD. ^[3]

Исследования показали, что большое количество MCD отделяется в гипоталамусе и коре головного мозга, где обнаруживаются высокие уровни липогенных ферментов, что указывает на то, что MCD играет роль в синтезе липидов в мозге. ^[2] Нарушение взаимодействия между малонил-КоА и CPT1 также может способствовать аномальному развитию мозга. ^[2]

Малонил-КоА-декарбоксилаза играет важную роль в процессах β-окисления как в митохондриях, так и в пероксисомах. ^[5] Некоторые другие авторы также выдвинули гипотезу, что это вызванное дефицитом MCD ингибирование пероксисомного β-окисления, которое способствует задержке развития. ^[5]

Диагноз [ править ]

Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( Февраль 2017 г. )

Лечение [ править ]

Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( Февраль 2017 г. )

Ссылки [ править ]

^ а б Макфи, Великобритания; Логан, RW; Mitchell, JS; Хауэллс, DW; Цоцис, Э .; Торберн, Д.Р. (октябрь 1993 г.). «Малонил-кофермент дефицит декарбоксилазы» . Архив болезней детства . 69 (4): 433–436. DOI : 10.1136 / adc.69.4.433 . PMC 1029550 . PMID 8259873 .
^ a b c d e de Wit MC, de Coo IF, Verbeek E, Schot R, Schoonderwoerd GC, Duran M, de Klerk JB, Huijmans JG, Lequin MH, Verheijen FW, Mancini GM (февраль 2006 г.). «Аномалии мозга при дефиците малонил-КоА декарбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 87 (2): 102–6. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2005.09.009 . PMID 16275149 .
^ a b c Malvagia S, Papi L, Morrone A, Donati MA, Ciani F, Pasquini E, la Marca G, Scholte HR, Genuardi M, Zammarchi E (ноябрь 2007 г.). «Смертельная недостаточность малонил-КоА-декарбоксилазы из-за материнской монородительской изодисомии теломерного конца хромосомы 16». Анналы генетики человека . 71 (Pt 6): 705–12. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.2007.00373.x . PMID 17535268 . S2CID 35678278 .
^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 606761
^ а б в г ФитцПатрик, Д.Р .; Хилл, А; Толми, JL; Thorburn, DR; Christodoulou, J (август 1999 г.). «Молекулярные основы дефицита малонил-КоА декарбоксилазы» . Американский журнал генетики человека . 65 (2): 318–26. DOI : 10.1086 / 302492 . PMC 1377930 . PMID 10417274 .

Внешние ссылки [ править ]

Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы в NLM Genetics Home Reference

Классификация	D МКБ - 10 : E72.8 OMIM : 248360 MeSH : C535702 ЗаболеванияDB : 33804
Внешние ресурсы	Сиротка : 943

[mcdar-1] а б Макфи, Великобритания; Логан, RW; Mitchell, JS; Хауэллс, DW; Цоцис, Э .; Торберн, Д.Р. (октябрь 1993 г.). «Малонил-кофермент дефицит декарбоксилазы» . Архив болезней детства . 69 (4): 433–436. DOI : 10.1136 / adc.69.4.433 . PMC 1029550 . PMID 8259873 .

[:0-2] Wit MC, de Coo IF, Verbeek E, Schot R, Schoonderwoerd GC, Duran M, de Klerk JB, Huijmans JG, Lequin MH, Verheijen FW, Mancini GM (февраль 2006 г.). «Аномалии мозга при дефиците малонил-КоА декарбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 87 (2): 102–6. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2005.09.009 . PMID 16275149 .

[:1-3] Malvagia S, Papi L, Morrone A, Donati MA, Ciani F, Pasquini E, la Marca G, Scholte HR, Genuardi M, Zammarchi E (ноябрь 2007 г.). «Смертельная недостаточность малонил-КоА-декарбоксилазы из-за материнской монородительской изодисомии теломерного конца хромосомы 16». Анналы генетики человека . 71 (Pt 6): 705–12. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.2007.00373.x . PMID 17535268 . S2CID 35678278 .

[4] Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 606761

[:2-5] а б в г ФитцПатрик, Д.Р .; Хилл, А; Толми, JL; Thorburn, DR; Christodoulou, J (август 1999 г.). «Молекулярные основы дефицита малонил-КоА декарбоксилазы» . Американский журнал генетики человека . 65 (2): 318–26. DOI : 10.1086 / 302492 . PMC 1377930 . PMID 10417274 .

[1]